CC BY
47
УДК 616.379-008.64-06:616.441-007.61-07:616.632:546.15]-053/2 ЮЗВЕНКО Т.Ю.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!xipypnl трансплантат! ендокринних opraHiB i тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
ФiБРИНОЛiТИЧНА АКТИВНЮТЬ KPOBi У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДiАБЕТ 2-го ТИПУ В ПОвДНАНЫ
З ППОТИРЕОЗОМ
Резюме. Метою роботи було досл'!дження рiвня iнгiбiтору активатора плазмногену 1-го типу (1АП-1) в сироватц кров\ ухворих на цукровий дабет (ЦД) у поeднаннi з ппотиреозом. Пд спостереженням пере-бували 62 хвор/ на ЦД 2-го типу, з цього числа у 32 був первинний ппотиреоз. Контрольну групу сфор-мували 20 осб без порушень вуглеводного обмну й патолоп! щитопо^бно! залози. У хворих на ЦД 2-го типу виявленi порушення в систем/ фiбринолiзу у вигляд пдвищення показника 1АП-1, рiвень якого мае залежнсть вд индексу маси тла, окружности тали, рiвня глiкованого гемоглобину, показниюв iнсулiноре-зистентност'1, лiпiдного спектра кров'1, а також наявност мiкроальбумiнурi'í. Наявнiсть гипотиреозу чинить додатковий негативний вплив на показники вуглеводного, лiпiдного метаболизму й рiвень 1АП-1 у хворих на ЦД 2-го типу.
Ключовi слова: цукровий д1абет 2-го типу, ппотиреоз, ф'1бринол':тична активнсть кров'1.
о Fi P ® Оригинальные исследования
/Original Researches/
International journal of endocrinology
Вступ
Цукровий дiабет (ЦД) належить до протромботич-них сташв, пов'язаних з високим ризиком серцево-судинних захворювань. Особливе значення надаеться вивченню фiбринолiтичноl активност кров^ знижен-ня яко! вщграе значну роль у розвитку атеросклерозу та iшемiчноl хвороби серця [1]. У процеш фiбринолiзу перетворення плазмшогену на плазмш, необхщний для лiзису фiбрину, активуеться тканинним активатором плазмшогену та урокшазою. За фiзiологiчних умов дiя активаторiв плазмшогену, що сприяють фiбринолiзу, пригшчуе шпбггор активатора плазмшогену 1-го типу (1АП-1), унаслщок чого знижуеться синтез плазмшу з плазмшогену. Це призводить до уповтьнення швид-косп розщеплювання фiбрину, зниження фiбринолi-зу, збтьшення вмiсту фiбриногену та сприяе агрегаци тромбоцитiв, тому 1АП-1 розглядаеться як ключовий компонент системи фiбринолiзу [2].
1АП-1 (бiлок, що складаеться з 379 амшокислотних залишкiв, з молекулярною масою 48 kDa) утворюеться в ендотел1альних клiтинах, гепатоцитах, адипоцитах, моноцитах, фiбробластах i в неактивнiй формi може вивiльнятися з тромбоцитiв. Пдвищення його концентраций на сьогодш розглядаеться як показник знижено-го фiбринолiзу, а також як бiохiмiчний маркер ендоте-лiальноl дисфункци [3].
У лiтературi описанi чинники, що впливають на пiдвищення рiвня 1АП-1 у хворих на ЦД. Так, встанов-
лений прямий зв'язок плазмового рiвня 1АП-1 з гшер-iHcyniHeMieKi та iнсулiноpeзистeнтнiстю (IP), piBHeM глшеми в oci6 i3 ЦД i порушеною толepантнiстю до глюкози. Доведений вплив тpиглiцepидiв (ТГ) на ген-активатор 1АП-1 [4]. Дослiджeння in vitro показали, що шсулш i ТГ пiдвищують синтез i секрецш 1АП-1 у кль тинах печшки. В iнших дослiджeннях piвeнь 1АП-1 вь pогiдно корелював з шдексом маси тiла (1МТ), окруж-нютю талii (ОТ), piвнeм аpтepiального тиску (АТ), умютом в сиpоватцi кpовi фiбpиногeну, С-реактивного бiлка, холестерину лшопротеМв дуже низькоi щть-ностi. Окpeмi автори розглядають високий piвeнь 1АП-1 як один з паpамeтpiв мeтаболiчного синдрому [5].
Адипоцити e одним з основних джерел 1АП-1, а вiсцepальна жирова тканина продукуе його бiльшe, нiж пiдшкipний жир. У хворих з мшроальбумшу-pieю (МАУ) концeнтpацiя 1АП-1 корелюе з piвнeм альбумiну сeчi, що вказуе на ураження клггин ендо-телш [6]. Встановлено зниження piвня 1АП-1 у хворих на ЦД 2-го типу при нормал1заци piвня АТ, маси тiла, глiкeмii, гшершсулшемп та IP, що досягалося
Адреса для листування з автором: Юзвенко Т.Ю. E-mail: [email protected]
© Юзвенко Т.Ю., 2015
© «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
дотриманням гшокалоршно'1 дieти, фiзичного режиму, застосуванням метформшу, тiазолiдиндiонiв, статинiв [7].
Поряд з ЦД захворювання щитоподiбноí' зало-зи (ЩЗ) мають високу поширешсть i тенденцiю до збiльшення захворюваность Так, поширенiсть ма-нiфестного гшотиреозу, за даними рiзних ешдемю-лопчних дослiджень, становить вiд 0,2 до 4 %, суб-клiнiчного гшотиреозу — до 7—9,5 % [8, 11]. Частота гшотиреозу у хворих на ЦД значно вища, шж у за-гальнш популяцп, i становить, за даними рiзних ав-торiв, вiд 6,9 до 31,4 % [9, 14]. Вщомо, що наявнiсть супутнього гiпотиреозу погiршуe показники лшщ-ного спектру, сприяючи прогресуванню судинних ускладнень ЦД [10].
Вплив тирео1дних гормонiв на вуглеводний об-мiн неоднозначний. З одного боку, вони стимулюють глюконеогенез у печшщ шляхом прямого впливу на транскрипцш генiв i непрямого — центральним ме-ханiзмом через симпатичнi волокна, що шнервують гепатоцити. З шшого боку, вони стимулюють шсуль нозалежний транспорт глюкози в м'язову й жирову тканину, регулюючи експресш гешв, що впливають на транспорт глюкози. У скелетних м'язах шдукщя транспортера ГЛЮТ-4 призводить до збтьшення транспорту глюкози в м'язи. У дослщженнях з викорис-танням еуглiкемiчного гiперiнсулiнемiчного клемпу й розрахунком шдексу 1Р НОМА показано зниження утилiзацií глюкози в м'язовiй i жировiй тканинi при де-фщип тирео1дних гормонiв, обумовленому шсулшоре-зистентшстю [12].
У лiтературi трапляються повщомлення про пору-шення в системi фiбринолiзу у хворих на гшотиреоз, однак данi мають суперечливий характер. Так, виявлеш гiперкоагуляцiя й порушення фiбринолiтичноí актив-ностi кровi з тдвищенням рiвня 1АП-1, фiбриногену, фактора VII у пашентав з машфестним i субклiнiчним гiпотиреозом з подальшим вiрогiдним зниженням концентрацй 1АП-1 i фактора VII на тлi терапи левотирок-сином [13]. Враховуючи лiтературнi данi й результати власних спостережень, що свщчать про наявшсть ш-сулiнорезистентностi, гiпертриглiцеридемií, абдомь нального ожирiння в пацieнтiв з ЦД 2-го типу i гшо-тиреозом, лопчно припустити пiдвищення продукци i активностi 1АП-1 у цiй груш хворих.
Тому метою роботи було дослщження рiвня шп-бiтору активатора плазмшогену 1-го типу в сироватщ кровi у хворих на ЦД у поеднанш з гiпотиреозом.
Матерiали i методи
Пiд спостереженням перебували 62 хворi на ЦД 2-го типу (середнш вiк 58,2 ± 2,9 року, тривалiсть ЦД 11,2 ± 1,9 року). З цього числа 32 хворi мали первин-ний гiпотиреоз (тривалiсть гiпотиреозу — 7,9 ± 0,8 року). Контрольну групу сформували 20 осiб без пору-шень вуглеводного обмiну й патологи ЩЗ (середнш вш 46,8 ± 3,7 року).
Функцiональний стан ЩЗ оцiнювали за допомогою визначення базальних концентрацiй тиреотропного
гормону (ТТГ) i втьно! фракцй' тироксину (вТ4) у сиро-ватщ кровi iмуноферментним методом за допомогою реaктивiв фiрми DRG (Нiмеччинa) на автоматичному aнaлiзaторi iEMS Reader MF фiрми ThermoLabsystems (Фiнляндiя). Нормaльнi значення ТТГ вщповщали 0,23-4,0 мкМО/мл, вТ4 — 10,2-23,2 пмоль/л.
Проведено дослщження вуглеводного обмшу (rai-кемiя натще й постправддальна, глiковaний гемогло-бiн — НЬА1с), лiпiдного обмiну — загальний холестерин (ЗХС), холестерин лшопроте!шв низько! щтьносп (ХС ЛПНЩ), холестерин лшопроте!шв високо! щiльностi (ХС ЛПВЩ), триглiцериди з розрахунком коефщента aтерогенностi (КА). Рiвень iмунореaктивного iнсулiну (IPI) визначали iмуноферментним методом, iндекс шсу-лiнорезистентностi розраховували за формулою HOMA-IR. Для визначення загально! концентрацй' 1АП-1 ви-користовували нaбiр Antigen PAI-1 ELISA, референсш значення показника — 7,0-43,0 нг/мл.
Статистична обробка отриманих результат про-водилася з використанням пакету статистичних про-грам Excel 2013 i Statistica 6.0. Визначали середне арифметичне, похибку середнього арифметичного (m), коефiцiент кореляцй' r розраховували методом квадра-тiв Спiрменa.
Результати та Тх обговорення
В обстежених хворих на ЦД 2-го типу встанов-лена лiнiйнa середня пряма кореляцшна зaлежнiсть рiвня 1АП-1 вiд 1МТ (r = 0,64), ОТ (r = 0,57), НЬА1с (r = 0,62), HOMA-IR (r = 0,64), вщ пaрaметрiв лiпiдного спектру — ХС ЛПНЩ (r = 0,57), сильна пряма залеж-нiсть — вщ рiвня ТГ (r = 0,84). Також виявлена пряма кореляшя концентрацй' 1АП-1 з рiвнем МАУ (r = 0,49), що вказуе в даному випадку на дисфункцш й ураження клггин ендотелiю.
Хворi на ЦД 2-го типу були розподтеш на двi групи: перша група (n = 32) — ЦД 2-го типу в поеднанш з пер-винним гшотиреозом (ПГ), друга група (n = 30) — ЦД 2-го типу без патологи ЩЗ. Групи були порiвняннi за вь ком, тривалютю ЦД, показниками 1МТ, ОТ (табл. 1).
При оцшщ вуглеводного обмiну показники глюкози кровi натще, постправддально! глшеми та НЬА1с були вищими в пaцiентiв першо! групи, що, зпдно з даними лiтерaтури, можна пояснити наявшстю в них шсулшорезистентность Виявлено вiрогiдне пдвищен-ня рiвня 1Р1 у хворих першо! групи порiвняно з другою групою (19,2 ± 2,8 мМО/л i 11,8 ± 2,3 мМО/л; р < 0,05), а також шдексу HOMA-IR (5,14 ± 0,80 i 2,38 ± 0,70 вщ-повiдно; р < 0,05).
При мiжгруповому порiвняннi показнитв лшщно-го спектра в пащенпв першо! групи виявлено вiрогiдне пiдвищення ХС ЛПНЩ, КА, зниження ХС ЛПВЩ по-рiвняно з другою групою, а також тенденщя до шдви-щення ЗХС i ТГ (табл. 1).
Показник 1АП-1 у пaцiентiв обох aнaлiзовaних груп значно перевищив референснi значення (7,0-43,0 нг/мл) i рiвень у контрольнш групi (12,2 ± 1,3 нг/мл).
При цьому в першш груш вщзначаеться вiрогiд-но бiльш високий рiвень 1АП-1 (63,1 ± 5,2) порiв-
Таблиця 1. Дан кл'н'ко-лабораторного обстеження хворих на ЦД 2-го типу i пац1ент1в з поеднаною патологею — ЦД 2-го типу i первинним ппотиреозом
Показник Група I (ЦД 2-го типу i ПГ), n = 32 Група II (ЦД 2-го типу), n = 30 Р
Середнм BiK, роки 58,9 ± 2,7 57,2 ± 2,6 > 0,05
Тривалють ЦД, роки 11,9 ± 2,1 10,1 ± 1,9 > 0,05
1МТ, кг/м2 31,8 ± 2,3 32,9 ± 3,1 > 0,05
ОТ, см 106,5 ± 4,2 109,8 ± 5,3 > 0,05
ТТГ, мкМО/мл 7,4 ± 0,9 1,8 ± 0,3 < 0,001
Втьний Т4, пмоль/л 12,7 ± 0,8 14,3 ± 0,9 > 0,05
Глiкемiя натще, ммоль/л 8,6 ± 0,4 7,4 ± 0,3 < 0,05
Глiкемiя постпран^альна, ммоль/л 10,1 ± 0,6 8,1 ± 0,5 < 0,05
HbAlc, % 8,1 ± 0,3 7,5 ± 0,3 > 0,05
ЗХС, ммоль/л 6,7 ± 0,4 5,9 ± 0,5 > 0,05
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 4,7 ± 0,3 3,6 ± 0,3 < 0,05
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,0 ± 0,1 1,4 ± 0,1 < 0,05
ТГ, ммоль/л 2,5 ± 0,3 1,9 ± 0,2 > 0,05
КА 5,1 ± 0,2 3,9 ± 0,3 < 0,05
1Р1, мМО/л 19,2 ± 2,8 11,8 ± 2,3 < 0,05
HOMA-IR 5,14 ± 0,8 2,38 ± 0,7 < 0,05
МАУ, мг/л 37,2 ± 0,3 34,6 ± 0,4 > 0,05
1АП-1, нг/мл 63,1 ± 5,2 48,2 ± 4,7 < 0,05
Примтка: в1рогщн1сть вдмнностей при р < 0,05.
няно з другою групою (48,2 ± 4,7), р < 0,05, що не суперечить лггературним даним i може вказувати на бшьш виражеш порушення в систем! ф1бринол1зу у хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з первинним ппотиреозом.
Встановлена сильна пряма кореляцшна залеж-н1сть показнитв л1п1дного спектру: ЗХС (r = 0,76), ТГ (r = 0,86) i середня — ХС ЛПНЩ (r = 0,63), КА (r = 0,54) в1д р1вня ТТГ у груш хворих на ЦД 2-го типу в поеднанш з ппотиреозом. При ощнщ р1вня 1АП-1 не було виявлено кореляцшно! залежност цього по-казника в1д р1вня ТТГ, однак у п1дгруп1 пащенпв з ТТГ понад 7,0 мкМО/мл концентрац1я 1АП-1 була в1ропд-но вищою, н1ж у хворих з ТТГ менше 4,0 мкМО/мл на тл1 терапи левотироксином, — 69,7 ± 8,9 нг/мл i 23,7 ± ± 8,7 нг/мл вщповщно (р < 0,01).
Висновки
У хворих на ЦД 2-го типу виявлеш порушення в систем! ф1бринол1зу у вигляд1 п1двищення показника шпбггору активатора плазм1ногену 1-го типу (1АП-1), р1вень якого мае залежн1сть вщ 1МТ, окружност1 тали, параметр1в глшованого гемоглоб1ну, шсулшорезис-тентност1 (HOMA-IR), показнитв лшщного спектру (тригл1церид1в i ХС ЛПНЩ), а також МАУ.
Наявшсть гшотиреозу чинить додатковий нега-тивний вплив на показники вуглеводного, лшщно-го метабол1зму й р1вень 1АП-1 у хворих на ЦД 2-го типу.
Список лператури
1. Gray S., Di Marco E, Okabe J. et al. NADPH oxidase 1 plays a key role in diabetes mellitus-accelerated atherosclerosis // Circulation. - 2013. - Vol. 127 (18). - P. 1888-1902. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.132159. Epub 2013 Apr 5.
2. Северина А. С., Шестакова М.В. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет. - 2004. - № 1. - С. 62-67.
3. Liang Z, Jiang W, Ouyang M, Yang K. PAI-1 4G/5G polymorphism and coronary artery disease risk: a meta-analysis// Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 8 (2). - P. 2097-2107.
4. Morange P.E., Lijnen H.R., Alessi M.C. et al. Influence of PAI-1 on adipose tissue growth and metabolic parameters in a murine model ofdiet-induced obesity//Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20 (4). - P. 1150-1154.
5. Исакова Д.Н. Предикторы неблагоприятного прогноза у больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Результаты проспективного наблюдения: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Тюмень, 2014. — 25 с.
6. Yu Y., Suo L., Yu H. et al. Insulin resistance and endothelial dysfunction in type 2 diabetes patients with or without microalbuminuria // Diabetes research and clinical practice. -2004. - Vol. 65. - P. 95-104.
7. Берстнева С.В., Урясьев О.М., Дубинина И.И. Нарушение системы фибринолиза у больных сахарным диабетом в сочетании с гипотиреозом // Земский врач. — 2015. — № 1 (25). — С. 49-53.
8. Canaris G.J., ManowitzN.R.., Mayor G., RidgWay E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study //Arch. Intern. Med. — 2000. - Vol. 160. - P. 526-534.
9. Perros P., McCrimmon R.J., Shaw G. et al. Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: Value ofannual screening// Diabetic Medicine. - 1995. - Vol. 12 (7). - P. 622-627.
10. Мтченко 0.1., Руденко А.В., Романов В.Ю. та in. Атеросклероз втцевих артерй у nau,ienmie з цукровим dia-бетом та гмотиреозом // Украшський кaрдiологiчний журнал. - 2013. - № 5. - С. 71-79.
11. Паньшв В.1., Гаврилюк В.М., Непорадна Л.Д. та т. Взаемозв'язкимiж структурно-функцюнальними порушення-ми щитоnодiбноï залози i компонентами метaболiчного синдрому // Мiжнaродний ендокринологiчний журнал. — 2011. — № 6 (38). - С. 39-43.
12. Брента Г. Сахарный диабет и щитовидная железа / Под ред. В.В. Фадеева // Thyroid International. — 2011. — № 3. — P. 3-11.
13. Canturc Z., Cetinarslan B, Tarcun I. et al. Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in woman with subclinical hypothyroidism // Thyroid. — 2003. — Vol. 13. — P. 971-977.
14. Maratou E, Hadjidakis D.J., Kollias A. et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism //European Journal of Endocrinology. — 2009. — Vol. 160, № 5. — P. 785-790.
Отримано 08.04.15 U
Юзвенко Т.Ю.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА В СОЧЕТАНИИ С ГИПОТИРЕОЗОМ Резюме. Целью работы было исследование уровня ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИАП-1) в сыворотке крови у больных сахарным диабетом (СД) в сочетании с первичным гипотиреозом. Под наблюдением находилось 62 больных СД 2-го типа, из этого числа у 32 был первичный гипотиреоз. Контрольную группу сформировали 20 лиц без нарушений углеводного обмена и патологии щитовидной железы. У больных СД 2-го типа выявлены нарушения в системе фибри-нолиза в виде повышения показателя ИАП-1, уровень которого зависит от индекса массы тела, окружности талии, уровня гликированного гемоглобина, показателей инсулинорезистен-тности, липидного спектра крови, а также наличия микроальбуминурии. Наличие гипотиреоза оказывает дополнительное отрицательное влияние на показатели углеводного, липидного метаболизма и уровень ИАП-1 у больных СД 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, гипотиреоз, фибринолитическая активность крови.
Yuzvenko 1 Yu.
Ukrainian Scientific and Practical Centre for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of Ministry of Healthcare of Ukraine, Kyiv, Ukraine
BLOOD FIBRINOLYTIC ACTIVITY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS ASSOCIATED WITH HYPOTHYROIDISM
Summary. The objective of the research was to study the level of plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) in the blood serum of patients with type 2 diabetes mellitus (DM) in combination with hypothyroidism. We have observed 62 patients with type 2 DM, 32 of them had primary hypothyroidism. Control group consisted of 20 persons without carbohydrate metabolism disorders and thyroid pathology. In patients with type 2 DM, we have detected violations in the fibrinolytic system as an increase of PAI-1, whose level depends on the body mass index, waist circumference, level of glycated haemoglobin, indexes of insulin resistance, blood lipid spectrum, as well as on the presence of microalbuminuria. The presence of hypothyroidism has an additional negative impact on the parameters of carbohydrate, lipid metabolism and PAI-1 level in patients with type 2 DM.
Key words: type 2 diabetes mellitus, hypothyroidism, blood fibrinolytic activity.
