CC BY
25
УДК 616.5-004.1;616.13/.16-018.74
Ендoтелiальна дисфункщя судин i порушення реолопчних властивостей KpoBi в патогенетичних побудовах
склеродермй'
Дюдюн А. Д., Романенко К. В.
ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МШстерства охорони здоров'я Украгни»
Даш лп"ератури свщчать про наявнють при склеродермй вираженоТ судинноТ патологи, у ^eHe3Í якоТ розглядають порушення реологiчних властивостей кровi (РВК) та ендотелiальноТ функцп судин (ЕФС). Ппотетично, визначен-ня клiнiко-патогенетичноТ значущост порушень РВК та ЕФС буде сприяти патогенетичшй терапiТ склеродермiТ, яка заснована на вщновленш порушень РВК та ЕФС, буде надмно контролювати перебiг лiкувальних заходiв.
Ключовi слова: склеродермiя, ендотелiальна функцiя судин, реолопчы властивостi кровi, лiкування.
Ураження судин шкiри виявляеться домiну-ючою ознакою обмежено! i системно! склеродермй [7, 15, 24, 27], що вважаеться проявом дисфункцй ендотелш [1, 3, 34, 43]. Вакуолiзацiя i деструкцiя ендотелiальних клiтин i стовщення стiнок судин з шфшьтращею !х макрофагами i огрядними кттинами спостерiгаються вже на раннiх ставдях обмежено! склеродермi! (ОС) [54]. Ураження дрiбних судин призводить до порушення мшроциркуляцй, змiн реологiчних властивостей кровi (РВК), збiльшення судинно! проникностi й адгезй лейкоцитiв та подальшого розвитку фiброзу [20].
Однiею з важливих ланок патогенезу скле-родермi! вважають порушення з боку ендотелш мшросудин. Запуск запрограмовано! загибелi ендотелiальних клтган - це, так би мовити, етап розвитку ОС i системно! склеродермй (СС). За даними R. Sgonc et al. [73], апоптотичш ендоте-лiальнi клiтини виявляються на раншх стадiях запалення при обмеженш та системнiй склеро-дермi!. 1стотна роль у запуску загибелi цих кль тин вiдводиться антиендотелiальним антитшам [70]. Альфа-iнтерферон також здатний виклика-ти апоптоз в ендотелi! дрiбних судин дерми, що доведено в експериментах in vitro. Його вплив обумовлений тривалютю дй й мае дозозалежний ефект [72]. Виразнi об'ективш ознаки втрати ка-пiлярiв при обмеженш склеродермй були описа-m в дослiдженнi J. N. Fleming et al. (2008) [38]; щ автори вщзначали перекручення фенотипу ендо-телiальних клiтин у збережених судинах (втрату експресi! кадгерину судинного ендотелш, гше-
рекспресш антиангiогенного альфа-iнтерферону i проте!ну RGS5). KpiM того показано, що процес втрати судин може мати зворотний характер за умови активно! iмуносупресивно! терапп.
За останш 5-6 рокiв стала широко обговорюва-тись роль ендотелiально! дисфункцй судин (ЕДС) у розвитку склеродермiчного синдрому Рейно та iнших проявiв СС [45, 76]. Ухвалено початок ви-вченню змiн антагонистiв рецепторiв ендотелiну [38], фiбринолiтично! i антикоагуляцiйно! актив-ностi ендотелiю [6]. Ураження судин у хворих на обмежену i системну склеродермю щiльно пов'язуеться з ЕДС, обумовленою продукщею ан-тиендотелiальних антитiл [67]; на це ж вказуе ви-сокий вмiст у кровi ендотелiну (ЕТ1) [52].
Як ми вже зазначали, одним з важливих еле-менпв у патогенезi склеродермй е загибель ен-дотелiальних клiтин. У цiлому, апоптотичнi змь ни при склеродермй можуть стосуватися рiзних типiв клiтин i виявляються за рiзних форм ураження. При СС у дермi вщзначаеться тдвище-ний рiвеньp53, Ki67, i бiльш низький рiвень bcl2 [57]. Також вiдзначаеться пiдвищення експресй bcl2 у разi вогнищевого ураження. У мононукле-арних клiтинах запального шфшьтрату при екс-периментально викликанш склеродермй також виявляеться пiдвищений рiвеньр53,р21 i Fas. У процесах активацй апоптозу при СС бере участь система каспаз, зокрема, каспази-3. Наголошу-еться також на шляхах включення апоптотичних програм через активнють некаспазних проте-аз [14]. У культивованих CD8+ Т-лiмфоцитах, отриманих вщ хворих на СС, знижувалася екс-
прес1я ядерного фактора кВ, а експреая Bcl2 перебувала в HopMi. Швидкiсть апоптозу мала обернену кореляцшну залежнiсть вiд piвня екс-пресп кВ. Зростало число спонтанних апопто-3iB CD8+, але не CD4+ клггин, збiльшувалoся спiввiднoшення CD4+/CD8+ лiмфoцитiв, що, можливо, обумовлено апоптозом Т-супpесopiв внаслiдoк зниження ядерного фактора кВ [53].
Патогенез васкулопатп при склеpoдеpмiях за-лишаеться невизначеним, але певне значення надаеться дисфункцл ендотелюципв [30, 81]; остання спричиняе активацш фiбpoбластiв, що чiткo доказано у хворих на СС [5, 56, 60] i тiльки починае oбмipкoвуватись при ОС [22, 26]. Патогенез катлярно! i артерюлярно1 анпопатш при СС тiснo пов'язаний з порушеннями ендотелшзалеж-но! вазодилатацл [38], зниженим синтезом ендо-телiальнol оксидазотно! синтетази (NOS) [46].
Формування ЕДС при СС визначае багато яю мшро- i макpoваскуляpнi патoгенетичнi побу-дови захворювання [2, 12, 39], що тдтверджу-еться i експериментальними дослщженнями на тваринах [54]. Виникаюча гiпoксiя веде до стимуляцп активносп фiбpoгенних фiбpoблас-тiв шкipи, колагену, фiбpoнектину i молекул кл^инно1 адгезп, замикаючи тим самим хибне коло змш pеoлoгiчних властивостей кpoвi [38].
ЕДС звичайно проявляеться порушеннями продукцп ЕТ1, ангioтензину-И, тромбоксану (ТхА2), пpoстациклiну (PgI2), ендoтелiальних фактopiв релаксацп i гшерполяризацп, фактору росту фiбpoбластiв i адpенoмoдулiну, характе-ризуеться збшьшеною ендoтелiальнoю проник-нiстю, експpесiею адгезивних молекул, прили-панням i мчащею мoнoцитiв. У хворих на об-межену i системну склеpoдеpмiю при тривалш дп ушкоджуючих фактopiв ^мунш комплекси, медiатopи запалення та ш.) дiеться персистую-ча активацiя або ушкодження ендотелюципв, що призводить до патолопчно1 вiдпoвiдi навiть на звичайш стимули у виглядi тривало1 вазокон-стрикцп, тромбоутворення i кттинно1 пpoлiфе-рацп. Вiдпoвiднoю pеакцiею opганiзму може бути активащя циркулюючих ендотелюцито-пoдiбних стовбурових клiтин кiсткoвoгo мозку в результат шщацп пpoцесiв 1'х пpoлiфеpацil, мпрацп i дифеpенцiювання в функщонально пoвнoцiннi ендoтелioцити [31].
У наявност зв'язок ЕДС у хворих на обме-жену i системну склеродермда з пpoдукцiею в opганiзмi прозапальних цитoкiнiв [29]. Обмip-ковуеться роль ЕТ1, ендoтелiальнoгo судинного фактора росту ендостатину, iмунopегулятopнo-
го IL4, ангютензину-II, ангютензинперетворю-ючого ферменту i фiброгенних цитокiнiв у пато-reHe3i шюрного склеродермiчного процесу [13, 43, 61, 64, 71]. У таких пащенпв рееструеться пiдвищений апоптоз ендотелiоцитiв, а ïx вмiст у кровi вщбивае рецепцiя на клiтинаx CD31, CD62 i CD 106 [28].
ЕДС з гшерпродукщею ЕТ1 вщграе одну з провщних ролей в прогресуванш ураження шкь ри у хворих на ОС i формуванш склеродер]шчно-го вазоспастичного синдрому Рейно при СС [41, 63]. Гiперендотелiнемiя у такоï категорiï хворих супроводжуеться високою активнютю ендоте-лiнперетворюючого ферменту [36]. ЕДС в единому контекст з VEGF, протиендотелiальними антитiлами, гепатокшазою-1, ММР9 i клiтинами з рецепщею CD34 визначають у такоï категорп хворих васкулопатiï - основний морфолопчний субстрат захворювання [49, 58, 60]. У хворих на СС VEGF вщграе критичну роль у недостатнш анпогеннш вiдповiдi до xронiчноï шемп [60]. За даними V. Liakouli et al. (2011) [59], при СС юнують всiлякi кореляцiйнi зв'язки параметрiв VEGF з показниками TGFfi, PDGF, фактора росту фiбробластiв 2 (FGF2), ЕТ1, ангюпротеь ну-1, моноцитарного хемоатрактного протешу-1 (МСР1), калiкреïну, активатору плазмшогену, тромбосподину-1, ангiостатину i ендостатину. L. Mouthon et al. (2006) [65] виявили тiсне взаемо-вщношення ЕТ1 з рiвнем антитiл до фактора Bi-ллебрандта. Biдсутнiй зв'язок вмюту ЕТ1 у кровi хворих на СС з концентращею гомоцистешу, але констатуеться залежнiсть вiд моноцитарних фак-торiв активацiï фiбробластiв [66].
1стотним етапом у патогенезi ураження ен-дотелiю при обмеженiй i системнш склеродер-мiï вважаеться посилення синтезу NO i подальше ушкодження кттин вшьними радикалами. Пщвищення проникностi ендотелiю пов'язують переважно з дiею NO. У вiдповiдь на ушкодження, ендотелш судин виробляе цiле сiмейство амiнопептидiв (так зваш ендотелiни). Перmi роботи, що присвячеш вивченню стану системи метаболiзму NO при СС, з'явилися приблизно десять роюв тому, а дослщження в цьому на-прямку активно ведуться й сьогодш [33]. Пiд час дослщження в культурi ендотелiальниx кл> тин, отриманих зi mкiри хворих на обмежену та системну склеродермда, виявлено рiзке гальму-вання 1'хнього росту в порiвняннi з контролем [74]; при цьому значно знижувався синтез ма-триксно1' рибонуклешово1' кислоти ендотелiаль-но1' NOS за обох тишв ураження.
1-2 2015
Етапнють розвитку склеродермiчного ура-ження шкiри супроводжусться рiзноспрямова-ними змiнами в piBHi активностi ендотелiальноï NOS та iндуцибельноï NOS [25], що виявляеть-ся шд час iмуногiстохiмiчних дослiджень. За даними авторiв, niK активностi ендотелiальноï NOS спостерiгався в перiод початкових шюр-них проявiв СС, подальше прогресування про-цесу призводило до постшного зниження рiвня цього ферменту. Навпаки, актившсть шдукова-ноï NOS зростала при поглибленш патолопчно-го процесу, паралельно з посиленням експресй ендотелiального нiтротирозину. Таким чином, було виявлено змiни типу синтази з конститутивного на патолопчний - шдуцибельний.
При обмеженiй i системнш склеродермiï знижуеться рiвень нейронально1' NOS [48]; вна-слiдок цього у фазу набряку при СС шщюеться ушкодження нервових закiнчень у шюрь Про-цес деградацй нервiв, що супроводжуеться зни-женням активностi ще1' NOS, повiльно прогре-суе в склеротичнш стадй i найбiльш пом^ний у стадй атрофй. Тож, вочевидь, експресiя нейро-нально1' NOS залежить вщ тяжкостi ураження при рiзних формах склеродермй.
Змiни в сташ системи синтезу NO у хворих на обмежену та системну склеродермго обумов-люють iстотне пiдвищення рiвня NO2 (кiнцевих продуктiв метаболiзму NO) у кров^ оскiльки iндукована NOS активно експресуеться в ендо-телiальних i мононуклеарних клiтинах, а також у фiбробластах шкiри [82]. Змши профiлю NOS також можуть вщгравати неабияку роль в im-щацй фiброзу. В експериментальнiй моделi ф> брозу шкiри на мишах знайшов пiдтвердження аномальний метаболiзм NO на rai зниження ак-тивностi антиоксидантноï системи [33]. У плаз-мi хворих на СС також ютотно нижчим, у порiв-няннi з контролем, е сшввщношення NO/ET1.
Анпотензин-П (вазоконстрикторний пептид, який утворюеться в результат активацiï ренш-ангiотензиновоï системи) е одним з найбшьш потужних вазоконстрикторiв, що дiе через анп-отензивнi рецептори 1-го типу гладком'язових i ендотелiальних клiтин. Вiн прискорюе апоптоз ендотелiоцитiв, чим i обумовлена його роль у патогенезi обмеженоï та системноï склеродермй, а також впливае на мiграцiю й пролiферацiю гладком'язових клiтин. За рахунок стимуляцiï ендотелiальних рецепторiв 2-го типу тдсилю-еться процес утворення в ендотелй NO, що, у свою чергу, послабляе констрикторну реакцiю, викликану ангiотензином-II, а також пригнiчуе
пролiферацiю гладких мюципв. Ангiотензин-II мае профiбротичну активнiсть. Його рiвень у си-роватцi кровi хворих на СС ютотно вище, нiж при ОС [50]. Цей бшок визначаеться в шкiрi хворих на обмежену i системну склеродермго за допомо-гою iмуногiстохiмiчних методiв. Також виявлено особливост експресiï рецепторiв рiзних типiв до анпотензину в нормi й при склеродермiчному ураженнi. Рецептор 1-го типу визначаеться в нор-мальних i патолопчних зразках шкiри, а рецептор 2-го типу - тшьки при склеродермiях. У культурi фiбробластiв анпотензин-П викликае посилення синтезу проколагену I типу й TGFßl.
У хворих на обмежену i системну склеродермго звичайно констатуеться пiдвищення ОВ i порушення еритроцитарно-тромбоцитарноï ланки реолопчних властивостей кровi [11, 12], у розвитку яких важливе значення выводиться системi NO [16, 32] через змши активносп ен-дотелiальноï i iндукованоï NOS [37]. Необхiдно вщмгтити, що сироватка хворих на СС пригш-чуе внутрiшньоклiтинний синтез NO2 (кiнцевих стiйких продуктiв NO) i cGMP [47]. Змши реолопчних властивостей кровi у таких пащенпв прямо сшввщносяться з рiвнями в кровi фiбри-ногену, IgM i IgG [75].
ET1 i IL4 у хворих на СС визивають тдви-щений синтез моноцитiв з рецепщею CD 14+, котрi беруть участь в процесах посиленого ф> брогенезу шюри [19]. Вазодилататор проста-циклiн (PgI2) здатний у хворих на обмежену i системну склеродермго через пригшчення активностi протеïнкiнази пригшчувати синтез профiбротичного фактора роста (CTGF), шду-кованоï NOS i у-штерферону [42].
Вiдповiдно у хворих на системну i обмежену склеродермго спостерйаються загальш i локаль-нi порушення РВК, що, у першу чергу, обумовле-но тдвищеним синтезом колагешв II i IV типiв i iмунними запальними змiнами в спнках судин. Змiни реологiчних властивостей кровi при СС ви-значають змiни агрегацiï i деформованостi ери-троципв i тромбоцитiв, пiдвищення ОВ кров^ ri-перлiпiдемiю, високi рiвнi в плазмi С-реактивного протеïну, iмуноглобулiнiв i фiбриногену [79]. До важливих факторiв розвитку обмеженоï i систем-roï склеродермiï вiдносяться порушення мшро-циркуляцй, обумовленi змiнами судинноï стiнки зi змiнами iнтраваскулярних i плазмених властивостей кров1 У результатi вiдмiчаеться ушкодження ендотелiю, замiщення його гладком'язовими колаген-синтезуючими клiтинами i гiперплазiя внутрiшньоï оболонки судин [44].
У хворих на ОС i в бшьшш Mipi у хворих, що страждають на СС, спостерпаються зна-4HÍ змiни реолопчних властивостей кровi [51]. Пiдвищення ОВ при незмшенш кесонiвськiй в'язкостi вказуе на те, що порушення виникають у судинах мiкроциркуляторного русла [6]. У той же час шдвищення ОВ з'являсться штеграль-ним показником гшерагрегацшного синдрому, тодi як iншi гемореологiчнi параметри розкри-вають природу цих змш. Виникають посилення спонтанно! агрегацп еритроцитiв i висока пд-родинамiчна мiцнiсть агрегатiв як основш фак-тори синдрому тдвищено! ОВ [34]. СС взагалi розглядаеться як хвороба, що супроводжусться гiперв'язким синдромом, який спричиняе рiзно-манiтнi судинш розлади [6, 23].
На вщ]шну вiд обмежено!, при СС конста-товано активацiю кисень-незалежних метабо-лiчних функцiй циркулюючих фагоцитiв, що тдсилюе склерогенез [9]. Специфiчних для СС антитш до топоiзомерази-I або центромiрiв при ОС частiше за все не знаходять. Значно рщше у хворих на ОС виявляють гшергамаглобулшемда (IgA, IgG, IgM), пiдвищений рiвень ревмато!дно-го фактора та Ц1К [4]. Розроблено унiфiкований спосiб оцшки ступеня тяжкостi обмежено! i системно! склеродерма, що включае [8, 10]:
- бальну оцiнку дiагностично значущих по-казникiв, якi вщображають скарги;
- анамнез хвороби;
- об'еднану характеристику патологiчного процесу на шюрц
- спiльнi клiнiко-лабораторнi дослщження.
На закшчення слiд вiдмiтити, що на АРВК при
обмеженш i системнш склеродермп можуть чинити вплив шдвищеш рiвнi в данiй бюлопчнш рiдинi [62]:
- лiпiдiв (фосфолшщв, холестерину, три-
Висновки
Згiдно з даними лператури, характерною ознакою обмежено! склеродерма i системно! склеродермп вважаеться розвиток тяжко! су-динно! патологи, у генезi яко! розглядують порушення реолопчних властивостей кровi i ендотелiально! функцп судин. Можна висло-вити ппотезу, згiдно якiй визначення ктшко-Л1ТЕРАТУРА
гл1церид1в, л1попроте!д1в низько! щшьносн, аполшопроте!дав-В);
- протешв ^бриногену, ф1бронектину, IgG, Р2-м1кроглобул1ну);
- активносн ферменнв (карбоангидраза, му-рамщаза, рибонуклеаза, х1мотрипсин), небшко-вих азотистих продукпв (NO2, сечовини, сечо-во! кислоти), пепщщв, пол1сахарид1в.
Обмежену i системну форми склеродерм!! об'еднуе спшьшсть у патогенетичних побудовах;
- ауггамунний характер запалення, дисбаланс Г-системи !мун!тету, диспропорщя синтезу IL4, IL17A i IL22 [40, 55];
- посилена продукщя TGFb, у-штерферону, ядерного фактора кВ [18].
Спшьшстю в ланках патогенезу обмежено! i системно! склеродермш виявляються шдвищеш активносн поверхневого фактора росту i ферменту проте!н-тирозин-фосфатази-1В, що беруть участь з шюрними фiбробластами, анти-оксидантом полом i N-ацетилцистешом у про-цесах фосфорилювання [78]. Певну значимiсть у розвитку уражень шюри як при СС, так i ОС приписують гшерпродукцп антинуклеарних антитш [80] i високш активностi в органiзмi таких хворих матриксно! металопроте!нази (ММР1), котра мае нсш взаeмовiдношення з синтезом TNFa, IL13 i молекул клггинно! адгезп [21]. У свою чергу, С. Toledano et al. (2009) [77] вважа-ють, що, на вщмшу вщ СС, для ОС цшком не характерна наявшсть у кров! протиядерних антитш i ревмато!дного фактора. Типовим ильки для СС виявляеться гiперпродукцiя антитш до циктчного цитрулшового пептиду [68]. У по-р!внянш з ОС, для СС е характерним також ви-сокий рiвень клпин з рецепщею CD36, що коре-люе з тяжюстю судинно! патологи [17].
патогенетично! значущостi порушень реолопч-них властивостей кровi i ендотелiально! функцп судин буде сприяти розробленню патогенетич-но! терапп захворювання, заснованiй на вщбу-дуваннi порушень реологiчних властивостей кровi i ендотелiально! функцп судин, надшно контролювати х1д лiкувальних заходiв.
1. Амосова К. М., Ковганич Т. О., Тер-Вартаньян
С. Х. Системная склеродермия и атеросклероз // Укр. ревматол. журн. - 2007. - Т. 27, № 1. - С. 3-7.
2. Бевзенко Т. Б., Синяченко О. В., Романенко К. В. Изменения плазменного звена реологиче-
ских свойств крови у больных системной склеродермией // Укр. журн. дерматол. вене-рол. косметол. - 2008. - № 2 (29). - С. 40-43.
3. Бевзенко Т. Б., Синяченко О. В., Романенко К. В. Изменения эндотелиальной функции сосудов у больных системной склеродермией //
Арх. клин. эксперимент. мед. - 2008. - Т. 17, № 1. - С. 48-51.
4. БутовЮ. С., ТогузовР. Т. Некоторые аспекты
патогенеза, клиники и терапии склеродермии // Рос. журн. кожн. вен. болезней. - 2002.
- № 4. - С. 15-19.
5. Волков А. В., Мач Е. С., Гусева Н. Г. Эндотели-
альная дисфункция при системной склеродермии: клинико-патогенетическая корреляция // Тер. арх. - 2008. - Т. 80, № 10. - С. 68-72.
6. Кароли Н. А., Орлова Е. Е., Ребров А. П. Эндо-
телиальная дисфункция у больных системной склеродермией // Клин. мед. - 2006. -Т. 84, № 7. - С. 28-31.
7. Ковганич Т. А. Сравнительная оценка состояния микроциркуляторного русла ногтевого ложа и бульбарной конъюнктивы у больных системной склеродермией с различными вариантами клинического течения // Укр. рев-матол. журн. - 2006. - Т. 23, № 1. - С. 11-15.
8. Кутасевич Я. Ф., Савенкова В. В., Носовська Т. Д. Спошб оцшки ступеня тяжкост обме-жено! склеродермй // Дерматол. венерол. -
2010. - № 3 (49). - С. 19-23.
9. РомановаН. В., ШилкинаН. П., Ильяной Н. Ю.
Интерлейкины 1ß, 4, 6 и фактор некроза опухоли а у больных с ограниченной и системной формами склеродермии // Иммунология.
- 2008. - Т. 29, № 1. - С. 101-104.
10. Савенкова В. В. Морфофункциональные особенности кожи при очаговой распространенной склеродермии // Дерматовенерол. косме-тол. сексопатол. - 2008. - № 1-2. - С. 93-96.
11. Синяченко О. В. (ред.). Адсорбционно-реологические свойства биологических жидкостей в ревматологии / Донецк: Донеччина,
2011. - 286 с.
12. Синяченко О. В., Бевзенко Т. Б. Реологические свойства крови и эндотелиальная функция сосудов при лечении больных системной склеродермией // Укр. мед. альманах. - 2008.
- Т. 11, № 3. - С. 8-10.
13. Abraham D., Distler O. How does endothelial cell injury start? The role of endothelin in systemic sclerosis // Arthr. Res. Ther. - 2007. - Vol. 9, suppl. 2. - S. 2. 138
14. Ahmed S. Human dermal endothelial cell apop-tosis induced by scleroderma serum is mediated by non-caspase-3 mechanisms // Scleroderma.
- 2005. - Vol. 2, No 2. - Р. 27-28.
15. Allanore Y., Batteux F., Avouac J. Levels of circulating endothelial progenitor cells in systemic sclerosis // Clin. Exp. Rheumatol. - 2007. -
Vol. 25, No 1. - P. 60-66.
16. Assassi S., Mayes M. D., McNearney T. Polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme in systemic sclerosis // Am. J. Med. - 2005. - Vol. 118, No 8. - P. 907-911.
17. Babilas P., Szeimies R. M. The use of photody-namic therapy in dermatology // G. Ital. Dermatol. Venereol. - 2010. - Vol. 145, No 5. - P. 613-630.
18. Beauchef G., Bigot N., Kypriotou M. The p65 subunit of NF-kB inhibits COL1A1 gene transcription in human dermal and scleroderma fi-broblasts through its recruitment on promoter by protein interaction with transcriptional activators (c-Krox, Sp1, and Sp3) // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, No 5. - P. 3462-3478.
19. BinaiN., O'ReillyS., GriffithsB. etal. Differentiation potential of CD14+ monocytes into myofibroblasts in patients with systemic sclerosis // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, No 3. - E. 33508.
20. Bonner J. C. Regulation of PDGF and its receptors in fibrotic diseases // Cytokine Growth Factor Review. - 2004. -Vol. 15. - P. 255-273.
21. Brown M., Postlethwaite A. E., Myers L. K., Hasty K. A. Supernatants from culture of type I collagen-stimulated PBMC from patients with cutaneous systemic sclerosis versus localized scleroderma demonstrate suppression of MMP-1 by fibroblasts // Clin. Rheumatol. - 2012. -Vol. 31, No 6. - P. 973-981.
22. Carrai V., Miniati I., Guiducci S. et al. Evidence for reduced angiogenesis in bone marrow in SSc: immunohistochemistry and multiparamet-ric computerized imaging analysis // Rheumatology. - 2012. - Vol. 51, No 6. - P. 1042-1048.
23. Cecchi E., Mannini L., Abbate R. Role of hy-perviscosity in cardiovascular and microvascu-lar diseases // G. Ital. Nefrol. - 2009. - Vol. 26, suppl. 46. - P. 20-29.
24. Cipriani P., Guiducci S., Miniati I. Impairment of endothelial cell differentiation from bone marrow-derived mesenchymal stem cells: new insight into the pathogenesis of systemic sclerosis // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, No 6. - P. 1994-2004.
25. Cotton S. A., Herrick A. L., Jayson M. I., Freemont A. J. Endothelial expression of nitric oxide synthases and nitrotyrosine in systemic sclerosis skin // J. Pathol. - 2009. - Vol. 189, No 2. - P. 273-278.
26. Cutolo M., Sulli A., Smith V. Assessing micro-vascular changes in systemic sclerosis diagnosis and management // Nat. Rev. Rheumatol. -
2010. - Vol. 6, No 10. - P. 578-587.
27. D'Andrea A., Stisi S., Caso P. Associations between left ventricular myocardial involvement and endothelial dysfunction in systemic sclerosis: noninvasive assessment in asymptomatic patients // Echocardiography. - 2008. - Vol. 24, No 6. - P. 587-597.
28. Del Papa N., Cortiana M., Maglione W. Raised levels of circulating endothelial cells in systemic sclerosis // Reumatismo. - 2005. - Vol. 57, No 1. - P. 29-35.
29. Derk C. T., Jimenez S. A. Statins and the vas-culopathy of systemic sclerosis: potential therapeutic agents? // Autoimmun. Rev. - 2006. -Vol. 5, No 1. - P. 25-32.
30. Dimitroulas T., Sarafidis P., Roma V. et al. Scleroderma renal crisis accompanied by new-onset pulmonary arterial hypertension: an acute systemic endothelial injury? Case report and literature // Inflamm. Allergy Drug. Targets. -2010. - Vol. 9, No 4. - P. 313-318.
31. Distler J. H., Kalden J. R., Gray S., Distler O. Vascular changes in the pathogenesis of systemic sclerosis // Z. Rheumatol. - 2004. - Bd. 63, H. 6. - S. 446-450.
32. Dooley A., Gao B., Bradley N. et al. Nitric oxide metabolism in systemic sclerosis: increased levels of nitrated proteins and asymmetric dimethilarginine // Rheumatology. - 2006. -Vol. 45, No 6. - P. 676-684.
33. Dooley A., Low S. Y., Holmes A. et al. Nitric oxide synthase expression and activity in the tight-skin mouse model of fibrosis // Rheumatology. - 2008. - Vol. 47, No 3. - P. 272-280.
34. Dragagna G., Sapanaro A., Valentini F. Cutaneous microcirculation in systemic sclerosis; morpho-functional research using capillaros-copy and laser-Doppler // Minerva Cardiol. -2008. - Vol. 41, No 11. - P. 493-499.
35. Fabri M., Krieg T. Pathogenesis of systemic sclerosis // Hautarzt. - 2007. - Bd. 58, H. 10. -S. 838-843.
36. Farina G., York M., Collins C., Lafyatis R. dsRNA activation of endothelin-1 and markers of vascular activation in endothelial cells and fibroblasts // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, No 3. - P. 544-550.
37. Fatini C., Mannini L., Sticchi E. Hemorheo-logic profile in systemic sclerosis: role of NOS3 -786T > C and 894G >T polymorphisms in modulating both the hemorheologic parameters and the susceptibility to the disease // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54, No 7. - P. 2263-2270.
38. Fleming J. N., Nash R. A., McLeod D. O. et al.
- Capillary regeneration in scleroderma: stem cell t therapy reverses phenotype // Plos One. - 2008.
- - Vol. 3, No 1. - P. 1452-1454.
; 39. Foeldvari I. Methotrexate in juvenile localized , scleroderma: adding to the evidence // Arthritis
Rheum. - 2011. - Vol. 63, No 7. - P. 1779-1781. I 40. Furuzawa-Carballeda J., Ortíz-Avalos M.,
- Lima G. et al. Subcutaneous administra-tion , of polymerized type I collagen downregulates
interleukin (IL)-17A, IL-22 and transform -
- ing growth factor-p1 expression, and increases
- Foxp3-expressing cells in localized scleroderma // Clin. Exp. Dermatol. - 2012. - Vol. 37, No 6. - P. 599-609.
. 41. Giordano N., Papakostas P., Pecetti G., Nuti R.
- Cytokine modulation by endothelin-1 and pos; sible therapeutic implications in systemic scle-l rosis // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2011.
- Vol. 25, No 4. - P. 487-492. 42. Gruhle S., Sauter M., Szalay G. et al. The pros. tacyclin agonist iloprost aggravates fibrosis and
- enhances viral replication in enteroviral myo-, carditis by modulation of ERK signaling and
increase of iNOS expression // Basic. Res. Car- diol. - 2012. - Vol. 107, No 5. - P. 287-288. I 43. Guiducci S., Fatini C., Rogai V. Angiotensin-con-; verting enzyme in systemic sclerosis: from endo-
thelial injury to a genetic polymorphism // Ann. NY Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1069. - P. 10-19.
- 44. Hachulla E., Coghlan J. G. A new era in the
- management of pulmonary arterial hyperten-. sion related to scleroderma: endothelin receptor antagonism // Ann. Rheum. Dis. - 2007. -
- Vol. 63, No 9. - P. 1009-1014.
; 45. Herrick A. L. Pathogenesis of Raynaud's phe-
- nomenon // Rheumatology. - 2005. - Vol. 44, No 5. - P. 587-596.
46. Hofstee H. M., Voskuyl A. E., Vonk Noordegraaf A. et al. Pulmonary arterial hyper-tension in systemic sclerosis is associated with profound impairment of microvascular endothelium-de-. pendent vasodilatation // J. Rheumatol. - 2012.
5 - Vol. 39, No 1. - P. 100-105.
- 47. HulshofM. M., Bouwes-Bavinck J. N., Berg, man W. et al. Double-blind placebo-controlled
of oral calcitriol for the treatment of localized
- and systemic scleroderma // J. Am. Acad. Deri matol. - 2000. - Vol. 43. - P. 1017-1023.
i 48. Ibba-Manneschi L., Niissalo S., Milia A. F. et al. Variations of neuronal nitric oxide synthase 5 in systemic sclerosis skin // Arthritis Rheum. -
. 2006. - Vol. 54, No 1. - P. 202-213.
49. Kajihara I., Jinnin M., Honda N. et al. Scleroderma dermal fibroblasts overexpress vascular endothelial growth factor due to autocrine transforming growth factor ß signaling // Mod. Rheumatol. - 2012. - Vol. 28, No 6. - P. 225-229.
50. Kawaguchi Y., Takagi K., HaraM. et al. Angiotensin II in the lesional skin of systemic sclerosis patients contributes to tissue fibrosis via angiotensin II type 1 receptors // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50, No 1. - P. 216-226.
51. Kazakov V. N., Knyazevich V. M., Syniachen-ko O. V. et al. Interfacial rheology of biological liquids: application in medical diagnostics and treatment monitoring / Interfacial rheology / Eds.: R. Miller, L. Liggieri. - Brill. LeidenBoston, 2009. - P. 519-566.
52. Kazzam E., Waldenstrom A., Hedner T. Endo-thelin may be pathogenic in systemic sclerosis of the heart // Int. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 60, No 1. - P. 31-39.
53. Kessel A., Rosner I., Rozenbaum M. et al. Increased CD8+ T cell apoptosis in scleroderma is associated with low levels of NF-kB // J. Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 24, No 1. - P. 30-36.
54. Koch A. E., Distler O. Vasculopathy and disordered angiogenesis in selected rheumatic diseases: rheumatoid arthritis and systemic sclerosis // Arthr. Res. Ther. - 2007. - Vol. 9, suppl. 2. - S. 3.
55. Kurzinski K., Torok K. S. Cytokine profiles in localized scleroderma and relationship to clinical features // Cytokine. - 2011. - Vol. 55, No 2. - P. 157-164.
56. Kuwana M., Okazaki Y. Quantification of circulating endothelial progenitor cells in systemic sclerosis: a direct comparison of protocols // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71, No 4. - P. 617-620.
57. Kwong O. S., Chung J. H., Kim J. A. et al. Apoptosis in scleroderma: differences with regard to clinical subsets and duration // Korean. J. Invest. Dermatol. - 1999. - Vol. 4, No 2. - P. 166-173.
58. Lewandowska K., Ciurzynski M., Gorska E. et al. Antiendothelial cells antibodies in patients with systemic sclerosis in relation to pulmonary hypertension and lung fibrosis // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012. - Vol. 756. - P. 147-153.
59. Liakouli V., Cipriani P., Marrelli A. et al. Angio-genic cytokines and growth factors in systemic sclerosis // Autoimmun. Rev. - 2011. - Vol. 10, No 10. - P. 590-594.
60. ManettiM., Guiducci S., Matucci-CerinicM. The origin of the myofibroblast in fibroproliferative vasculopathy: does the endothelial cell steer the pathophysiology of systemic sclerosis? // Arthritis
Rheum. - 2011. - Vol. 63, No 8. - P. 2164-2167.
61. Manetti M., Neumann E., Milia A. F. Severe fibrosis and increased expression of fibrogenic cytokines in the gastric wall of systemic sclerosis patients // Arthritis Rheum. - 2007. -Vol. 56, No 10. - P. 3442-3447.
62. Mathian A., Parizot C., Dorgham K. et al. Activated and resting regulatory T cell exhaustion concurs with high levels of interleukin-22 expression in systemic sclerosis lesions // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71, No 7. - P. 1227-1234.
63. Michaelis T., Andretta M., Albers C. et al. Evaluation of the capillaroscopy using endothelin-1 as a marker of endothelial activation in microvascular injury and cutaneous ulcerations // Rev. Col. Bras. Cir. - 2012. - Vol. 39, No 2. - P. 126-132.
64. Mouthon L., Mehrenberger M., Teixeira L. et al. Endothelin-1 expression in scleroderma renal crisis // Hum. Pathol. - 2011. - Vol. 42, No 1. - P. 95-102.
65. Mouthon L., Poiraudeau S., Guillevin L. Therapeutic management of systemic sclerosis // Presse Med.
- 2006. - Vol. 35, No 12, Pt. 2. - P. 1975-1982.
66. Peterlana D., Puccetti A., Caramaschi P. Endothelin-1 serum levels correlate with MCP-1 but not with homocysteine plasma concentration in patients with systemic sclerosis // Scand. J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 35, No 2. - P. 133-137.
67. Pignone A., Scaletti C., Matucci-Cerinic M. Anti-endothelial cell antibodies in systemic sclerosis: significant association with vascular involvement and alveolo-capillary im-pairment // Clin. Exp. Rheumatol. - 2008. - Vol. 16, No 5. - P. 527-532.
68. Polimeni M., Feniman D., Skare T. S., Nisihara R. M. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in scleroderma patients // Clin. Rheumatol.
- 2012. - Vol. 31, No 5. - P. 877-880.
69. Riemekasten G. Endothelin receptor antagonism in routine clinical care // Kran-kenpfl. J.
- 2005. - Bd. 43, H. 7-10. - S. 245-246.
70. Riley S. E., Pearson J. D. The role of anti-endothelial cell antibodies in the pathogenesis of systemic sclerosis // Scleroderma. - 2005. -Vol. 2, No 2. - P. 31-32.
71. Sfikakis P. P., Papamichael C., Stamatelopoulos K. S. Improvement of vascular endothelial function using the oral endothelin receptor antagonist bosen-tan in patients with systemic sclerosis // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 56, No 6. - P. 1985-1993.
72. Sgonc R., Fuerhapter C., Boeck G. et al. Induction of apoptosis in human dermal microvascu-lar endothelial cells and infantile hemangiomas
by interferon-a // Int. Arch. Allergy Immunol.
- 1998. - Vol. 117. - P. 209-214.
73. Sgonc R., Wick G. Pro- and anti-fibrotic effects of TGF-P in scleroderma // Rheumatology. -2008. - Vol. 47. - P. 5-7.
74. Soldano S., Montagna P., Villaggio B. et al. En-dothelin and sex hormones modulate the fibro-nectin synthesis by cultured human skin sclero-derma fibroblasts // Ann. Rheum. Dis. - 2009.
- Vol. 68, No 4. - P. 599-602.
75. SpenglerM. I., SvetazM. J., LerouxM. B. Association between capillaroscopy, haemorheological variables and plasma proteins in patients bearing Raynaud's phenomenon // Clin. Hemorheol. Mi-crocirc. - 2004. - Vol. 30, No 1. - P. 17-24.
76. Szucs G., Szekanecz Z., Kerekes G. Endothelial dysfunction precedes atherosclerosis in systemic sclerosis - relevance for prevention of vascular complications // Rheumatology. - 2009.
- Vol. 46, No 5. - P. 759-762.
77. Toledano C., Rabhi S., Kettaneh A. et al. Localized scleroderma: a series of 52 pa-tients // Eur. J.
Intern. Med. - 2009. - Vol. 20, No 3. - P. 331-336.
78. Tsou P. S., Talia N. N., Pinney A. J. et al. Effect of oxidative stress on protein tyrosine phosphatase 1B in scleroderma dermal fibroblasts // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64, No 6. - P. 1978-1989.
79. Vaya A., Todoli J., Calvo J. et al. Haemorheological profile in patients with systemic sclerosis // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2008. - Vol. 40, No 3. - P. 243-248. 272
80. Weibel L. Localized scleroderma (morphea) in childhood // Hautarzt. - 2012. - Bd. 63, H. 2. -S. 89-96.
81. Yamaguchi Y., Okazaki Y., Seta N. et al. Enhanced angiogenic potency of monocytic endothelial progenitor cells in patients with systemic sclerosis // Arthritis Res. Ther. - 2010. - Vol. 12, No 6. - P. 205.
82. Yokoyama E. Immunohistochemical evaluation of dermal mesenchymal cells in relation to the development of scleroderma // Bull. Yamaguchi Med. - 2005. - Vol. 52, No 3-4. - P. 43-53.
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ СОСУДОВ И НАРУШЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОСТРОЕНИЯХ СКЛЕРОДЕРМИИ Дюдюн А. Д., Романенко К. В. ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины»
Данные литературы свидетельствуют о наличии при склеродермии выраженной сосудистой патологии, в генезе которой рассматривают нарушения реологических свойств крови (РСК) и эндотелиальной функции сосудов (ЭФС). Гипотетически, определение клинико-патогенетической значимости нарушений РСК и ЭФС будет способствовать патогенетической терапии склеродермии, основанной на восстановлении нарушений РСК и ЭФС, будет надежно контролировать ход лечебных мероприятий.
Ключевые слова: склеродермия, эндотелиальная функция сосудов, реологические свойства крови, лечение.
THE ENDOTHELIAL DYSFUNCTION OF VESSELS AND THE IMPAIRMENTS OF BLOOD RHEOLOGIC PROPERTIES IN PATHOGENIC STRUCTURES OF SCLERO-DERMA
Dyudyun A.D., Romanenko K. V.
State Establishment "Dnipropetrovsk Medical Academy of Health Ministry of Ukraine"
The literature data are evidence of the presence of expressed vascular pathology under the scleroderma. In genesis of the vascular pathology are impairments of the rheological properties of blood (RPB) and endothelial function of vessels (EFV). Hypothetically, determination of the clinic-pathogenic importance of the RPB and EFV impairments will contribute to pathogenic therapy of scleroderma which is based on restoration of the RPB and EFV impairments and will control reliably the course of medical actions.
Keywords: scleroderma, endothelial function of vessels, rheological properties of blood, treatment.
Дюдюн Анатолий Дмитриевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кожных и венерических болезней ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины».
Романенко Кирилл Всеволодович - доктор медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии. doctorkvr@mail.ru
