CC BY
15ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ N-ДЕЗАЦЕТИЛАППАКОНИТИНА (N-DAL) ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОФИБРИЛЛЯТОРНЫЕ
ЭФФЕКТЫ
Толмас Толибович Х,амроев, Зафар Исомиддинович Саноев, Иброх,им Туйчиевич Абдиназаров, Матлюба Абдухаликовна Азизова, Сухроб Давлатёр уFли Рахимбоев,
Сохиб Замон уFли Рашидов
АНРУз Институт химии растительных веществ Ташкент, Узбекистан
В данной статье изученно на модели аритмии, вызванной аконитином при пероральном введении белым крысам N-дезацетиллаппаконитин в дозах 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0 и 2,0 мг/кг фармакодинамические параметры субстанции и сравнительных препаратов аллапинина и пропафенона. Изучено противофибриллярное действие N-дезацетилаппаконитина в различных дозах и сделаны необходимые выводы.
Ключевые слова: N-дезацетилаппаконитин, аритмия, аконитин, антифибриллятор, аллапинин, пропафенон.
N-ДЕЗАЦЕТИЛЛАППАКОНИТИН (N- ДАЛ) НИНГ ФАРМАКОДИНАМИК ВА АНТИФИБРИЛЛЯТОР ТАЪСИРИНИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛ УРГАНИШ
Ушбу мацолада N-дезацетиллаппаконитиннинг 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0 ва 2,0 мг/кг дозаларда оц каламушларда огиз орцали юборилганда аконитин ёрдамида чацирилган аритмия модели орцали модданинг ва солиштирма препаратлар аллапинин х,амда пропафенонларнинг фармокодинамик курсаткичлари урганиб чицилди. N-дезацетиллаппаконитиннинг турли дозаларда антифибриллятор таъсири урганилди ва керакли хулосалар олинди.
Калит сузлар: N-дезацетиллаппаконитин, аритмия, аконитин, антифибрилятор, аллапинин, пропафенон.
EXPERIMENTAL STUDY OF N-DESACETYLAPPACONITIN (N-DAL) PHARMACODYNAMIC AND ANTIFIBRILLATORY EFFECTS
In this article, N-deacetyllappaconitine in doses of 0.01 was studied on a model of arrhythmia caused by aconitine when administered orally to white rats; 0.05; 0.1; 0.5; 1.0 and 2.0 mg / kg pharmacodynamic parameters of the substance and comparative drugs of allapinin and propafenone. The antifibrillar effect of N-deacetylappaconitine in various doses was studied and the necessary conclusions were drawn.
Key words: N-deacetylappaconitine, arrhythmia, aconitine, antifibrillator, allapinin, propafenone.
Кириш. Юрак ритм бузилишлари замонавий фармакологиянинг долзарб ва мураккаб муаммоларидан х,исобланади. Аритмия турли хилдаги юрак цон-томир касалликларида учрайдиган асосий белгиларидан бири х,исобланиб [1-4], баъзан соглом одамларда х,ам учрайди [5,6]. Юрак ритм бузилишлари
симптомсиз формадан то огир куринишдаги [7,8] клиник белгилар билан, прогностик жих,атдан ах,амиятсиз аритмиялардан то узок; муддат давом этадиган формаларигача [9-12] намоён булади. Охирги йилларда Усимлик моддалари кимёси институтида антиаритмик фаолликка эга булган
табиий бирикмаларни урганиш буйича жуда куп изланишлар олиб борилмо;да. Жумладан дитерпен алкалоидлари асосида яратилган аллапинин дори воситаси х,озирги кунда нафа;ат Республика эх,тиёжини, балки хориж ва МДХ, давлатларига катта ми;дорда экспорт ;илинмо;да. Ушбу изланишлар давоми сифатида аллапинин дори воситасини организмга тушгандан сунг дезацетилланиши натижасижа х,осил буладиган асосий актив метаболити N-дезацетиллаппаконитинни огиз ор;али ;абул ;илишга мулжалланган формасини яратиш устида иш олиб борилган тажрибаларда ю;ори антиаритмик [13] фаолликни намоён ;илди. Кейинчалик утказилган тажрибаларда N-
дезацетиллаппаконитиннинг токсикологик [14], умумий фармакологик хусусиятлари [15] ва марказий нерв системасига таъсири [16] урганиб чи;илди. Ушбу утказилган
тад;и;отлардан ма;сад, N-
дезацетиллаппаконитиннинг фармакодинамик ва антифибриллятор таъсирини тажриба х,айвонларида урганишдан иборат.
Тадк;ик;от учун ишлатилган материал ва методлар. Тажрибалар тана массаси 18-22 г булган зотсиз эркак о; сич;он ва массаси 180-250 г булган о; каламушларда олиб стандарт виварий шароитида 14 кунлик карантинда са;ланган х,олдаги х,айвонларда олиб борилди. Х,айвонлар билан утказилган барча тажрибалар умурт;али
х,айвонларни х,имоя ;илиш буйича Европа конвенциясининг хал;аро тавсиялари талабларига мувофи; амалга оширилди [17]. Тажрибалар учун ю;ори тозаликдаги аконитин ва N-дезацетиллаппаконитин Усимлик моддалари кимёси институти ;ошидаги тажриба ишлаб чи;ариш корхонасида ажратиб олинди. N-дезацетиллаппаконитинни антиаритмик фаоллиги, таъсирининг бошланиши ва давомийлиги о; каламушларда дум венаси ор;али 15 мкг/кг дозада аконитин
[18] юбориб ча;ирилди.
Антифибриллятор таъсири [18] эса о; сич;онларда дум венаси ор;али 200 мкм/кг аконитин юбориб ча;ирилди. Тажрибалардан олинган натижалар статистик тах,лил усуллари ёрдамида ;айта ишланди.
Олинган натижалар. 1. N - дезацетиллаппоконитин (N-ДАЛ) ни давомли юборилганда аритмиянинг аконитинли моделига таъсирини текшириш.
Аконитинли аритмия модели тана массаси 180 - 250 г булган каламушларнинг дум венасига 15 мкг/кг аконитин юбориш ор;али ча;ирилди. Дастлаб тажриба х,айвонлари 40 мг/кг дозадаги этаминал натрийни ;орин бушлигига юбориш ор;али наркозланди х,амда дастлабки натижалар ЭКГ да II стандарт уланишда ёзиб олинди. N-дезацетиллаппаконитинни (N-ДАЛ)
каламушларга 0,01; 0,05; 0,1; 0,5 ва 1 мг/кг дозаларда огиз ор;али юбориб, аконинтинли юрак ритми бузилишлари моделида аритмияга ;арши
фаоллигининг бошланиш ва;ти ва давомийлиги урганилди. Назорат гурух,идаги х,айвонларнинг дум венасига 15 мкг/кг аконитин юборилгач уртача 2,83 да;и;адан сунг гурухдаги барча каламушларда булмача ;оринча типидаги юрак утказвчанлигининг бузилишлари юзага келди. Юзага келган юрак ритми бузилишлари назорат гурух,идаги 10 та каламушдан 2 тасида тикланмади 8 та каламушларда эса 14 да;и;адан кейин улим кузатилди. Шундан кейин ю;оридаги дозаларда N-ДАЛ юборилиб, 25 да;и;адан кейин каламушлар дум венасига 15 мкг/кг аконитин юборилиб юрак ритмидаги узгаришлар 1,2,3,4,5,10 ва ритм тиклангунча ёки х,айвонлар улгунича ЭКГ да ёзиб олинди. 0,01; 0,05; 0,1; 0,5 ва 1 мг/кг дозаларда N-ДАЛ юборилган каламушларда 25 да;и;адан кейин худди назорат гурух,аги каби ;айтмас булмача-;оринча типидаги юрак ритми бузилишлари юзага келиб 14
дакикадан кейин 10 тадан 8 та хайвон улди. 30 дакикадан кейин аконитин таъсирида 3,5 дакикадан сунг булмача-коригча типидаги юрак ритми бузилишлари юзага келди хамда 25 дакикадан кейин нормал синусли ритм тикланиб 10 тадан 2 та хайвонда улим кузатилди. 35 дакикадан кейин аконитин таъсирида 4,1 да;и;а ичида булмача-;оринча типидаги юрак ритми бузилишлари кузатилиб ушбу узгаришлар 21 да;и;ача давом этиб нормал синусли
ритм тикланди ва 10 тадан 1 та хайвонда улим кузатилди. 40 чи дакикадан бошлаб аконитин таъсирида 0,01; 0,05; 0,1 ва 0,5 мг/кг дозаларда мос равишда 4,8; 6,4; 9,3 ва 11,2 да;и;а ичида юрак ритми бузилиши юзага келиб ушбу узгаришлар 0,01 мг/кг дозада тикланмади колган дозаларда эса 18, 9 ва 6 да;и;ада нормал синусли ритм тикланди. 1,0 мг/кг доза N-ДАЛ юборилган каламушларда аконитин таъсирида юрак ритми бузилишлари юзага келмади (1-жадвалга каранг).
1-жадвал
N-ДАЛ турли дозаларда 0Fиз орцали юборилганда аконитин ёрдамида
Препарат Дозалар Аритмияга карши таъсирнинг бошланиш вакти ва таъсир
мг/кг да сама раси % ларда
25 30 35 40 12 16 17 24 48
дак дак дак дак соат соат соат соат соат
Назорат
гурухи + 15 мкг/кг дис. сув 20 20 20 20 20 20 20 20 20
аконитин
0,01 20 20 20 20 100 100 20 100 100
N- ДАЛ + 0,05 20 20 30 60 100 100 60 100 100
15 мкг/кг 0,1 20 20 30 80 100 100 80 100 100
аконитин 0,5 20 20 50 100 100 100 100 100 100
1,0 20 20 50 100 100 100 100 100 100
N- ДАЛ 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0 ва 2,0
мг/кг дозаларда огиз оркали юборилиб аконитин оркали ча;ирилган юрак ритми бузилишларини бартараф этишда аритмияга ;арши таъсир давомийлиги буйича тажрибалар утказилди. Бунда N-ДАЛ ю;оридаги дозаларда огиз оркали юборилиб 6, 7, 8, 9, 10 ва 12 - 17 чи соатлардан кейин каламушлар дум венсига 15 мкг/кг дозада аконитин юбориб юзага келган узгаришлар ЭКГда ёзиб олинди.
N-ДАЛ 0,01 мг/кг дозада 17 соатда аконитин юборилгач, 4,8 дакикадан кейин тажриба гурухидаги барча каламушларда булмача-коринча типидаги юрак ритми бузилишлари юзага келди. 0,01 мг/кг дозада N-ДАЛ юборилган каламушларда худди назорат гурухига ухшаб 10 тадан 2 тасида ритм бузилишлари тикланмаган
булса 8 тасида 18 дакикадан кейин улим кузатилди. 0,05 ва 0,1 мг/кг N-ДАЛ юборилган тажриба хайвонларнинг аконитин таъсирида мос равишда 6,4 ва 9,3 дакикадан кейин 80 хамда 50% да юрак ритми бузилишлари юзага келди. Ушбу ритм бузилишлари 0,05 мг/кг дозада 18 дакикадан кейин тикланиб, 40 %ида 24 дакикадан кейин улим кузилган булса, 0,1 мг/кг да эса ритм бузилишлари 9 дакикадан кейин тикланиб, 20% каламушларда 35 дакикадан кейин улим кузатилди. 0,5 мг/кг N-ДАЛ юборилган каламушларнинг 20% аконитин таъсирида 11,2 дакикадан кейин юрак ритми бузилишлар юзага келди ва бу ритм бузилишлар 6 дакикадан кейин тулик тикланди ва ушбу гурухдаги тажриба хайвонларида улим кузатилмади. 1,0 мг/кг доза N-ДАЛ юборилган
каламушларда аконитин таъсирида юрак ритми бузилишлари юзага келмади.
Кейинчалик N- ДАЛ ни 0,05; 0,1; 0,5; 1,0 ва 2,0 мг/кг дозаларда бир хил ва;тда 2 кун давомида огиз оркали юборилиб, 24 соатдан кейин 15 мкг/кг дозада вена ичига аконитин юбориш ор;али ча;ирилган аритмияга ;арши таъсири ЭКГ да текширилди. Назорат гурух,ига 15 мкг/кг микдорда вена ичига аконитин юборилганда 2,83 да;и;адан кейин ;айтмас булмача-;оринча типида юрак ритми бузилишларини ча;ирди. N- ДАЛ ю;оридаги дозаларда огиз оркали юбориб, 1 соатдан кейин эса 15 мкг/кг дозада вена ичига аконитин юборилганда ЭКГ да юрак ритми бузилишлари кузатилмади.
Ушбу дозаларда бир ва;тда 5 кун давомида огиз оркали N- ДАЛ юборилиб,
48 соатдан кейин 15 мкг/кг дозада вена ичига аконитин юбориш ор;али ча;ирилган аритмияга ;арши таъсири ЭКГ да текширилди. Олинган натижалар асосида ЭКГ да юрак ритми бузилишлари кузатилмади.
Аконитин ёрдамида ча;ирилган аритмия моделларида N- ДАЛ моддасида утказилгани каби солиштирма
препаратлар аллапинин ва
пропафенонларда турли дозаларда олиб борилди. Олинган ЭКГ хулосалари асосида улар орасидан энг самарали дозалари танлаб олинди х,амда таъсирини бошланиш ва;ти, пик чу;;иси ва таъсир давомийлиги буйича натижалар олинди. Куйидаги 2-жадвалда барча натижалар уз аксини топган.
2-жадвал.
N- ДАЛ, аллапинин ва пропафенонларнинг аконитин ёрдамида чакирилган
Препарат, доза Таъсирининг бошланиши Таъсирининг пик чуккиси Таъсир давомийлиги
N-DAL 0,1 мг/кг 30 мин. 45-60 мин 16-24 соат
N-DAL 0,5 мг/кг 30 мин. 45-60 мин 16-24 соат
Аллапинин 0,5 мг/кг 40-60 мин. 80 мин 8 соат
Пропафенон 5,75 мг/кг 60 мин. 2-3 соат 8-12 соат
Утказилган экспериментал
тад;и;отлардан шундай хулосага келиш мумкинки, таблетка формасидаги N- ДАЛ х,озирги кундаги тиббиётда кенг кулланилиб келинаётган препаратлардан таъсирининг бошланиши, давомийлиги ва терапевтик таъсир доирасининг ю;орилиги жих,атдан устунлиги билан фар; ;илади.
2. N- ДАЛнинг OFИЗ оркали юборилгандаги антифибриллятор фаоллигини урганиш.
Назорат гурух,идаги тажриба х,айвонларида аконитиннинг 200 мкг/кг
дозада о; сич;онларда вена ор;али юборилганда, 30-40 да;и;а давомида 100% х,олатда оркага кайтмас юрак коринчалари фибриляцияси ва улими кузатилади. N-ДАЛнинг 0,5-1-5-10 мг/кг дозада огиз оркали юборилгандан 20 да;и;адан сунг аконитиннинг улим дозаси (200мкг/кг) юборилганда, мукаррар юрак коринчалари
фибриляциясини ривожланишини олдини олиши ва яшовчанлигини мос равишда 20; 50; 70 ва 100% гача таъминлаб берди (2-жадвалга каранг).
2-жадвал
Аконитиннинг улим дозаси ёрдамида чацирилган N-ДАЛ ва аллапининнинг антифибриллятор таъсирини муцаррар орцага цайтмас юрак цоринчалари __фибриляциясини чацириш орцали урганиш_
Препарат Доза, мг/кг огиз ор;ал и Аконитин 200 мкг/кг вена ичига Антифибрилят ор х,имоя самараси, %
Таж риба х,айвонлари сони
Жами тажрибада Юрак фибриляциясида н улганлар Тирик ;олганла р
Назорат (аконитин) 40 40 0 0
N-ДАЛ 0.5 10 8 2 20
1 10 5 5 50
5 10 3 7 70
10 10 0 10 100
Аллапинин 0.5 10 9 1 10
1 10 6 4 40
5 10 3 7 70
10 10 1 9 90
Ю;оридаги жадвалдан куриниб турганидек, N-ДАЛнинг антифибриллятор фаоллиги аллапининдан ;олишмайди х,амда уткир зах,арлилиги жих,атдан 1,9 марта кам зах,арли [13] ва шунинг эвазига ю;ори антифибриллятор индексга эга.
Хулоса. N-ДАЛ буйича олиб борилган тажрибалар аконитин ёрдамида ча;ирилган аритмия моделларида фармакодинамик жих,атдан таъсирининг
узо;лиги ва ю;ори антифибриллятор фаолликни намоён этди. Ушбу олинган натижалар препаратлар бир марта юборилганда, N-ДАЛда 16-17 соатгача, аллапининда 8 соатгача, пропафенонда эса 8-12 соатгача, таъсир этиш давомийлиги буйича ю;оридаги препаратлардан 2 марта устунлигини курсатиб турибди.
Ooflga^aHH^raH agaôHëT^ap
1. Gorenek B., Blomstrom Lundqvist C., Brugada Terradellas J., et al. Cardiac arrhythmias in acute coronary syndromes: position paper from the joint EHRA, ACCA, and EAPCI task force. Europace. 2014; 16:1655-73.
2. Rahimi K., Watzlawek S., Thiele H., et al. Incidence, time course, and predictors of early malignant ventricular arrhythmias after non-ST-segment elevation myocardial infarction in patients with early invasive treatment. Eur Heart J. 2006; 27:1706-11.
3. Gogolashvili N.G., Litvinenko M.V., Pochikaeva T.N., et al. Ventricular arrhythmia prevalence and treatment with omega-3 polyunsaturated fatty acids in patients who suffered myocardial infarction within the last year. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika. 2011;10(5):57-62.
4. Gogolashvili N.G., Litvinenko M.V., Pochikaeva T.N. et al. Possibilities of apreparation omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of patients with ventricular arrhythmias and myocardial infarction. Kardiologiia. 2011;51(8):28-31.
5. Parmon E.V., Treshkur T.V., Shlyakhto E.V. Idiopathic ventricular arrhythmias (problem analysis). Vestnik Aritmologii. 2003; 31:60-71
6. Hwang J.K., Park S.J., On Y.K., et al. Clinical characteristics and features of frequent idiopathic ventricular premature complexes in the Korean population. Korean Circ J. 2015;45(5):391-7.
7. Cheriyath P., He F., Peters I., et al. Relation of atrial and/or ventricular premature complexes on a twominute rhythm strip to the risk of sudden cardiac death (the atherosclerosis risk in communities [ARIC] study). Am J Cardiol. 2011;107(2):151-5.
8. Ephrem G., Levine M., Friedmann P., Schweitzer P. The prognostic significance of frequency and morphology of premature ventricular complexes during ambulatory holter monitoring. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013;18(2):118-25.
9. Agarwal S.K., Simpson R.J. Jr., Rautaharju P., et al. Relation of ventricular premature complexes to heart failure (from the Atherosclerosis Risk In Communities [ARIC] Study). Am J Cardiol. 2012;109(1): 105-9.
10. Piccini J.P., White J.A., Mehta R.H., et al. Sustained ventricular tachycardia and ventricular fibrillation complicating non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Circulation. 2012;126(1): 41-9.
11. Mamchur S.E., Ardashev A.V. Sudden cardiac death and Wolff-Parkinson-White syndrome. Vestnik Aritmologii. 2014; 76:30-6.
12. Dukes J.W., Dewland T.A., Vittinghoff E., et al. Ventricular ectopy as a predictor of heart failure and death. J Am Coll Cardiol. 2015;66(2):101-9
13. Sanoev Z.I., Khamroev T.T., Djaxangirov F.N., Sadikov A.Z., Sagdullaev S.S. Antiarrhythmic activity of n-deacety lappaconitine when administered orally. Annals of the Romanian Society for Cell Biology, 2021, 25(2), стр. 2339-2346
14. Zakhidova L.T., Saidkhodjaeva D.M., Khamroev T.T., Sanoev Z.I., Tukhtasheva V.F., Rakhmanova H.A. (2021). Toxicological Characteristics Of N-Deacetyllappaconitine Under Chronic Administration In White Rats. The American Journal of Applied Sciences, 3(03), 3441. IF 5.634, https://doi.org/10.37547/tajas/Volume03Issue03-06
15. Khamroev T.T., Sanoev Z.I., Abdinazarov I.T., Rakhimboev S.D., Rashidov S.Z. (2021). Study Of The General Pharmacological Properties Of A New Antiarrhythmic N-Deacetyllappaconitine With Oral Administration. The American Journal of Medical Sciences and Pharmaceutical Research, 3(03), 60-64. IF 5.64. https://doi.org/10.37547/TAJMSPR/Volume03Issue03-08
16. Khamroev, T. T., Sanoev, Z. I., Rakhimboev, S. D., Abdinazarov, I. T., & Rashidov, S. Z. (2021). Effect of anti-arrhythmic substance N - dezacetyllapoconitin on the central nervous system. ISJ Theoretical & Applied Science, 07 (99), 153-157. Soi: http://s-o-i.org/1.1/TAS-07-99-31 Doi: https://dx.doi.org/10.15863/TAS
17. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes, ETS №123, Strasbourg (1986).
18. Стефанов А.В. Доклинические исследования лекарственных средств. - Киев: Авиценна, 2002. - 568 с.
