CC BY
66
Тема номеру
Cover Story
НИРКИ
ПОЧКИ KIDNEYS
УДК 615.25-616.62-002 DOI: 10.22141/2307-1257.8.4.2019.185117
1ванов Д.Д. ©
Нацональна медична академя пслядипломно!' освти Мен П.Л. Шупика, м. Кив, Укра/на
Фтотератя i л^ування циститу: cy4acHi тенденцй'
For citation: Pocki. 2019;8(4):196-200. doi: 10.22141/2307-1257.8.4.2019.185117
Резюме. Лкування iнфекцй нижнх сечовихшляюв, зокрема циститу, лишаеться актуальною проблемою сьогодення. Значна поширенсть захворювання, формування резистентних штамiв етолопчних мiкроорганiзмiв, змiна мкроботи, обмежений арсенал протимiкробних заходiв обумовлюють щорiч-ну змну рекомендацй щодо рацонального л^вання циститу. Останн рекомендацн £вропейськоi асо^ацн уролопв (2019) значно обмежують застосування антиботиюв, зокрема фторхноло^в, серед яких за вдсутност внутршньоклтиннихзбудниюв, на наш погляд, лишаються проритетними цефалос-порини 3-i генерацн в триденному режимк Нацональний досвд свдчить про широке успшне застосування уроантисептиюв групи сучасних нтрофурантоМв, резистентнсть до яких документуеться в дуже обмеженоi клькост людей iз циститом. Враховуючи, що цистит зустрiчаеться в основному в жi-нок, вважаемо за доцльне рекомендувати як препарат першоi лш нфуратель, який мае широкий спектр дн та одночасно ефективний при специфiчному й неспецифiчному вульвовапнт й бактерiаль-ному вагiнозi, що нердко е провокуючим фактором циститу, для прийому протягом 5-7 дiб. Серед альтернативних безрецептурних препарат, що успшно формують доказову базу, слд вдзначити фiтонiринговий препарат. Для пдтримки функцн та зниження ризику загострення запальнихзахворю-вань сечостатевоi системи застосовуються дiетичнi добавки, що мстят проанто^андину А 36 мг i метилто^ню хлорид, як призначаються на 10 д'б. Ц сполуки наряду з нiфурателем також успшно використовують для прийому профлактичноiредукованоi дози одноразово на нч протягом одного — шести мся^в.
Ключовi слова: цистит; антибютикорезистентнiсть; нфуратель; Канефрон Н; комбна^я метилтонь ню хлориду й рослинних екстра^в; екстракт журавлини; комбна^я очищених лiзатiв
Лшування циститу, як найчистшого прояву шфек-щй сечових шляхiв, постшно удосконалюеться. Реко-мендацй' бвропейсько! асощаци уролопв (6АУ), на ят найчастше посилаються спещалюти, пропонують вщмовитись вщ рутинного призначення антибюти-ыв, поступово зменшують рiзноманiтнiсть ix вибору й строки застосування [1]. I це розумна тактика з огляду на те, що:
— нерщко спостертаеться спонтанне зникнення симптомiв (не е^валентне елiмiнацii збудника);
— часте застосування антибактерiальниx засобiв може спричинити значне ушкодження мкробюму ор-гашзму, що також може бути основною причиною глобального розвитку резистентност до антибютитв.
Проте проблема антибютикорезистентносп захщ-ного свпу, iмовiрно, не е такою гострою для нашо1 кра-1ни через шшу ментальнють: нацюнальна практика не передбачала стартове л^вання циститу антибютика-ми з огляду на наявний спектр уроантисептиыв i бтьш широке традицшне використання фгготераш1, зокрема в монорежимь
Отже, наявне «вщставання» вщ сучасних европей-ських рекомендаций дозволило нашим лiкарям на су-часному етапi бути в модерновому тревдд обережного ставлення до стартово'1 терапи циститу антибiотиком. Рекомендаций 6АУ (2019) наведенi в табл. 1 [1]. Штрофурантош i пiвмецилiнам недоступш в Укра1-нi, проте фурамаг i нiфуратель (Макмiрор) найчастiше
© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: 1ванов Дмитро Дмитрович, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри нефрологи i нирково-замкноТ терапи, Нацюнальна медична академiя тслядипломно'Т освгли ¡мен1 П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТ'в, 04112, УкраТ'на; e-mail: ivanovdd@i.kiev.ua
For correspondence: Dmytro D. Ivanov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of nephrology and renal replacement therapy, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: ivanovdd@i.kiev.ua Full list of author information is available at the end of the article.
е першими препаратами вибору серед нпрофурашв у лшуванш циститу в нашш кра'шь А з огляду на те, що цистит е переважно жшочим процесом (у чоловiкiв частше фiгуруе дiагноз уретриту або уретропростати-ту), нiфуратель мае переваги за рахунок одночасного впливу на грампозитивну флору, зокрема С.аШсат, G.vaginalis, Tr.vaginalis, i неспецифiчну флору, що до-зволяе одночасно вирiшувати проблему вульвовапнпу (неспецифiчного, специфiчного, змiшаного) i бактерь ального вагiнозу.
Отже, на сьогодш нiфуратель поступово стае препаратом першого ряду в лiкуваннi циститу. Ще одним аргументом на користь сучасних нiтрофуранiв е те, що протягом останшх десятирiч до них не сформувалася резистентнiсть.
При лшуванш циститу нiтрофурани призначаються в режимi 5-денного прийому (7-денного — при реци-дивi). Альтернативна тактика — застосування цефа-лоспорину 3-1 генераци, наприклад цефiксу, протягом трьох дiб. Фторхiнолони рекомендованi лише для ошб чоловiчоl статi або за наявност внутриньокштин-ного збудника серед етюлопчних факторiв, а саме: C.trachomatis, и.игеаШкит, М^епЫаНит. У цих випад-ках препаратом вибору е левофлоксацин у дозi 500 мг протягом 7 дiб. В ушх iнших випадках, iмовiрно, цiлком достатньо уроантисептикiв.
Триметоприм-сульфаметоксазол посщае окрему позицiю через негативне ставлення до нього в суспть-ст, що з практичного погляду, iмовiрно, не зовсiм обГрунтоване. Одноденний прийом фосфомщину е зручним i досить поширеним режимом лiкування, вiн рекомендований бвропейською асоцiацiею урологiв як препарат першо1 ланки.
З огляду на те, що широке застосування антибак-терiальних препаратiв призводить до розвитку резис-тентностi й значного ушкодження мiкробiому, iснуе альтернативна стратепя лiкування гострого неусклад-неного циститу. Сутнють дано! стратеги полягае не стльки в знищеннi мiкроорганiзмiв, скiльки у впливi на оргашзм хазя!на й нормалiзацií його реакцш. Так, у сери дослiджень при порiвняннi класичних антибю-
тикiв i3 нестеро!дними препаратами (iбупрофен vs тв-мецилiнам; диклофенак vs норфлоксацин; iбупрофен vs фосфомiцин) нестеро!дш протизапальнi препара-ти теж продемонстрували достатню ефективнють. До альтернативно! стратегй' належить також фгготерашя, що комплексно впливае на основш механiзми розвитку циститу. Проте, щоб розглядатися як зашб для лiкування гострого циститу, ефективнють конкретного рослинного препарату повинна бути доведена шд час рандомiзованих клшчних дослiджень порiвняно з установленим стандартом л^вання циститу — ан-тибактерiальними препаратами. Крiм того, оскшьки кiнцеве рiшення приймае пацiент, вш мае бути прош-формований про ефективнють (доведено/не доведено) методу л^вання, що пропонуеться в його випадку.
Класичним дослщженням не меншо! ефективност фiтопрепарату порiвняно з антибактерiальним засобом було рандомiзоване слiпе контрольоване дослщження фази III, у якому 7-денний прийом стандартизовано-го рослинного препарату Канефрон Н порiвнювали з прийомом одноденно! дози (3 г) фосфомщину тромета-молу. За критерiем «потреба в додатковому призначен-нi антибютиыв» ефективнiсть терапй' Канефроном Н була не нижчою, що дозволило сформулювати висно-вок про доцiльнiсть застосування препарату в лшуван-нi гострого неускладненого циститу як альтернативно! стратегй' лкування (рiвень доказовостi 1B) [2].
Пюля успiшного випробування Канефрону Н на rai постiйних дискусiй про антибютикорезистентнють було анонсовано ще декшька дослiджень, результати яких будуть наведеш незабаром, зокрема дослiдження REGATTA з толокнянкою [3], окремi дослiдження з на-стурцiею, а також було проведено дослщження меншо! доказовостi iз журавлиною i метилтiонiнiю хлоридом.
Препарати журавлини мають доказову базу лише за умови стандартизаци екстракту й вмюту проантощ-анiдину (ПАЦ) А у добовш дозi 36 мг. Зпдно з результатами дослщження, опублiкованими Американським журналом акушерства i гiнекологi! [4], фактична ак-тивнють проти адгези i концентрацiя активних ПАЦ у комерцшно доступних засобах сильно варшють. Саме
Таблиця 1. Рекомендацп Свропейсько) асоцшци уролопв (2019)
Група Добова доза Тривалють терапй'
Фосфомщину трометамол 3 г одноразово 1 день
ЫтрофурантоТн макрокристалiчний 50-100 мг х 4 100 х 1 (повтьного виведення) 5 дшв
^вмецилЫам 200 мг двiчi на добу 3-5 дшв
Альтернативн'1
Цефалоспорини 3 дш
Якщо локальна резистентнсть вдома (для E.coli < 20 %)
Триметоприм-сульфаметоксазол 160/800 мг двiчi на добу 3 дш
Триметоприм Для чоловiчоТ стал 200 мг двiчi добу 160/800 мг двiчi на добу 5 дшв 7 дшв, або фторхшолон
це обмеження, iMOBipHO, стало причиною ïx виключен-ня з европейських уролопчних настанов. Проте низка препаратав, у яких дотримуються вказаного вмюту ПАЦ, наприклад екстракт журавлини (уропак-36), де-монструють добру клiнiчну ефективнють, однак, зпдно з iнстpукцiею для використання, вони можуть призна-чатись у комплекснш терапй' гострого циститу або для запобиання рецидивам. Це було продемонстровано в pандомiзованому клМчному плацебо-контрольовано-му дослiдженнi, результати якого були опублшоват в «Мiжнаpодному жуpналi урологй' та нефрологи'» [5].
Застосування екстракту журавлини з концентра-щею пpоантоцiанiду А 36 мг дозволило досягти таких pезультатiв:
— мшроскошчт показники лейкоцитурй' в гpупi журавлини зменшились до piвня 0,36 поpiвняно з 2,0 у гpупi плацебо (р < 0,001);
— значення суб'ективного бала дизурй' — 0,19 по-piвняно з 1,47 у груш плацебо;
— формування бiоплiвок (р < 0,01) i зростання бак-теpiй (р < 0,001) зменшилося в гpупi журавлини.
Саме застосування екстракту журавлини, що мю-тить 36 мг проантощашдишв, дозволило знизити кшь-кiсть pецидивiв шфекцш нижнього сечового тракту до 33,33 % поpiвняно з 88,89 % у груш плацебо [5]. Отже, можна зробити висновки, що загальна ефективнiсть i пеpеносимiсть засобiв, яи мiстять екстракт журавлини зi вмютом ПАЦ 36 мг, значно перевершували плацебо.
Одним з pезультатiв резистентност до лiкування е повторення епiзодiв циститу. Так, за даними низки до-слiджень [1], у 25—50 % жшок протягом року розвива-ються рецидиви гострого циститу пюля перенесеного етзоду. Дослiдження патогенезу циститу показали, що джерелами дано1 проблеми е безконтрольне використання антибютиыв, а також здатнють збудниыв, най-важливiшим з яких залишаеться E.coli (80 % випадив циститу), формувати антибiотикоpезистентнi штами й утворювати бактеpiальнi спiльноти, заxищенi бакте-piальною плiвкою. Такi спiльноти вкрай складно тд-даються лiкуванню антибiотиками, тому що вимагають досягнення концентрацй' в 1000—1500 pазiв вищо1, нiж необxiдна для позбавлення вщ планктонно!' форми збудника.
Для досягнення результапв лiкування в такш кль нiчнiй ситуацп' необxiдна речовина, здатна проникну-ти в товщу бактеpiальниx плiвок, епiтелiю i впливати на збудник (насамперед E.coli), ^м того, необхщна ïï добра переносимють пацiентом. Таким вимогам вiдповiдае низка похщних фенотiазину, зокрема ме-тилтюншш хлорид (вiдомий pанiше як метиленовий синш). Метилтiонiнiю хлорид показав ушкальне по-еднання властивостей — здатнють глибоко проникну-ти в бактеpiальнi плiвки й руйнувати ix завдяки пд-pофiльностi й малiй молекулярнш масi. Б1льше того, метилтiонiнiю хлорид дiе бактерицидно на грамне-гативш бактерп' (зокрема, E.coli) через спорщненють
Таблиця 2. Принципи рационального лкування циститу
Група Добова доза Тривалють терапй'
Фосфомщину трометамол (бажано залишити для ваптних) 3 г одноразово 1 день
Ыфуратель прiоритетно (альтернативно — фурамаг) 200-400 мг х 3 (50-100 мг трич^ 5 дшв
Фтотерапя
Канефрон Н 50 крапель/2 таблетки тричк Дозволяеться ваптним пiсля консультацiï з лкарем 7 дшв (тривалють л^вання визначае лкар iндивiду-ально)
Дieтичнi добавки
Уропак-36 (вмют ПАЦ 36 мг) 1 капсула на добу. Може рекомендуватись лкарем як дiетична добавка до рацiону хар-чування як додаткове джерело флавоно^в ваптним — при безсимптомшй бактерiурiï i д^ям iз 6 рокiв, патентам iз цукровим дiабе-том i тим, як мають захворювання шлунка 10 дшв (тривалють використання визначае лкар шдивщуально)
Уриклар, фiтолiзин актив Сила рекомендацiй мала 10-25 днiв або зпдно з рекоменда^ями лiкаря
lншi
Метилтюшшю хлорид (Пембша-Блю) 1 капсула двiчi 10 дiб
Альтернативы!
Цефалоспорини 3 днi
Якщо локальна резистентнсть вдома (для E.coli < 20 %)
Триметоприм-сульфаметоксазол 160/800 мг двiчi на добу 3 днi
Левофлоксацин (при урогешталь-них Ыфещях або в чолов^в) 500 мг на добу 7 днiв
Таблиця 3. Ризики рецидивiв i необхдна тактика
Ризик Дiагностична тактика Лшування
BiK до 5 poKiB Мкцмна цистографiя Протирефлюксна тератя (за наявност рефлюксу) + профтактичне тривале лкування
Наявн внутршньо^тинш збудники Полiмеразна ланцюгова реащя зс^бюв для жЫок i раншньоТ сечi для чолов^в Лкування збудника
Перименопауза УЗД малого тазу, оцЫка естрогено-вого фону Пмнастика Кегеля, замюна естро-генна тератя, тривале призначення профтактичноУ дози
Вщсутнють наявних ризиюв при рецидивуючм шфекцп Вакцинотератя (уривак [6])
до порино-протешових кан&тв зовшшньо! мембрани бактерш [6].
Група дослщниыв iз центру Велмана Масачусетсько-го гостталю довела його здатнiсть усувати збудник з уротелiю, полегшувати усунення збудника з глибоких шарiв перехщного епiтелiю сечового м1хура, що ставить питання про можливють застосування його для усунення бактерiальних сптьнот — найважливiшого джерела рецидиву й хрошзацй циститу. На нашому ринку ця спо-лука вже присутня в уроантисептику, що являе собою комбiнацiю метилтiонiнiю хлориду й рослинних екстра-ктiв (Пембша-Блю), який ретельно проаналiзований у попередньому номерi журналу [7]. До його безперечних переваг належать вщмшна переносимють, безпечнiсть i висока ефективнiсть за наявност резистентних до анти-бютиюв збудникiв шфекцй. Широке визнання препарат находить серед пащентав, як! обережно ставляться до антибактерiальноí' терапи циститу.
Отже, можна сформулювати принципи рацюналь-ного лiкування циститу, адаптуючи рекомендаций 6АУ (2019) до сучасних умов (табл. 2).
Окремо стопъ питання профилактики рецидивiв циститу. При повторенш iнфекцií слiд оцiнити ризики (табл. 3).
Важливим компонентом ефективно! терапи циститу е призначення профтактично! дози, для чого викорис-товують 1/3—1/4 дози уроантисептика (Макмiрор, фу-рамаг) одноразово на шч або повну дозу Канефрону Н. Макмiрор виводиться нирками, створюе високi концентраций в сечi, особливо в шчний час, тому ефектив-нiсть його для антибютикопрофтактики особливо висока. Можливою практикою е застосування уропаку 36 або одше! капсули метилтюншш хлориду.
Формулювання терапевтичних рекомендацiй е до-сить динамiчним процесом. 1х положення сьогоднi мь няються кожш два роки. Тому наведенi рекомендаций доцiльно регулярно переоцiнювати.
Конфлiкт штерес1в. Не заявлений.
References
1. Bonkat G, Bartoletti RR, Bruyère F, et al. EAU Guidelines: Urological Infections. Available from: https://uroweb.org/guideline/uro-logical-infections/#3.
2. Wagenlehner FM, Abramov-Sommariva D, Höller M, Steindl H, Naber KG. Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, Randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial. Urol Int. 2018;101(3):327-336. doi: 10.1159/000493368.
3. Afshar K, Fleischmann N, Schmiemann G, et al. Reducing antibiotic use for uncomplicated urinary tract infection in general practice by treatment with uva-ursi (REGATTA) - a double-blind, randomized, controlled comparative effectiveness trial. BMC Complement Altern Med. 2018 Jul 3;18(1):203. doi: 10.1186/s12906-018-2266-x.
4. Chughtai B, Thomas D, Howell A. Variability of commercial cranberry dietary supplements for the prevention of uropathogenic bacterial adhesion. Am J Obstet Gynecol. 2016 Jul;215(1):122-3. doi: 10.1016/j.ajog.2016.03.046.
5. Singh I, Gautam LK, Kaur IR. Effect of oral cranberry extract (standardized proanthocyanidin-A) in patients with recurrent UTI by pathogenic E. coli: a randomized placebo-controlled clinical research study. Int Urol Nephrol. 2016 Sep;48(9):1379-86. doi: 10.1007/s11255-016-1342-8.
6. Pal R, Ansari MA, Saibabu V, Das S, Fatima Z, Hameed S. Nonphotodynamic Roles of Methylene Blue: Display of Distinct Anti-mycobacterial and Anticandidal Mode of Actions. J Pathog. 2018 Jan 31;2018:3759704. doi: 10.1155/2018/3759704.
7. Ivanova MD New possibilities for restoring the function and integrity of urothelium in the treatment of acute and chronic cystitis using methylthioninium chloride. Pocki. 2019;8(3):38-41. (inRussian).
8. Ivanov DD, Ivanova TP, Fedorenko OG, Kushnirenko SV, Ivanova MD. Options of modern anti-relapse therapy for urinary tract infections in children: CRUTIL trial. Pocki. 20l9;8(2):80-89. doi: 10.22141/2307-1257.8.2.2019.166663. (in Ukrainian).
OTpuMaHo/Reeeived 20.10.2019 Рецензовано/Revised 27.10.2019 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 01.11.2019 ■
Information about author
Dmytro D. Ivanov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of nephrology and renal replacement therapy, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine; e-mail: drivanovdd@gmail.com; ORCID iD: orcid.org/0000-0003-2609-0051
Иванов Д.Д.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Фитотерапия и лечение цистита: современные тенденции
Резюме. Лечение инфекций нижних мочевых путей, в частности цистита, остается актуальной проблемой современности. Широкая распространенность заболевания, формирование резистентных штаммов этиологических микроорганизмов, изменение микробиоты, ограниченный арсенал противомикробных мероприятий обусловливают ежегодную смену рекомендаций по рациональному лечению цистита. Последние рекомендации Европейской ассоциации урологов (2019) значительно ограничивают применение антибиотиков, в частности фторхинолонов, среди которых при отсутствии внутриклеточных возбудителей, на наш взгляд, цефалоспорины 3-го поколения в трехдневном режиме остаются приоритетными. Национальный опыт свидетельствует о широком успешном применении уроантисептиков группы современных нитрофурантоинов, резистентность к которым документируется у очень ограниченного количества людей с циститом. Учитывая то, что цистит встречается в основном у женщин, считаем целесообразным рекомендовать как пре-
парат первой линии нифуратель, который имеет широкий спектр действия и одновременно эффективен при специфическом и неспецифическом вульвовагините и бактериальном вагинозе, нередко являющемся провоцирующим фактором цистита, для приема в течение 5—7 дней. Среди альтернативных безрецептурных препаратов, которые успешно формируют доказательную базу, следует отметить фитониринговый препарат. Для поддержания функции и снижения риска обострений воспалительных заболеваний мочеполовой системы применяются диетические добавки, содержащие проантоци-анидин А 36 мг и метилтиониния хлорид, назначаемые на 10 дней. Эти соединения наряду с нифурателем также успешно используют для приема профилактической редуцированной дозы однократно на ночь в течение одного — шести месяцев. Ключевые слова: цистит; антибиотикорезистентность; ни-фуратель; Канефрон Н; комбинация метилтиониния хлорида и растительных экстрактов; экстракт клюквы; комбинация очищенных лизатов
D.D. Ivanov
Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
Phytotherapy and treatment of cystitis: current trends
Abstract. The treatment of lower urinary tract infections, in particular cystitis, remains an urgent problem of modern medicine. The high prevalence of the disease, formation of resistant strains of causative microorganisms, a change in microbiota, and a limited arsenal of antimicrobial agents lead to an annual change in recommendations for the rational treatment of cystitis. The latest recommendations of the European Association of Urology (2019) significantly limit the use of antibiotics, in particular fluoroquinolones, among which, in our opinion, 3rd generation cephalosporins in a three-day regimen remains a priority in the absence of intracellular pathogens. National experience indicates the widespread successful use of urinary antiseptics among modern nitrofurantoins, resistance to which is documented in a very limited number of people with cystitis. Given that cystitis occurs mainly in women, we consider it advisable to
recommend nifuratel as a first-line drug for 5—7 days. It has a wide spectrum of action and is effective for both specific and non-specific vulvovaginitis and bacterial vaginosis, which is often a provoking factor for cystitis. Among the alternative over-the-counter drugs that successfully form the evidence base, one should note a phytoniring drug. To maintain the function and reduce the risk of exacerbation of inflammatory genitourinary system diseases — dietary supplements, those containing 36 mg A-type proanthocyanidin and methylthio-ninium chloride, prescribed for 10 days. These compounds, along with nifuratel, are also successfully used in the form of a prophylactic reduced dose once per night for one to six months. Keywords: cystitis; antibiotic resistance; nifuratel; Canephron H; combination of methylthioninium chloride and herbal extracts; cranberry extract; combination of purified lysates
