CC BY
2Терапия
УДК: 616.13.002.2-004.6
ЭНДОТЕЛИЙ ДИСФУНКЦИЯСИ ВА УНИНГ АСОСИЙ МАРКЕРЛАРИ (АДАБИЁТЛАР ШАР^И) бог. 10.24412/с1-34438-2021-166-117-142.
РУЗИЕВ ОЙБЕК АВЛАЕВИЧ Республика ихтисослашган кардиология илмий-амалий тиббиёт маркази Бухоро вилоят минтацавий филиали, Осиё халцаро университети. Бухоро шахри, Узбекистон Республикаси.
ОИОЮ Ю 0000-0002-1519-8510 АННОТАЦИЯ
Хозирги вацтда эндотелий дисфункцияси купгина касал-ликлар, биринчи навбатда юрак цон томир тизими касалликлари патогенезида универсал, носпецифик бугин сифатида царалмоцда. Ушбу шарх томирлар эндотелийси асосий функциялари ва уларнинг амалга ошириш механизмларининг мухокамасига багишланган. Эндотелий хужайраларининг бошца хужайралардан фарцли равишда функционал хилма-хиллиги эндотелий дисфунк-циясининг бир цанча типларини (вазоматор, гемостатик, ангио-ген, адгезив ва б.) ажратишни тацозо цилади. Шунингдек, ушбу шархда эндотелий шикастланиши маркерлари орасида юрак цон томир тизими касалликлари ва уларнинг оцибатлари тугрисида илмий исботланган ва янги маълумотлар берувчи истицболли предикторлари хацида мулохаза юритилади.
Калит сузлар: эндотелей, эндотелий дисфункцияси, эндотелий дисфункцияси маркерлари
ОСНОВНЫЕ МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
РУЗИЕВ ОЙБЕК АВЛАЕВИЧ
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр кардиологии Министерства здравоохранения Республики Узбекистан. Бухарский областной филиал.
Международный Азиатский университет. Город Бухара. Республика Узбекистан. ORCID Ю 0000-0002-1519-8510
АННОТАЦИЯ
В настоящее время эндотелиальные дисфункции считаются универсальным, неспецифическим звеном множества заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых заболеваний. В представленном обзоре рассмотрены механизмы осуществления основных функций эндотелия сосудов. В отличии от других клеток, клетки эндотелия много функциональны, поэтому дисфункция эндотелия проявляется различными типами нарушений - вазомоторными, гемостатическими, ангиогенными, адгезивными и другими. В обзоре рассмотрены современные знания о маркерах предикторах поражения сердечно-сосудистой системы.
Ключевые слова: эндотелий, дисфункция эндотелия, маркеры эндотелиальных дисфункций
MAJOR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION MARKERS (LITERATURE REVIEW)
RUZIEV OYBEK AVLAEVICH
Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan. Bukhara Regional Branch. International Asian University. City of Bukhara. Republic of Uzbekistan. ORCID ID 0000-0002-1519-8510
ABSTRACT
Currently, endothelial dysfunctions are considered a universal, nonspecific link of many diseases, primarily cardiovascular diseases. The presented review discusses the mechanisms for performing the main functions of the vascular endothelium. Unlike other cells, endothelial cells are much functional, so endothelial dysfunction is manifested by various types of disorders - vasomotor, hemostatic, angiogenic, adhesive and others. The review examined current knowledge of markers of cardiovascular involvement.
Keywords: endothelium, endothelial dysfunction, endothelial dysfunction markers
КИРИШ
Бугунги кун замонавий тиббиётида фн томирлар ички ^аватини фплаган эндотелий хужайралари узининг анъанавий химоявий барьер функциясидан таш^ари организмда бир ^атор мураккаб биохимиявий жараёнларни амалга оширишда узига хос мухим функцияларни амалга оширадиган аутокрин, паракрин ва эндокрин аъзо сифатида ^аралмовда. Эндотелий ^он томир тонусини, гемостазни, ангиогенезни, иммун жавобни, лейкоцитларнинг ^он томир девори ор^али миграциясини тартибга солишда иштирок этади [64, 85]. 20-асрнинг 60-йилларида австралиялик патолог Xovard Flori биринчи марта атеросклероз, ^андли диабет, артериал гипертензия ва бош^а касалликларнинг патогенезида эндотелиал дисфункция-нинг роли борлигини илгари сурди. Бу куплаб касалликлар, биринчи навбатда юрак-^он томир тизими касалликлари патогенезининг универсал булини сифатида эндотелиал дисфункция ха^идаги бугунги замонавий юяларга мос келади [50].
1998 йилда Ferid Murod, Robert Furchgott ва Luis Ignarro "азот оксидининг юрак-^он томир тизимини тартибга солишда сигнал
молекуласи сифатидаги ролини кашф этгани учун" Нобел мукофотига сазовор булгандан сунг, юрак-фн томир касалликлари патогенезида эндотелиал дисфункциянинг (ЭД) ролини урганиш ва уни самарали тузатиш йулларини излаш, эндотелиалология сох,асидаги фундамен-тал ва клиник тад^и^отларнинг янги йуналиши учун назарий асос яратилди. ^он томир тизимининг турли ^исмларида эндотелиал хужайралар турли хил гемодинамик шароитларда булади, бунинг натижасида улар шакли, х,ажми, томир у^ига нисбатан йуналиши ва бош^алар билан фар^ланади [23]. Эндотелиал хужайраларнинг бешта ихтисослашган шакли мавжуд: соматик, фенестрланган, синусоидал, этмоид ва посткапилляр венулаларнинг ю^ори эндоте-лийси [51]. Эндотелиал фенотипнинг шаклланиши, генетик омилдан таш^ари, гемодинамик омиллар, шунингдек, микромух,ит ва бош^а хужайралар билан узаро таъсири остида содир булади. Илмий адабиётларда эндотелийнинг тегишли функцияларини бажаришини таъминлайдиган йигирмага я^ин (улар фа^ат бугунги кунда маълум) биологик фаол моддалар тасвирланган.
(1-жадвал).
Эндотелийнинг асосий функциялари ва уларни амалга ошириш механизмлари
Эндотелий функциялари Амалга ошириш механизмлари
Вазомотор Вазоконстрикторлар: эндотелин-1 (ЭТ-1), тромбоксан А2, 20-НЕТЕ (20-гидрокси-эйкозотетраен кислота), ангиотензин II; Вазодилататорлар: азота оксиди (NO), простациклин (PGI2), натрийуретик пептидлар (BNP, C-type NP), эндотелиал гиперполяризация-ловчи омил (EDHF), адреномедуллин
Гемостатик Томир деворининг тромборезистентлиги: NO, PGI2, простагландин Е2, тромбомодулин (TM), тузима омили йули ингибитори (TFPI), плазминогеннинг тузима активатори (t-PA), урокиназа, плазминоген ва урокиназа рецептор-
лари, антитромбин III, протеин C, протеин S, аннехин A5 учун рецепторлар. Томир деворининг тромбогенлиги: Виллебранд омили (vWF), тузима омили (TF), плазминоген активаторининг ингибиторлари (PAI-1 ва PAI-2)
Адгезион Иммуноглобулинлар супероиласининг адгезив молекулалари (ICAM-1 (Intercellular adhesion molecule, CD54a), ICAM-2 (CD102), PECAM-1 (Platelet/endothelial cell adhesion molecule, CD31), VCAM-1 (Vascular cellular adhesion molecule, CD106)), Селектинлар (E-селектин, P-селектин)
Ангиоген ^он томир эндотелиал усиш омили (VEGF), фибробластлар усиш омили (bFGF), тромбо-цитлар усиш омили (PDGF), инсулинга ухшаш усиш омили, (IGF-1), трансформацион усиш омили (TGF-ß) ва б.
Эндотелийнинг функционал фаоллигига таъсир этувчи асосий омиллар- гемодинамик омиллар (силжиш тезлиги, босим), фннинг газ таркиби, хамда гормонлар ва медиаторлар (катехоламинлар, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, ангиотензин II ва б.) хисобланади. Эндотелиал хужайралар (ЭХ,) фаоллашувининг икки бос^ичи мавжуд [28, 29, 30]. ЭХ фаоллашувининг биринчи бос^ичи ("1-тоифа фаоллашув") тез ривожланади ва о^сил синтезини ва тегишли генларни фаоллаштиришни талаб ^илмайди. Жараёнлар-нинг кетма-кетлиги ЭХнинг ^ис^аришини, интерэндотелиал ёри^лар-нинг кенгайиши ва Weibel-Palade таначаларининг экзоцитозини, сунгра Р-селектиннинг экспрессиясини хамда Виллебранд омили ва ту^ималарнинг плазминоген активаторини плазмага чи^аришни уз ичига олади. Кейин иккинчи бос^ич ЭХнинг "2-тоифа фаоллашуви" бошланади, бу бос^ич транскрипсия генлари ва о^сил синтезининг фаоллашишига бо^и^ булган секин реакция типида кечади [41, 42, 53]. ЭХ узининг юзасига Е-селектинни экспрессия ^илади, цитокинлар (интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), моноцитар хемотоксик о^сил 1 (MCP 1)) ва тромбоцитларни фаоллаштирувчи омил (PAF^
синтезлайди [78, 79]. ЭХ, фаоллашувини раfбатлантирувчи омил-ларни йу^отиш (фндаги холестерин мивдорини камайтириш, бактериал эндотоксинларни йуфтиш) эндотелийни боэдичма -бос^ич тикланишига олиб келади [33, 36].
ЭХнинг узо^ муддатли стимуляцияси натижасида рецепторлар-да биокимевий ва микроструктур узгаришлар руй беради, бу эса реактивликнинг бузилишига, чарчашга, таркибий узгаришларга ва ЭХ нинг ^айтарилмас шикастланишига олиб келади [49].
Шундай ^илиб, эндотелийнинг сурункали таъсирланиши "аевсиз доира" (порочний круг)нинг шаклланишига ва эндотелиал дисфунк-циянинг (ЭД) ривожланишига олиб келиши мумкин. Эндотелиал дисфункция узига хос "триада" сифатида тавсифланади.
1. Регулятор-антагонистлар мувозанатининг узгариши;
2. Тескари ало^ага эга тизимларда узаро таъсирларнинг бузилиши;
3. Ту^ималар ва органларнинг дисфункциясига олиб келадиган эндотелиал хужайраларнинг функционал холатини узгартирадиган метаболик ва тартибга солувчи "аевсиз доиралар" нинг шаклланиши [21].
Хозирги ва^тда эндотелиал дисфункция куплаб касалликлар-нинг, биринчи навбатда, юрак-^он томир тизими касалликларининг патогенезида универсал носпецифик булин сифатида ^аралади [82].
Шу билан бирга, эндотелиал дисфункциянинг намоен булиши, турли касалликларда индивидуал эндотелиал омилларнинг шаклла-нишидаги узгаришларнинг ривожланиши ва йуналиши билан фар^ланади. Бу эндотелийнинг гетерогенлиги билан изохланади ва органнинг тузилиши ва функциясига бо^и^ холда ривожланади [24, 51]. Эндотелийнинг асосий функцияларига асосланган холда, эндотелиал дисфункциянинг ^уйидаги типик шаклларини ажратиш мумкин:
> вазомотор-вазоактив моддаларнинг шаклланиши бузилиши;
> гемостатик-тромбоген ва атромбоген эндотелиал омилларнинг шаклланишини узгариши;
> адгезион-эндотелиал адгезион молекулаларнинг гипер ёки гипоэкспрессияси;
> ангиоген-ангиоген омилларнинг орти^ча хосил булиши, ЭХ нинг ангиоген омилларга сезгирлигининг узгариши [14]
Эндотелийнинг вазомотор функцияси бузилишининг маркерлари
Эндотелийнинг вазомотор функциясини бахолаш асосан эндотелий томонидан ишлаб чи^арилган ^ондаги вазоактив моддалар (N0 ва эндотелин-1, простациклин ва тромбоксан А2) ёки уларнинг бар^арор хосилалари таркибини ани^лашни уз ичига олади.
Азот оксиди ^О)
Хозирги ва^тда N0 энг куп урганилган молекула булиб, унинг хосил булишининг бузилиши, артериал гипертензия ва бош^а юрак-цон томир касалликларининг ривожланиш механизмларидан бири хисобланади [12, 47]. N0 концентрациясини улчаш учун клиник амалиёт учун энг ма^бул булган усул 2001 йилда R.M.Miranda томонидан таклиф ^илинган - ^он зардобидаги унинг бар^арор метаболитлари - нитритлар ва нитратлар даражасини уларнинг ванадий хлорид борлигида камайиши ва сульфаниламиднинг диазотизация реакцияси ор^али бахолаш усули хисобланади. Аммо бу курсаткичларни ани^лаш хатто юкори ихтисослашган лабораториялар учун хам мехнат талаб ^иладиган вазифа булиб цолмоеда [71]. N0 концентрацияси унинг биологик таъсирини белгиловчи асосий омил хисобланади. Паст концентрацияларда (< 1 мкМ) юрак-фн томир тизимини са^лашга ^аратилган N0нинг бевосита таъсири устунлик ^илади. Ю^ори концентрацияларда (> 1
мкМ) унинг эркин радикал хусусиятлари, шунингдек, пероксинитрит хосил ^илиш ^обилияти туфайли билвосита таъсир устунлик ^илади [43]. Артериал гипертензияда (АГ) N0 даражасини урганувчи бир ^атор клиник тад^и^отлар унинг касалликнинг патогенезида иштирок этиши ва фн томир ^аршилигини оширишини исботлаб берди [2, 8, 9].
В.А. Люсов ва Р.Г. Оганов тад^и^отлари шуни курсатадики, N0 даражаси (унинг бар^арор метаболитлари - нитратлар ва нитритлар) турли даражадаги гипертензия билан оfриган беморларда сезиларли даражада ошади. Бундан таш^ари, фн зардобида N0 нинг паст даражаси булган гипертония билан оfриган беморларда касаллик ю^ори даражадаги N0 булган беморларга Караганда бир неча баравар купро^ булмачалар фибрилляцияси ва 2-3 функционал синфдаги стенокардия купро^ учрайди [9]. Шуни таъкидлаш керакки, N0 метаболитларини ани^лаш N0 синтазаларининг, асосан, эндотелиал (eNOS) ва индуксияланган (iNOS) фаоллигини акс эттиради. Бундан таш^ари, эндотелиал N0-синтаза фаоллиги саногенетик механизм сифатида ва индуксияли - патогенетик механизм сифатида ^аралади. Бундан таш^ари, эндоген N0 синтезини бахолашда бемор истеъмол ^илган ов^ат таркибини хисобга олиш керак, чунки ов^ат таркибидаги нитратлар ва нитритлар тад^и^от натижасини бузиши мумкин [56]. Шундай ^илиб, ЭД ривожланишида азот оксиди тизимининг мураккаб реакцияларини хисобга олган холда, кон зардобидаги нитритларнинг концентра-циясини ани^лаш учун биокимевий усуллардан фойдаланиш эндотелийнинг вазомотор функциясини бахолашнинг функционал усулларига нисбатан камро^ маълумот беради (ушбу усуллар гурухига эндотелийга бо^и^ булган вазодилатация, томир деворининг ^атти^лиги ва пулс тул^инининг тар^алишини ани^лаш киради).
Эндотелин-1 (ЭТ-1)
Организмда хосил буладиган энг кучли вазоконстриктор эндотелиндир. Одатда, эндотелин-1 эндотелий турли омиллар, хусусан, адреналин, тромбин, ангиотенсин ва вазопрессин томонидан ^узfатилганда синтезланади. Эндотелин турли рецепторларга таъсири ор^али иккита ^арама-^арши ^он томир реакциясини (^ис^ариш ва бушашиш) тартибга солади. ^он томир мушак хужайралари устида жойлашган ЕТА-рецепторлари таъсирида, томирларнинг ^ис^ариши содир булади. Шу билан бирга, эндотелиал ЕТВ-рецепторларининг фаоллашиши N0 синтезини раfбатлантиради [52]. ^онда ЭТ-1 концентрацияси одатда 0,1-1,0 ммол / мл дан ошмайди ёки умуман ани^ланмаслиги хам мумкин. Хозирги ва^тда ЭТ-1 турли ^он томир патологияларида ЭД маркери сифатида ^аралади [17, 35]. ЭТ нинг энг ю^ори даражаси мултифокал атеросклерозда, носпецифик аортоартериитда, облитерацияловчи тромбоангиит, яъни эндотелийнинг шикастланиши билан кечадиган касалликларда кузатилади [27, 37, 52]. ^ондаги ЭТ-1 концентрацияси даражаси 2-3 бос^ичли гипертония касаллиги (ГК) билан касалланган беморларда, айни^са ГК атеросклеротик генезли артерия касаллик-лари билан бирга келганда, шунингдек, мияда ^он айланишининг уткинчи бузилишлари ёки инсультга учраган беморларда кутарилиши ани^ланган [70]. Бир ^атор тад^и^отларга кура, уткир миокард инфаркти (МИ) булган беморларда ЭТ-1 таркиби норадреналин, натриуретик пептид ва эхокардиографик параметрларидан кура мухимро^ булган бир йиллик улимни башорат ^илади [1]. Куплаб экспериментал ва клиник тад^и^отларда сурункали юрак этишмов-чилигида (СЮЕ) ^он плазмасида ЭТ-1 даражасининг ошиши ани^ланган. Бугунги кунда СЮЕда ^онда ЭТ даражасини ани^лаш ушбу касалликнинг ташхиси, хавфни стратификацияси ва прогнози учун ишончли скрининг тести хисобланади [89, 90].
Эндотелий вазомотор функциясининг бош^а эндотелиал маркерлари.
^ондаги тромбоксан А2 ва простациклин даражаси уларнинг бар^арор метаболитлари даражасига ^араб бахоланади: тромбоксан А2 ва 6-кето- PGF1a нинг ферментатив булмаган гидратацияси пайтида хосил булган тромбоксан Б2, мос равишда [6, 7, 20, 44]. Асоратланмаган МИ мавжуд беморларда тромбоксан А2 нинг (тромбоксан В2 мивдорига ^араб ани^ланган) ^он плазмасида мивдори назорат гурухига нисбатан 63% га ю^ориро^, плазмадаги Рд12 мивдори эса (6-кето-PGF1a мивдори буйича) 6,9 %га пастро^ экани туfрисида илмий маълумотлар олинган [5]. Технологиянинг ривожланиши билан бугунги кунда ТХА2 ва простациклинни биологик сую^ликларда ИФА усули ердамида ани^лаш мумкин булди, аммо усулларни стандартлаштириш ва тахлилнинг ю^ори нархи билан бо^и^ маълум ^ийинчиликлар мавжуд.
Эндотелийнинг адгезион функцияси бузилишининг маркерлари
Адгезиянинг эрувчан молекулалари.
Лейкоцитларнинг эндотелиал хужайралар билан узаро таъсири биринчи навбатда атеросклерознинг ривожланишига асос булган артериал томирлар деворидаги махаллий, шу жумладан ту^ималар-нинг реперфузион шикастланиши, томир деворининг ^айта тузилиши (ремодилерование) ва ангиопластикадан кейин рестенознинг ривожланиши ва бош^а холлардаги ялли^анишга хосдир [38, 58, 73].
90-йилларнинг бошларида турли хил хужайра адгезив молекулалари (ХАМ) ани^ланган
> мембранага махкамланмаган эрувчан форма (э-ХАМ);
> хужайра юзасидан ХАМ мембрана шаклининг бир ^исмининг протеолитик ажралиши натижасида шаклланадиган;
> кодловчи мРНК иштирокида синтезланувчи трансмембран зонани уз ичига олмайдиган ХАМ изоформаси.
э-ХАМ нинг хосил булиши одатда эндотелиал хужайраларнинг фаоллашиши ва шикастланиши билан бо^и^ ва шунинг учун уларнинг фн плазмасидаги таркиби эндотелийнинг функционал холатини акс эттириши ва касалликнинг о^рлиги ва натижаларининг ^ушимча прогнозчиси булиб хизмат ^илиши мумкин [68, 73]. Шу билан бирга, юрак ишемик касаллиги (ЮИК) ва уткир коронар синдром (УКС) да э-ХАМ даражаси ха^идаги маълумотлар бир-бирига зиддир. Blankenberg ва хаммуаллифларининг фикрига кура, юрак ишемик касалликларида sVCAM-1 даражаси ошади ва келажакда юрак-^он томир ходисаларидан юзага келадиган улим хавфининг белгиси хисобланади (хавфнинг 3 баробар ортиши билан) [32].
Blann ва хаммуалифлари тад^и^отларида юрак ишемик касаллиги билан оfриган беморларда VCAM-1 даражасининг ортиши гарчи sVCAM-1, sICAM-1 ва sE-selektin даражалари коронар артерия касаллиги билан оfриган беморлар гурухларида назорат билан солиштирганда сезиларли даражада ю^ори булган булса хам но^улай о^ибатларнинг башоратчиси эканлигини тасди^ламади [34].
Утказилган ARIC-Study [57] тад^и^отларида ЮИК, каротид атеросклерози бор беморлар ва назорат гурухидаги беморларда sVCAM-1 даражаси гурухлар уртасида статистик жихатдан сезиларли даражада фар^ ^илмаслиги хасида маълумотлар олинган. Олдинги олинган маълумотларимизда УКС билан оfриган беморларда, хамрохлик ^илувчи ГК мавжуд булганда хам, ГК булмаганида хам VCAM-1 таркибидаги статистик жихатдан ахамиятли узгаришлар ани^ланмаган [3].
Шундай ^илиб, эрувчан адгезив молекулалар хар ^андай томир патологиясида эндотелиал дисфункциянинг специфик белгиси сифатида ^аралиши мумкин эмас. Юрак-фн томир касалликларида
эндотелиал дисфункциянинг адгезив шаклини аниклаш учун туликрок ва ишончлирок маълумот берувчи маркерларни топиш учун э-ХАМ лар кейинги тадкикотларда чукуррок урганилиши лозим.
Эндотелийнинг гемостатик функцияси бузилишининг маркерлари
Хозирги вактда Виллебранд омили (vWF) эндотелиал дисфункциянинг умумий ^абул килинган маркери булиб, у биринчи марта 1975 йилда В.Вопеи ва хаммуаллифлари томонидан кулланилган [36]. vWF юкори молекуляр оfирликдаги мультимер гликопротеин булиб, кон окимига факат фаоллашган эндотелий томонидан чикарилади. У шикастланган артериал деворларга тромбоцитлар адгезияси медиатори сифатида мухим рол уйнайди. ГК, юрак ишемик касаллиги, булмачалар фибрилляцияси ва бошка касалликларда эндотелиал шикастланиш белгиси сифатида vWF нинг роли исботланган [19, 66, 67, 72]. Бундан ташкари, фаоллашган эндотелий томонидан ишлаб чикарилган vWF ва t-PA нинг кондаги юкори микдори миокард инфаркти утказган беморларда улим сабабини прогноз килишда хабарчи эканлиги хакида далиллар мавжуд [59].
Бундан ташкари, конда факат ^А концентрациясининг ошиши юрак-кон томир касалликлари хавф омиллари булган беморларда хам, уларсиз хам юрак хуружи ривожланишининг мустакил прогнозчиси булиб хизмат килади [39].
Усиш факторлари-эндотелий ангиоген функцияси бузилишининг маркерлари сифатида.
Эндотелиал хужайраларнинг функционал фаоллигини тартибга солувчи усиш омиллари гурухининг энг куп урганилган вакиллари кон томир эндотелиал усиш омили (VEGF), тромбоцитар усиш омили (PDGF), фибробласт асосий усиш омили (bFGF) ва трансформацион усиш омили (TGFp) хисобланади. [26, 60, 80]. VEGFнинг эндотелиал
дисфункция белгиси сифатида диагностик ахамияти кардиологияда (томир деворининг атеросклеротик зарарланиши) исботланган [83]. VEGF оиласининг аъзоларидан бири плацентар усиш омили (PLGF) хисобланади. Юрак ишемик касаллиги (ЮИК) билан оfриган беморларда PLGFнинг клиник ахамияти, бу маркер хозирги вактда атеросклерознинг ностабил кечишининг асосий маркери сифатида каралади. Бундан ташкари, ЮИК билан оfриган беморларнинг кон плазмасидаги PLGF нинг юкори микдори узок муддатли ёмон прогноз билан бо^ик хисобланади [22]. ^ондаги бФГФ микдорининг ошиши онкологик касалликларда хам, кардиологияда хам, хусусан, стент-лашдан кейин коронар артерияларнинг рестенози хавфини бахолаш учун прогностик омил булиб хизмат килиши аникланди [75, 93]. Атеросклерозда TGFß нинг асосий таъсири моноцитларнинг химотаксик фаоллигини ошириш, хужайрадан ташкари матрица оксиллари синтезини раfбатлантириш, хужайраларнинг протеолитик ва миграция фаоллигини модуляция килиш, шунингдек пролифера-цияни ингибирлаш ва хужайраларни дифференцияланган холатини куллаб кувватлашдан иборат [60]. Malinin V.V. ва хаммуаллифлари тадкикотларида келтирилишича [11] нормал ва атероген фенотип-ларга эга булган инсон аорта ЗХлари ICAM-1, E-selektin, bFGF ва TGFb ни конга турлича микдорда экспрессия килади. Хрмиладор-ликнинг 21-хафтасида инсон эмбрионининг аортасидан олинган ЗХда ушбу маркерларнинг микдори атеросклерозли беморлардан олинган ЭХда мос курсаткичлардан 2-8 баравар юкори эканлиги кайд килинган. Тахмин килиш мумкинки, атеросклероз ривожланишида молекуляр даражада эндотелиал хужайраларнинг функционал фаоллиги сезиларли даражада пасаяди, бу ICAM-1, E-selektin, bFGF, TGFb каби бир катор адгезив ва хужайра усиши маркерларининг пасайишида ифодаланади. Шу билан бирга, усиш омили PDGF
ифодаси нормал ва атеросклероздан таъсирланган эндотелиал хужайраларда сезиларли даражада фар^ ^илмади.
Шундай ^илиб, адабиёт маълумотлари шуни курсатадики, пролиферация ва ангиогенез жараёнини тартибга солувчи усиш омилларининг патогенетик жихатдан ахамиятли номутаносиблиги асосан махаллий даражада намоён булади. Ушбу уринда ангиоген усиш омилларининг орти^ча ишлаб чи^арилиши ёмон прогностик ахамиятга эга.
Циркуляциядаги эндотелиал хужайралар-эндотелий дисфункцияси курсаткичлари сифатида
Эндотелиал функция тизимнинг шикастланиш ва тикланиш уртасидаги мувозанатни акс эттиради деган фикр эндотелиал функцияни бахолашнинг янги усуллари - циркуляциядаги этук эндотелиал хужайралар (ЦЭХ) ва эндотелиал хужайра утмишдош-лари (Э^У) сонини улчашнинг пайдо булишига олиб келди. Бу хужайралар нафа^ат функционал жихатдан фар^ ^илади, балки улар турли улчамларга ва юза маркерларига эга [54, 55]. Эндотелиал жарахатланиш даражаси переферик ^онда ЦЭХ, мивдорининг ошиши билан бевосита бо^и^ экани исботланган [46]. Quilici J. ва хаммуаллифлари [81] тад^и^отларида курсатилишича ST сегмент кутарилишисиз кечадиган ва тропонин TnT I мивдори меъёрида булган уткир коронар синдромда циркуляциядаги эндотелиоцитлар мивдорининг ошиши (> 3 хужайра/мкл) характерли. Ушбу хужайра-ларни ани^лаш даври "rçоронfулик зонаси" га туfри келади, бунда шифокор беморга нисбатан бирон бир ^арор ^абул ^илиш учун ^ийналади, чунки клиник жихатдан ахамиятли натижалар йу^, ЭКГ нормал ва биокимёвий белгилар бироз узгарган булади. Оfриrç хуружидан 4 ва 8 соат утгач, беморларнинг ушбу гурухида ЦЭХ, ва TnT I мивдорини бир ва^тнинг узида ани^лаш тавсия этилади, чунки бу белгиларнинг комбинацияси ST сегмент кутарилишисиз кечаётган
УКС диагностикаси самарадорлигини ошириши мумкин [81]. УКС патогенези туfрисидаги замонавий билимларни эътиборга олган холда, конда ЦЗХ микдорининг ортиши атеросклеротик бляшканинг ёрилиши ёки эрозияси билан бо^ик жарохатланишининг маркери сифатида караш лозим. ЦЗХ микдорини аниклашнинг клиник амалиёт учун фойдаланишда энг кулай булган усули J. Hladovec таклиф килган услубнинг Н.Н. Петрищева ва хаммуаллифлари томонидан модификация килинган усулидир [13]. Бу усул бизга ЦЗХнинг микдорий курсаткичининг бошка омилларга (цитокинлар, адгезив молекулалар, вазоконстрикторлар ишлаб чикариш) бо^иклигини бахолашга, бу оркали кон томир эндотелийсининг шикастланиш механизмлари хакидаги тушунчамизни кенгайтиришга имкон беради.
Эндотелиал хужайра утмишдошлари (ЗХУ)нинг микдорини аниклаш ва функционал хусусиятларини бахолаш эндоген репарация салохиятини акс эттиради [92]. Юрак-кон томир касалликларида, кандли диабетда ва кариш жараёнида циркуляциядаги ЗХУ сони камайиши аникланган [16, 77].
Тери оркали коронар аралашувни бошдан кечирган УКС билан Ofриган беморларда терапевтик кайта эндотелизация килиш учун периферик конда айланиб юрувчи ЗХУ ларни ушлаб олувчи anti-CD34 антителолари билан копланган стентлар ишлатилади [62]. Хозирги вактда ЦЗХ, ЗХУ ва эндотелиал микрокисмларни хисоблаш учун оким цитометрияси усули кенг кулланилади [63].
Шундай килиб, циркуляциядаги эндотелиал хужайралар утмишдошлари ва етук эндотелиал хужайраларнинг микдорий ва сифат курсаткичлари эндотелиал дисфункциянинг узига хос ва мустакил маркерлари сифатида каралади, шунингдек, атеросклеротик томир-ларнинг шикастланиши ва эндотелийнинг кайта тикланиш кобилияти-нинг прогнозида мухим урин тутади. Турли юрак-кон томир
касалликларида циркуляциядаги эндотелиал хужайралар сонини урганиш нисбатан я^инда бошланган, шунинг учун уларнинг клиник ва диагностик ахамиятини тули^ ани^лаш янада янги тад^и^отларни талаб ^илади.
Эндотелиал микрокисмлар.
Эндотелиал фаоллашув жараёнида переферик фнга ЭХ мембранасидан хосил булган пуфакчалар куринишидаги эндотелиал микрокисмлар ажратилади. ^атор муаллифлар томонидан курсати-лишича циркуляциядаги эндотелиал микрокисмлар сонининг ошиши эндотелиал фаоллашув жараёни ёки апоптоз билан бо^и^ [45, 69]. Микрокисмлар мембрана компонентлари цитоплазматик ^ушимча-ларини (манфий зарядланган фосфолипидлар) са^лайди ва узининг юзасида она хужайрага мос келадиган антиген детерминантларни олиб юради. Морфологик жихатдан микрокисмлар "апоптотик таначалар"дан узининг кичикро^ улчамлари ва ядро кислоталарининг йу^лиги билан фар^ланади. Бундан таш^ари, "апоптотик таналар" апоптознинг терминал бос^ичида хосил булади, эндотелиал хужайралар томонидан микро^исмларнинг чи^арилиши апоптознинг ^айта тикланадиган бос^ичида, яъни ДНК парчаланиши бошлани-шидан олдин содир булади. Микрокисмлар уз юзасида адгезион молекулаларни (E-selektin, ICAM-1, PECAM-1) ни олиб юриши ва прокоагулянт фаолликка эга эканлиги ани^ланган [25]. Хозирги ва^тда эндотелиал микрокисмлар сонининг ортиши ЭД нинг олирлиги билан бо^и^лигини тасди^ловчи етарли мивдордаги илмий маълумотлар тупланган [69, 88]. Эндотелиал дисфункцияни ташхислаш учун ^улланиладиган морфологик усуллар (электрон ва фаза-контраст микроскопия, о^им цитометрияси) нафа^ат эндотелиал шикастланиш даражасини ани^лаш, балки унинг тикланиш салохиятини бахолаш имконини беради.
Гликокаликснинг эрувчан компонентлари - эндотелиал дисфункциянинг маркерлари сифатида.
^он окими ва эндотелий уртасидаги узаро таъсир чегарасида жойлашган, шунингдек, физиологик ва патологик шароитларда бир катор мух,им функцияларни бажарадиган эндотелиал гликокаликс (ЭГ) юрак-кон томир хавфи стратификацияси ва томир узанидаги патологик узгаришларни текшириш учун потенциал белги булиши мумкин. Хрзирги вактда ЭГ умумий манфий зарядга эга булган юкори даражада ташкил этилган фазовий полианионик тармок эканлиги аникланди, унинг асосий компонентлари протеогликанлар, мембрана гликопротеинлари, гликозаминогликанлар ва улар билан бо^анган плазма оксилларидир [10, 48, 87]. Ушбу катламнинг калинлиги бир неча микронни ташкил килади ва кесиш кучланишининг катталигига боfлик. Тадкикотлар омир деворига таъсир килувчи силжиш кучланиши канчалик баланд булса, гликокаликс калинрок булишини курсатди [87, 91]. Гликокаликс тузилишининг юпкалашуви организм-даги куплаб патологик жараёнлар, масалан, упка шиши [40] ва атеросклерознинг ривожланиши [65, 84] билан бо^ик. Маълумки, сурункали буйрак касалликларида атеросклерознинг жадал ривожланиши, артериялар каттиклиги ва эндотелиал дисфункциянинг кучайиши туфайли юрак-кон томир касалликларидан улим хавфи ортади. Padberg ва хаммуаллифларининг фикрича сурункали буйрак касаллиги ЭГ нинг шикастланиши билан бо^ик булиб, ЭГ калинли-гининг пасайиши ва кондаги ЭГ парчаланиш мах,сулотлари даража-сининг ошиши билан ифодаланади [76]. Гликокаликсни урганган Neves ва хаммуаллифлари томонидан уткир юрак декомпенсацияси булган беморларда синдекан-1 нинг плазмасидаги микдори урганил-ган ва кизикарли маълумотлар олинган. Синдекан-1 концентрацияси юкори булган беморларда уткир буйрак етишмовчилиги ва касалхонада улим даражаси сезиларли даражада ошганлиги
ани^ланди. Ушбу тад^и^отнинг исти^болли томони шундаки, синдекан-1 концентрацияси ва касалхонадан кейинги улим [74] уртасида мустахкам бо^и^лик мавжуд эканлиги ани^ланган.
Хулоса.
Сунгги йилларда утказилган куплаб тад^и^отларга ^арамай, ЭД нинг ривожланиш механизмлари хали хам тули^ ани^ланмаган. Бу жараён мураккаб характерга эга булиб, куплаб биокимёвий омиллар эндотелийнинг функционал фаолиятига таъсир ^илади. Эндотелий холатини урганишнинг асосий камчилиги ани^ диагностика мезонла-рининг (биокимёвий, инструментал) йу^лигидир. ^он томир девори-нинг холатини бахолашнинг билвосита усули ^ондаги эндотелийнии зарарлайдиган моддаларнинг таркибини урганишдир, уларнинг мивдори ЭД нинг олирлиги билан бо^и^. Бундай омилларга, масалан, холестерин, гомоцистеин, СРБ, липопротеин (а), оксидланган паст зичликдаги липопротеинларга ^арши антителолар, цитокинлар ва бош^алар киради [4]. Бир ^атор тад^и^отчилар ^ондаги гомосистеин даражасининг ошишини атеросклероз, тромбоз ва юрак-^он томир касалликларининг ривожланиши учун муста^ил хавф омили деб хисоблашади [18, 31]. Шунингдек, плазмадаги СРБ концентрациясини ани^лаш юрак-^он томир касалликлари хавфини ^ушимча бахолаш сифатида ишлатилиши мумкин [61]. Бу курсаткичлар эндотелиал дисфункция даражаси билан бо^и^ [15]. Замонавий тиббиётнинг профилактика йуналиши нафа^ат ташхисни осонлаштирадиган ва тезлаштирадиган алла^ачон юзага келган юрак-^он томир асоратлари белгиларини, балки келажакда хам со^ом одамларда, хам юрак ишемик касаллиги билан оfриган беморларда унинг прогнозини башорат ^илиш усулларини излашни талаб ^илади.
Шундай ^илиб, юрак-^он томир касалликларининг энг исти^болли прогнозларини ва уларнинг асоратларини эндотелиал шикастланиш белгиларидан излаш катта илмий ^изи^иш уйютади,
чунки бу тадкикотлар ЭД механизмлари ва о^рлик даражасини, шунингдек, юрак-кон томир касалликлари хавфининг стратифика-цияси хакида мухим маълумотларни беради.
Адабиётлар руйхати:
1. Абдуллаева М.А. Динамика показателей иммунного статуса и функции эндотелия у больных неспецифическим аортоартериитом на фоне комбинированной терапии //Биология и интегративная медицина 2022, 1(54), 137-149.
2. Абдуллаева М.А. Этиология и патогенез неспецифического аорто-артериита (обзор литературы) //Биология и интегративная медицина 2022, 1(54), 77-117.
3. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни в разном возрасте // Кардиология 2001. № 5. П. 26-29.
4. Бадритдинова М.Н., Рауфов А.А., Язмурадов Ф.А. Связь болевого приступа у больных ишемической болезнью сердца при наличии отдельных компонентов метаболического синдрома //Биология и интегративная медицина 2017, 6(12), 23-36.
5. Бувальцев В.И., Машина С.Ю., Покидышев Д.А. и др. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы // Российский кардиологический журнал 2002. №5. 74 - 81.
6. Васина Л.В. Клеточные и гуморальные маркеры апоптоза при остром коронарном синдроме в сочетании с гипертонической болезнью // Артериальная 2008. том.14. №4. 332-335.
7. Джумаева Г.А., Рахматова М.Р., Жалолова В.З. Характер влияния физиотенза и конкора на функциональное состояние эндотелия и тромбоцитарное звено системы гемостаза у больных артериальной гипертензией //Биология и интегративная медицина 2019, 10(38), 13-55.
8. Джумаева Г.А., Рахматова М.Р., Жалолова В.З., Мустафаева Ш.А. Сравнительная оценка влияние бисопралола и физиотенза на эндотелий зависимую тромбоцитопатию у больных гипертонической болезнью //Биология и интегративная медицина 2020, 1(41), 15-31.
9. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции; под ред. Н.Н. Петришева СПб: ИИЦВМА, 2007.
10. Жумаева Г.А., Рахматова М.Р., Жалолова В.З., Юлдашева Н.М. Значение эндотелия сосудов в регуляции местного кровотока //Биология и интегративная медицина 2020, 4(44), 44-57.
11. Князькова И.И., Цыганков А.М., Дадаш-заде С.Р. Влияние каптоприла на изменение эндотелиальных факторов у больных с
острым инфарктом миокарда // Украинский кардиологический журнал 2004. №7. 34-38.
12. Комилова М.С., Пахомова З.Е. Значение эндотелия в развитии осложнении гестационного периода // Росс. вестн. акуш-гинекол 2015. том. 15. №1. 18-23.
13. Крукиер И.И. Плацентарная продукция простациклинов и тромбоксанов в динамике физиологической и осложненной беременности // Росс. вестн. акуш-гинекол. 2008. том. 8. № 3. 9 - 11.
14. Люсов В.А., Метельская В.А., Оганов Р.Г. и др. Суточная продукция NO у больных артериальной гипертонией II стадии // Российский кардиологический журнал 2001. №6. 34-37.
15. Люсов В.А., Метельская В.А., Оганов Р.Г. и др. Уровень оксида азота в сыворотке периферической крови больных с различной тяжестью артериальной гипертензии // Кардиология 2011. №12. 23-28.
16. Максименко А.В., Турашев А.Д. Эндотелиальный гликокаликс системы кровообращения. I. Обнаружение, компоненты, структурная организация // Биоорганическая 2014. том. 40. №2. 131141.
17. Малинин В.В., Дурнова А.О., Полякова В.О. Факторы роста и молекулы адгезии эндотелия сосудов как молекулярные мишени для создания пептидных лекарственных препаратов против атеросклероза // Молекулярная медицина 2013. №3. 53-55.
18. Марков Х.М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза // Кардиология 2009. №11. 64-74.
19. Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. и др. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови. // Клин. лаб. Диагност. 2001. 1. 50-52.
20. Петрищев Н.Н., Васина Л.В., Власов Т.Д. и др. Типовые формы дисфункции эндотелия // Клинико-лабораторный консилиум 2007. №18. 31-35.
21. Петрищев Н.Н., Васина Л.В., Сапегин А.А. и. др. Диагностическая значимость определения содержания факторов повреждения эндотелия для оценки выраженности эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме // Клиническая больница 2015. Том 1. №11. 41 -45.
22. Руда М.М., Арефьева Т.И., Соколова А.В. и др. Циркулирующие предшественники эндотелиальных клеток при нарушенном углеводном обмене у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология 2010. №1. 13-20.
23. Рузиев О.А., Очилова Д.А. Метаболик синдром: эпидемиология, диагностика ва профилактика муаммолари (адабиёт шархи) //Биология и интегративная медицина 2017, 7(13), 87-100.
24. Рябченко А.Ю. Долгов А.М., Денисов Э.Н. и др. Роль оксида азота и эндотелина-1 в развитии ишемических нарушениий мозгового кровообращения // Неврологический вестник 2014. №1. 3437.
25. Скворцов Ю. И., Королькова А. С. Гомоцистеин как фактор риска развития ИБС (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал 2011. Т. 7. №3. 619- 624.
26. Соколов Э.И., Гришина Т.И., Штин С.Р. Влияние фактора Виллебранда и эндотелина-1 на формирование тромботического статуса при ишемической болезни сердца // Кардиология 2013. №3. 25-30.
27. Соколов Э.И., Манухин И.Б., Мочалов А.А., Невзоров О.Б. Нарушение в системе гемостаза и эго коррекция у беременных с метаболическим синдромом // Лечащий врач 2011. № 3. 43-47.
28. Турдиев Ш.М. Основные факторы риска, влияющие на смертность от ишемической болезни сердца //Биология и интегративная медицина 2017, 2(8), 10-17.
29. Чернеховская Н.Е., Шишло В.К., Поваляев А.В., Шевхузев З.А. Коррекция микроциркуляции в клинической практике: монография. Москва: Бином 2013. 208 с.
30. Шевченко А.О., Шевченко О.П., Эл'-Бустани С., Князев А.Н. Маркер неоартериогенеза ПЛГФ коррелирует с толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и отдаленным прогнозом у больных ИБС // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007. том. 6. №5. 340-341.
31. Aird W.C. Phenotypic heterogeneity of the endothelium: I. Structure, function, and mechanisms // Circ. Res. 2007. Vol. 100 (2). P. 158-73. DOI: 10.1161/01. RES.0000255691.76142.4a
32. Aird W.C. Discovery of the cardiovascular system: from Galen to William Harvey. //J. Thromb. Haemost. 2011; Vol. 9 (Suppl 1): P.118-29. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04312.x
33. Alegret J.M., Martinez-Micaelo N., Aragones G., Beltran-Debon R. Circulating endothelial microparticles are elevated in bicuspid aortic valve disease and related to aortic dilation // Int. J. Cardiol. 2016. Vol. 15. № 217. Р. 35-41. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.04.184
34. Andrae J., Gallini R., Betsholtz C. Role of platelet derived growth factors in physiology and medicine // Genes Dev. 2008. Vol. 22. №10. Р. 1276 - 1312. DOI: 10.1101/ gad.1653708
35. Anggrahini D.W., Emoto N., Nakayama K. et al. Vascular endothelial cell-derived endothelin-1 mediates vascular inflammation and neointima formation following blood flow cessation // Cardiovasc. Res. 2009. Vol. 82. P. 143-151. DOI: 10.1093/cvr/cvp026
36. Bach F.H., Hancock W.W., Ferran C. Protective genes expressed in endothelial cells: a regulatory response to injury // Immunol.
Today. 1997. Vol.18. P. 483-86. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0167-5699(97)01129-8
37. Bach F.H., Robson S.C., Ferran C. et al. Endothelial cell activation and thromboregulation during xenograft rejection // Immunol. Rev. 1994. Vol. 141. P. 5-30. DOI: 10.1111/j.1600-065X.1994.tb00870.xView
38. Ballermann B.J. Endothelial cell activation // Kidney Int. 1998. Vol. 53. P. 1810-26. DOI: 10.1046/j.1523- 1755.1998.00943.x
39. Bamashmoos S.A., Al-Nuzaily M.A., Al-Meeri A.M., Ali F.H. Relationship between total homocysteine, total cholesterol and creatinine levels in overt hypothyroid patients // Springerplus. 2013. Vol. 2. P.423. doi: 10.1186/2193-1801- 2-423.
40. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Bickel C. et al. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease // Circulation. 2001. Vol. 104. P.1336-1341. https://doi.org/10.1161/hc3701.095949
41. Blann A.D. Endothelial cell activation, injury, damage and dysfunction: separate entities or mutual terms? // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2000. Vol. 11. №7. P. 623-30.
42. Blann A.D., Lip G.Y. Cell adhesion molecules in cardiovascular disease and its risk factors - what can soluble levels tell us? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. №5. P. 1745- 7. DOI: 10.1210/jcem.85.5.6594
43. Boffa G.M., Zaninotto M., Bacchiega E. et al. Correlations between clinical presentation, brain natriuretic peptide, big-endothelin, tumor necrosis factor-alpha and cardiac troponins in heart failure patients // Ital. Heart J. 2005. Vol. 6. №2. P. 125-32.
44. Boneu B., Abbal M., Plante J., Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage //Lancet. 1975. Vol.1. № 7922. P. 1430. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140- 6736(75)92650-1
45. Bras-Silva C., Leite-Moreira A. F. Myocardial effects of endothelin-1 // Pev. Port. Cardiol. 2008. Vol. 27. P. 925-51.
46. Cipollone F., Marini M., Fazia M. et al. Elevated circulating levels of monocyte chemoattractant protein-1 in patients with restenosis after coronary angioplasty // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. Vol.21. P.327-34. https://doi.org/10.1161/01.ATV.21.3.327
47. Collet J., Montalescot G., Vicaut E. et al. Acute release of plasminogen activator inhibitor-1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 391-94. https://doi.org/10.1161/01. CIR.0000083471.33820.3C
48. Collins S.R., Blank R.S., Deatherage L.S. The endothelial glycocalyx: emerging concepts in pulmonary edema and acute lung injury // Anesth. Analg. 2013. V.117. P.664-74. DOI: 10.1213/ANE.0b013e3182975b85
49. Cotran R.S. New roles for the endothelium in inflammation and immunity // Am. J. Pathol. 1987. Vol. 129. P. 407-13.
50. Cotran R.S., Gimbrone M.A., Bevilacqua M.P., et al. Induction and detection of a human endothelial activation antigen in vivo // J. Exp. Med. 1986. Vol.164. P. 661-66. DOI: 10.1084/jem.164.2.661
51. Davis K.L., Martin E., Turko I.V., Murad F. Novel effects of nitric oxide // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. Vol. 41. P. 203-36. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.203
52. De La Cruz J.P., Villalobos M.A., Escalante R. et al. Effects of the selective inhibition of platelet thromboxane synthesis on the platelet-subendothelium interaction // Br. J. Pharmacol. 2002. Vol. 137. P. 108288. doi: 10.1038/ sj.bjp.0704963
53. Dignat-George F., Boulanger C.M. The many faces of endothelial microparticles // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011. Vol. 31. P. 27-33. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.218123
54. Dignat-George F., Sampol J., Lip G.Y., Blann A.D. Circulating endothelial cells: realities and promises in vascular disorders // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2004. Vol. 33. P. 495-99. DOI: 83851
55. Durand M.J., Gutterman D.D. Diversity in mechanisms of endothelium-dependent vasodilation in health and disease // Microcirculation. 2013. Vol. 20. №3. P. 239-47. DOI: 10.1111/micc.12040
56. Ebong E.E., Macaluso F.P., Spray D.C., Tarbell J.M. Imaging the endotelial glycocalyx in vitro by rapid freezing/freeze substitution transmission electron microscopy // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011. Vol. 31. №8. P.1908- 15. DOI: 10.1161/ATVBAHA.111.225268
57. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. Vol. 15. № 8. P. 1983-92. DOI: 10.1097/01 .ASN.0000132474.50966.DA
58. Florey H.W. The endothelial cell // Br. Med. J. 1966. Vol. 2. № 5512. P. 487-90.
59. Garlanda C., Dejana E. Heterogeneity of endothelial cells. Specific markers // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. Vol. 17. № 7. P.1193-202. https://doi.org/10.1161/01. ATV. 17.7.1193
60. George E.M., Granger J.P. Endothelin: key mediator of hypertension in preeclampsia // Am. J. Hypertens. 2011. Vol. 24. № 29. P. 964-9. DOI: 10.1038/ajh.2011.99
61. Goepfert C., Imai M., Brouard S. et al. CD39 modulates endothelial cell activation and apoptosis // Mol. Med. 2000. Vol. 6. №7. P. 591-603.
62. Goon P.K., Boos C.J., Lip G.Y. Circulating endothelial cells: markers of vascular dysfunction // Clin. Lab. 2005. Vol. 51. P.531-8.
63. Goon P.K., Lip G.Y., Boos C.J. Circulating endothelial cells, endothelial progenitor cells, and endothelial microparticles in cancer // Neoplasia. 2006. Vol. 8. P. 79-88. DOI: 10.1593/neo.05592.
64. Gulzoda M., Khalimova F., Shukurov F., Gulin A. Population and cluster approach to assessment of reproductive health of women //Georgian medical news 2017, 270, 38-45.
65. Hwang S.-J., Ballantyne S.M., Sharrett R. et al. Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Circulation. 1997. Vol. 96. P.4219-25. https:// doi.org/10.1161/01.CIR.96.12.4219.
66. Ikeda H., Nakayama H., Oda T. et al. Neutrophil activation after percutaneous transluminal coronary angioplasty // Am. Heart J. 1994. Vol.128. P.1091-8.
67. Jansson, J., Nilsson T., Johnson O. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction and death // Br. Heart J. 1991. Vol. 66. P. 351-5.
68. Kalinina N., Agrotis A., Antropova Y. Smad expression in human atherosclerotic lesions: evidence for impaired TGFbeta/ Smad signaling in smooth muscle cells of fibrofatty lesions // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. № 8. P. 1391-6. DOI: 10.1161/01.ATV.0000133605.89421.79
69. Katrinchak C., Fritz K. Clinical implications of C-reactive protein as a predictor of vascular risk // J. Am. Acad. Nurse Pract. 2007. Vol. 19. №7. P. 335-40. DOI: 10.1111/j.1745-7599.2007.00234.x
70. Kawamoto A., Asahara T. Role of progenitor endothelial cells in cardiovascular disease and upcoming therapies // Catheter Cardiovasc. Interv. 2007. Vol.70 (4). P. 477-84. DOI: 10.1002/ccd.21292
71. Khan S.S., Solomon M.A., McCoy J.P. Detection of circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells by flow cytometry // J. Cytometry. B. Clin. Cytom. 2005. Vol. 64. № 1. P.1-8. DOI: 10.1002/cyto.b.20040
72. Kitchens C.S., Konkle B.A., Kessler C.M. Consultative hemostasis and thrombosis, 3rd ed. Philadelphia.: Elsevier/ Saunders, 2013. 840 p.
73. Koo A., Dewey C.F.Jr., García-Cardeña G. Hemodynamic shear stress characteristic of atherosclerosis - resistant regions promotes glycocalyx formation in cultured endothelial cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2013. Vol. 304. №2. P.137-46. doi: 10.1152/ajpcell.00187.2012
74. Malik I.S., Hascard D.O. Soluble adhesion molecules in ishaemic heart disease // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20. № 14. P.990-1. DOI: 10.1053/euhj.1999.1576
75. Martínez M.C., Tesse A., Zobairi F., Andriantsitohaina R. Shed membrane microparticles from circulating and vascular cells in regulating vascular function // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. Vol. 288. №3. P.1004- 9. DOI: 10.1152/ajpheart.00842.2004
76. Miranda K.M., Espey M.G., Wink D. A rapid, simple spectrophotometric method for simultaneous detection of nitrate and nitrite // Nitric Oxide. 2001. Vol.5. № 1. P. 62-71. DOI: 10.1006/niox.2000.0319
77. Montoro-García S., Shantsila E., Lip G.Y.H. Potential value of targeting von Willebrand factor in atherosclerotic cardiovascular disease // Expert Opin. Ther. Targets. 2014. Vol. 18. № 1. P. 43-53. DOI: 10.1517/14728222.2013.840585
78. Morisaki N., Saito I., Tamura K. et al. New indices of ischemic heart disease and aging: studies on the serum levels of soluble intercellular adhesion molecule-1 and soluble vascular cell adhesion molecule-1 in patients with hypercholesterinemia and ischemic heart disease // Atherosclerosis. 1997. Vol.131. №1. P.43-8. DOI: http://dx.doi. org/10.1016/S0021 -9150(97)06083-8
79. Neves F.M., Meneses G.C., Sousa N.E. et al. Syndecan-1 in acute decompensated heart failure- association with renal function and mortality // Circ. J. 2015. Vol. 79. №7. P. 1511-19. http://doi.org/10.1253/circj.CJ-14-1195
80. Olson N.E., Chao S., Lindner V., Reidy M.A. Intimal smooth muscle cell proliferation after balloon catheter injury: the role of basic fibroblast growth factor // Am. J. Pathol. 1992. Vol.140. P.1017- 23.
81. Padberg J.S., Wiesinger A., di Marco G.S. et al. Damage of the endothelial glycocalyx in chronic kidney disease // Atherosclerosis. 2014. Vol. 234. №2. P. 335-43. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.016.
82. Pizarro S., García-Lucio J., Peinado V.I. et al. Circulating progenitor cells and vascular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease // PLoS One. 2014. Vol. 9. № 8. e106163. doi: 10.1371/journal.pone.0106163.
83. Przybylski M. A review of the current research on the role of bFGF and VEGF in angiogenesis // J. Wound Care. 2009. Vol. 18. № 12. P. 516-9. DOI: 10.12968/ jowc.2009.18.12.45609
84. Rajendran P., Rengarajan T., Thangavel J. et al. The vascular endothelium and human diseases // Int. J. Biol. Sci. 2013. Vol. 9. №10. P.1057-69. DOI: 10.7150/ijbs.7502
85. Stumpf C., Jukic J., Yilmaz A. et al. Elevated VEGF-plasma levels in young patients with mild essential hypertension // Eur. J. Clin. Invest. 2009. Vol.39. №1. P. 31-6. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2008.02056.x
86. van den Berg B.M., Spaan J.A., Rolf T.M., Vink H. Atherogenetic region and diet diminish glycocalyx dimension and increase intima-to-media rations at murine carotid artery bifurcation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. Vol. 290. № 2. H915-20. DOI: 10.1152/ajpheart.00051.2005
87. Vita J.A., Keaney J.F. Endothelial function // Circulation. 2011. Vol. 124. № 25. P. e906-12. https://doi. org/10.1161/01 .CIR.0000028581.07992.56
88. Vlahu C.A., Lemkes B.A., Struijk D.G., et al. Damage of the endothelial glycocalyx in dialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. 2012. Vol. 23. №11. P. 1900-8. DOI: 10.1681/ ASN.2011121181
89. Weinbaum S., Tarbell J.M., Damiano E.R. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer // Annu. Rev. Biomed. Eng. 2007. Vol. 9. P.121-67. DOI: 10.1146/ annurev.bioeng.9.060906.151959
90. Werner N., Wassmann S., Ahlers P. et al. Circulating CD31+/annexin V+ apoptotic microparticles correlate with coronary endothelial function in patients with coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. Vol. 26. №1. P. 112-6. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq478
91. Willey K.E., Davenport A. P. Nitric oxide-medulation of the endothelin-1 signaling pathway in the human cardiovascular system // Br. J. Pharmacol. 2001. Vol. 132. P. 213-220. doi: 10.1038/sj.bjp.0703834
92. Wu H., Chen H., Hu P.C. Circulating endothelial cells and endothelial progenitors as surrogate biomarkers in vascular dysfunction // Clin. Lab. 2007. Vol. 53. № 5-6. P. 285-295.
93. Yetgin S., Yenicesu I., Cetin M., Tuncer M. Clinical importance of serum vascular endothelial and basic fibroblast growth factors in children with acute lymphoblastic leukemia // Leuk. Lymphoma. 2001. Vol. 42. N. 1-2. P. 83-8. DOI: 10.3109/1042819010909767
