ЕКІНШІ ИММУНТАПШЫЛЫҒЫ ЖАҒДАЙЫНДА ЖАҢА ИММУНОМОДУЛЯТОРЛАРДЫ ҚОЛДАНУ

Дәулет Г.Д.; Бактыбаева Л.К.; Соколенко А.С.; Беляев Н.Н.; Молдакарызова А.Ж.; Катчибаева А.С.

ЭОК574/577

DOI 10.53065/kaznmu.2021.49.37.046

1 Дэулет Г.Д., ^актыбаева Л.К., аСоколенко А.С., ¿Беляев Н.Н., ^Молдакарызова А.Ж., 4Катчибаева А.С.

1эл-Фараби атындагы Цазац ¥лттыцyHueepcumemi 2 Пастер атындагы Санкт-Петербургткэпидемиология жэне микробиология ГЗИ 3 С. Ж. Асфендияров атындагы Цазац улттыц медuцuналыцунuверcuтетi Щазац спорт жэне туризм академиясы

[email protected] +7 702 481 92 10

ЕК1НШ1 ИММУНТАПШЫЛЫГЫ ЖАГДАЙЫНДА ЖАЦА ИММУНОМОДУЛЯТОРЛАРДЫ КрЛДАНУ

Тушн: Бул мацалада соцгы жылы жург1зыген ектш1 иммунтапшылыгы жагдайында жануарларга жаца иммуномодуляторды цолдану туралы шолу жург1зыген. Зерттеу жумысы Ресей жэне %ытай Республикаларында жаца иммуномодуляторы реттде стимфорт жэне Ganoderma lucidum (G1-PS) полисахариды циклофосфан фонында цолданылган. Иммуномодуляция цан тузуде мацызды рвл атцарады. Циклофосфамидтщ эсертен туътдаган миелосупрессия кезтде миелопоезд1 белсенд1ретт ыцтимал механизмдг зерттеу ушт объект реттде тышцандар алынган. Цитостатиканы енг1зу кезтдег1 бузылыстарды иммуномодуляторлар МЛ квкбауырыныц сандыц жэне субпопуляциялыц цурамын, лимфопоэздщ орталыц жэне перифериялыц органдарыныц цурылымын, иммунитет жасушаларыныц эффекторлыц функцияларын цалпына келт1руге ие. %аз1рг1 уацытта in vivo жэне in vitro зерттеу барысында иммуномодуляторлар суйек кемтнщ стромальды жасушаларымен тацдамалы байланысатындыгын, цан тузудщ всу факторларыныц бвлтут ынталандыратынын жэне гемопоэтикалыц жэне стромальды жасушалардыц клоногендЫ белсендшгт кушейтеттдтн, миелосупрессияланган тышцандардагы гемопоэзд1 цалпын келт1реттдт туралы шолу жасадыц.

Tyümdi свздер: иммуносупрессия, миелосупрессия, циклофосфан, стимфорт, иммуномодуляторлар, Ganoderma lucidum полисахариды гематопоэз.

Цитостатикалы; препараттарды клиникада ;олдану MYMкiндiктерi олардыц гемо-, лимфопоэзге жэне иммунды; жауаптарга эсер ету дэрежес сипатымен аны;талады. Циклофосфамидтщ (ЦФ) эсерш зерттеу кептеген зерттеу жумыстарында оныц ай;ын миело жэне лимфосупрессивтж эсерш керсетт [1]. Цитостатика эсершен кебшесе эритроид катарынын, ядролы жасушалары жэне лимфоциттердщ бастамашы жасушалары ец кеп зардап шегетш, ец азы - гранулоциттердщ жас формалары [2]. Пролиферация жасушалары циклофосфамидке ай;ын сезiмталдык;к;а ие [3]. Бул цитостатиктщ эсерi препарат дозасына, сондай-а; оны ;абылдаганнан кешнп уа;ыт;а тэуелдшжпен сипатталады.

Цитостатиктердщ эсерше ;атысты соцгы зерттеулер керсеткендей, аз мелшерде алкилденетiн химиотерапиялы; агенттер Т-супрессор

субпопуляциясын тежеу ар;ылы

иммуностимуляциялаушы эсер ете алады [4]. Алайда препараттыц терапевтiк дозалары лимфоидты органдар мен иммунокомпетентт жасушалар санын едэуiр азайтуга, сондай-а; иммунды; жауаптыц децгешн темендетуге MYмкiндiк бередi [5]. Бул нэтижелер катерлi iсiктердi емдеу кезiнде химиотерапия дэрiлерi мен иммуномодуляторларды бiрiктiру ;ажеттшгш керсетедi. Сонымен ;атар, зерттеушiлер цитостатикалы; дэршердщ эр TYрлi дозаларыныц эсершен пайда болатын жасушалы; ;урамын жэне лимфоидты органдардыц морфологиялы; езгерiстерiн зерттеуге жеткшкт назар аударылмады. Бiркатар зерттеулер эртYрлi табигаттагы иммуномодуляторлар цитостатиктердщ эсершен кешн лимфоидты жасушалардыц санды; жэне субпопуляциялы; ;урамын ;алпына келтiруге ;абшетп екенiн керсеттi [6, 7]. Жа;ында дамыган

отанды; иммуномодуляторлардыц бiрi - стимфорт дэрьдэрмеп MYшелерi мен тшдершен алынган биологиялы; белсендiлiктiц кец спектрi болып табылады. Авторлар туа б^кен иммунды; жауап;а багытталган иммуностимуляциялы; эсердi жэне жогары вирус;а ;арсы потенциалды орнатты [8]. Осыган байланысты осы препараттыц клиникалы; практикада ;олданылатын цитостатиктердщ эсерiнен болатын езгерiстердi бейтараптандыру ;эбшетш зерттеу ;ажет болады. K^азiргi уа;ытта цитостатиктердiц супрессивтi эсерiнiц фонында иммунокоррекция кезшде лимфоидты MYшелердiц иммунологиялы; параметрлерi мен

морфохистохимиялы; сипаттамалары туралы мэлiметтер жо;тыц ;асы [9].

Бул жумыстагы зерттеудiц ма;саты -иммуномодуляциялы; препарат стимфорттыц иммунофенотипке, мононуклеарлы лейкоциттердiц тыш;андардыц кекбауырындагы функционалды; сипаттамаларына жэне циклофосфамидтi енпзу ар;ылы туындаган иммуносупрессия фонындагы лимфоидты органдардагы морфологиялы; езгерiстерге эсерiн зерттеу болды. Зерттеу материалдары мен эдютерь Зерттеулер 105 Ва1Ь/с линиялы тыш;андарына циклофосфамидтi (Ланс, Ресей) жэне стимфорт препаратын (Биоорганикалы; химия институты, Ресей Гылым академиясы, Ресей) моно-режимде жэне оларды араластырып ;олданумен ЖYргiзiлдi. Тэжiрибелiк жануарлар эртYрлi топтарга белiндi: 1 топ - ба;ылау (интактты жануарларга физиологиялы; ерiтiндi енгiзiлдi). 2 топ - индукцияланган иммуносупрессиясы бар тыш;андар

(иммуносупрессия жануарлардыц салмагына 100 мг/кг дозада ^нара 4 рет ЦФ интраперитонеальдi

инъекциямен енпзшген). 3 топ - 48 сагаттык интервалмен Tepi астына дене салмагына 100 мкг/кг дозада стимофорт кабылдаган жануарлар тобы. 4 топ - жануарларга дене салмагына 100 мкг/кг мелшерде тepi астына ею рет (48 сагаттык интервалмен) жэне бip тэулiтeн кeйiн курсакшшж 100 мг/кг мелшерде 4 рет ЦФ енпзплген.

Мононуклеарлы лeйкоциттepдi (МЛ) кекбауырдан окшаулау. МЛ кекбауырдан механикалык усактау эдiсiмeн окшауланган. 199 ортасымен ею рет суйылтылган МЛ суспензиясы, фиколл-урографиннщ тыгыздык гpадиeнтiндe («Pharmacia», тыгыздыгы 1,088 г/см3) 30 минут iшiндe 400 г-да центрифугалайды. МЛ, TYзiлгeн интерфазалык сакинаны пипеткамен жиналып, 199 ортада Yш рет жуылды. Эр 10 есе келемдеп ортада эр жуганнан кeйiн жасушалар 200г температурада центрифугаланып тундырылды.

YAK-1 жасушаларын культивирлеу. YAK-1 NK-сeзiмтал iсiк линиясынын, жасуша нысанын RPMI-1640 ортасында глютаминдi, 5% ipi кара сарысуын коса жэне 4% СО2 туратын 37°С атмосферада еаршдь Цитотоксикалы; тест. Тышкандардын, кекбауырынан алынган МЛ цитотоксикалы; бeлсeндiлiктi 3- (4,5-диметилтазол-2-ил) -2,5-дименилтетразолий

бpомидiн (МТТ сынагы) тотыксыздандыруга арналган тестте YAC-тэуeлдi тышканнын, лимфома жасушаларынын, жeлiсi YAC-1-де аныкталды. Iсiк клеткалары (1 мл-де 1x104) коректж ортада МЛ-мен эр TYpлi катынаста 96-уцгылмалы тeгiс микро-плиталарда (Костар, Франция) 18 сагат шшде 4% CO2 бар атмосферада 37 ° С-та инкубацияланды. Содан кeйiн уцгымаларга МТТ витальды бояуы косылды (Сигма, АКШ) жэне 540 нм толкын узындыгында MS мультиканасында (Labsystem, Финляндия) елшенген оптикалык тыгыздыкка сэйкес, юж жасушаларынын, лизис пайызы (цитотоксичность пайызы) eсeптeлдi. МЛ фeнотипiн талдау. МЛ фенотит тиiстi антигендерге карсы моноклоналды антидeнeлepдi (Caltag Laboratories, АКШ) колдану аркылы зepттeлдi. Жасушаларды фосфат-буфepлi салкын тузбен (PBS) жуып, FITC (флуоресценция изотиоцианаты) жэне PE-мен боялады. (фикоэритрин) - ендipушiнiн, нускауларына сэйкес тацбаланган антиденелер. Содан кeйiн олар ею рет суык ФСБ-мен жуылды. Нэтижелер FacsCalibur агындык цитомeтpiндe жазылды (Бектон Дикинсон, АКШ). Тышкандардын, кекбауырынан алынган ML бойынша CD3, CD4, CD8, CD19, CD25, NK1.1, F4/80 маркерлершщ экспрессия дeн,гeйлepi зepттeлдi. ¥яшык популяциясынын, какпасы (тepeзeсi) алга жэне бYЙipдeгi жарыктын, шашырауы мен уяшык елшемшщ тipкeсiмi нeгiзiндe курылды. Нэтижeлepдi карастыру кeзiндe какпага 10 000 уяшык есептелдь Агындык цитометрия деректерш статистикалык ен,деу WinMDI 2.8 багдарламальщ жасактамасынын, кемeгiмeн ЖYзeгe асырылды.

Морфологиялык зерттеулер мен цитотоксикалык тест деректерш статистикалык евдеу стандартты Windows 98 статистикалык багдарламалык жасактама пакeтiн (StatSoft 5.5) пайдалана отырып, студенттщ t-тестш колдану аркылы ЖYзeгe асырылды. Зерттеу барысында тышкандарга ЦФ-тi 4 рет 100 мг/кг дозада енпзу айкын лимфалык иммуносупрессияга экeлeтiнi аныкталды. Циклофосфамидт тэжipибeлiк тышкандарга eнгiзгeннeн кeйiн тышкандардын, кекбауырында МЛ мелшepi бакылау тобымен салыстырганда 3-5 есе азаяды. Жануарлар тобындагы ЦФ кабылдаган МЛ

популяциясы жетшген лимфоциттермен усынылган, ал бакылау тобында эр TYрлi жетiлу дэрежесiндегi лимфоидты жасушалар саны бар - пролимфоциттер мен лимфобласттар. ЦФ эсершен МЛ популяциясында CD3+, NK 1.1+, CD4+, CD19+ жэне F4/ 80+ жасушаларынын, статистикалык тургыдан тeмендеуi байкалды. Сонымен катар, МЛ кекбауырында CD25+, CD4+/CD25+ жэне CD8+ жасушаларынын, саны едэуiр кебейген. Сондай-ак, нысана жасушалардын, /эффекторлардын, барлык катынастарында тышканнын, МЛ цитотоксикалык белсендшпшн, айтарлыктай тeмендеуi байкалады. Интактты жануарлардын, лимфоидты MYшелерi типтiк курылымга ие. Циклофосфамидт моно-режимде енгiзген кезде иммундык ЖYЙенiн, орталык жэне перифериялык органдарында айтарлыктай eзгерiстер байкалуы MYмкiн. Бул процесс эсiресе тимуста байкалады, мунда субкапсулярлык белжтередщ толыгымен дерлiк бYлiнуi жэне кортикалык бeлiктiц, кортико-медулярлык байламдардын, жэне милы заттардын, ыдырауы аныкталады. Кекбауырда ак пульпа фолликулаларынын, мeлшерi KYрт кШрейед^ оларда типтiк зоналар белгiленбейдi жэне Т-тэуелдi периартериалды лимфоидты муфталардын, азаюы аныкталады [10].

Клиникалык тэжiрибеде iсiкке карсы ен, кeп колданылатын дэршк зат циклофосфамид KYштi иммуносупрессант ретшде белгiлi жэне кeбiнесе тышкандарда иммуносупрессия алу Yшiн колданылады. ЦФ миело- жэне лимфо-супрессивт эсерлерi eткен гасырдын, 60-жылдарынын, ортасында сипатталган [11, 12]. ЦФ-тщ супрессивтi эсерi терапевтiк мeлшерде тышкандар Yшiн дене салмагынын, 10 мг/кг, ал адамдар Yшiн - 5 мг/кг-нан асады. ЦФ 20 мг/кг мeлшерде тышкандардагы мононуклеарлы лейкоциттер санынын, азаюын тудырады, ал Т-лимфоциттер саны 50% -га азаяды. Qin мэлiметтерi бойынша, ЦФ KYн сайын 20 мг/кг-да 7 KYн шшде енгiзгенде, спленоциттердщ пролиферативтi белсендшпшн, тeмендеуiн тугызады [13]. Максималды жогары (200 мг/кг) мeлшердегi химиотерапия Т-лимфоциттер санынын, KYрт тeмендеуiн (90%) тудырады [14]. ЦФ эсерi - CYЙек кемт Т жасушаларынын, 10 KYнге дешн KYрт тeмендеуi [15], жетiлмеген миелоид пен эритроид элементтершщ азаюын мрсет^ [16]. Шамалы терапевтiк мeлшерлерде алкилирлеушi

химиотерапиялык агенттер, керiсiнше, Т-супрессор субпопуляциясын тежеу аркылы

иммуностимуляциялайтын эсерге ие [17]. Бул авторлардын, зерттеуiнде циклофосфамидтi тышкандардын, салмагына 100 мг/кг дозада 4 рет енпзу аркылы жасалган иммуносупрессиянын, модел^ бiрiншiден, цитостатиканын, лимфо- жэне иммуно-супрессивтi эсерiн растайды (Т- жэне В-лимфоциттер, макрофагтар, NK жэне оннын, киллерлiк белсендiлiгi тeмендейдi) екiншiден, бул авторларга зерттелген иммуномодулирлеушi препарат - стимофорттын, TYзету эсершщ MYмкiндiктерiн зерттеуге MYмкiндiк бердi.

Зерттеуден алынган мэлiметтер стимфорт индукцияланган иммуносупрессия фонында енпзу эксперименттж тышкандардын, кeкбауырындаFы мононуклеарлы лейкоциттер санынын, екi есеге кeбейетiнiн гарсетед^ бiрак зерттеуден бiрнеше KYн шшде олардын, саны бакылау тобындагы мэнге тец болмады. Стимфортты енгiзген жануарлардагы

мононуклеарлы лейкоциттердщ сандык жэне сапалык курамын калпына кел^ру, зерттелген иммуномодулятордыц эсерiнен лимфоидты мушелердщ морфологиялык сипаттамаларында калыпты жагдайга жакындаганын керуге болады [18]. Ал Xiao-Ling Zhu, Ji-Hong Liu, Wei-Dong Li жэне Zhi-Bin Lin авторларыныц алдыцгы зерттеулерi бойынша Ganoderma lucidum полисахаридтершщ (Gl-PS) иммуномодулярлык эсерi KYШтi екенш керсеттi. Иммуномодуляция кан TYзуде мацызды рел аткарады. Циклофосфамидтщ эсерiнен туындаган

миелосупрессия кезiнде Gl-PS миелопоэздi коздыратын ы;тимал механизмдi зерттеу Yшiн тыш;андарга 10 KYн iшiнде тэулiгiне бiр рет 2,5 мг/кг Gl-PS курса; шше жэне 2-4 KYн шшде курса; iшiне KYнiне бiр рет циклофосфамид (100 мг/кг) инъекция жасалды. К^рп уакытта in vivo жэне in vitro зерттеу барысында 6i3 Gl-PS CYЙек кемтнщ стромальды жасушаларымен тацдамалы байланысатындыгын, кан TYзудiц есу факторларыныц белiнуiн ынталандыратынын жэне гемопоэтикалык жэне стромальды жасушалардыц клоногендж белсендiлiгiн KYшейтетiндiгiн, миелосупрессияланган

тышкандардагы гемопоэздi дамытатындыгын аныктаган.

Ganoderma lucidum (Кытайда Линджи жэне Жапонияда Рейши деп аталады) - кытайлыктар «шептердщ гажайып патшасы» деп санайтын жэне шыгыста пайдалы есiмдiк ретiнде беделге ие болган Polyporaceae тукымдасыныц сацыраукулактары. Линджи алгаш рет Materia Medica Shen Nong-да узак емiр CYретiн жэне серптетш улы шеп ретiнде ^ркелдь Клиникалык зерттеулерде G. lucidum катерлi iсiк, уйкысыздык, созылмалы бронхит, гепатит жэне лейкопенияны емдеуде терапевтiк тшмдшж керсеттi. Полисахаридтер - G. lucidum непзп компоненттершщ бiрi. Кептеген зерттеулер Ganoderma lucidum полисахаридтершщ иммунорегуляциялык

белсендшгш растады. Алдыцгы зерттеулер Т жэне В лимфоциттер, макрофагтар жэне дендритт жасушалар сиякты иммундык жасушалар гемопоэздi реттейтiндiгiн керсеттi. Кептеген гемопоэтикалык есу факторларын (Г6Ф) иммундык жасушалар ендiредi [19]. Миелосупрессия жэне анемияны клиникалык емдеуде кейбiр Г6Ф колжетiмдi. Алайда, Г6Ф колдану жасуша циклiнде гемопоэтикалык баганалы жасушалардыц (ГБЖ) енуiне ыкпал етедi, ГБЖ корын азайтады жэне узак мерзiмдi кан TYзiлуiн тежейдi [20]. Эритропоэтиндi (ЭПО) колдану катерлi iсiк кезiнде шектеулi болуы MYмкiн, себебi бул елiм каупiн жэне ЖYрек-кан тамырлары ЖYЙесшщ ауыр жагдайларын жогарылатады [21]. Сондыктан гемопоэздi дамытатын, иммунитеттi жогарылататын, iсiкке карсы эсерлердi KYшейтетiн жэне iсiкке карсы дэрiлердi детоксикациялайтын косылыстар iздеу керек. Сацыраукулактар мен есiмдiктерден окшауланып алынган полисахаридтер пайдалы косылыстардыц кезi бола алады, ейткенi олар гемопоэздi тудырады [22].

Иммуномодуляция кан TYзуде мацызды рел аткарады. Алдыцгы зерттеулер GI-PS цитокиндердi белу Yшiн иммундык жасушаларды ынталандыратындыгын жэне CYЙек кемiгi жасушаларыныц санын калпына келтiретiндiгiн керсеттi жэне перифериялык гемограммалар ЦФ колдану кезiнде темендедь GI-PS емдiк ретiнде колдану, ешкандай да токсикалык немесе жанама эсерi болмады [23]

Алайда, GI-PS-н, гемопоэтикалык жасушаларга, CYЙeк кемтнщ стромальды жасушаларына, кан TYзушi факторлардын, секрециясына, барлык CYЙeк кемтнщ апоптозына жэне байланысу Yлгiсiнe эсepi жeткiлiктi TYPДe зерттелмеген.

Зерттеу материалдары мен эдiсi. Аталык C57BL/6J тышкандары (6-8 апталык) инбрединг штаммдан эксперименталды жануарлар белiмiнeн сатып алынды, Пекин Университетшщ медициналык гылыми орталыгы (OUHSC), Пекин, Кытай. Осы зерттеуге арналган эксперименттер PUHSC жануарларды KYту жэне пайдалану женiндeгi тэжipибeлiк комитетшщ талаптарына сэйкес ЖYpгiзiлгeн. G lucidum Карст (Lingzhi) агаш беренелершде есipiлгeн (Линджи) Кытайдын, Фуцзянь провинциясындагы Тайнин окpугiндeгi G. lucidum ендipiстiк базасынан алынган. G. lucidum жемют денелершщ сапасын Кытай гылым академиясынын, ¥лттык микробиология институтынын, жэне микробиологиялык институтынын, ага гылыми кызмeткepi, профессор Mao XiaoLan бакылаган.

Агаш беpeнeлepiмeн есipу Yшiн тацдалган G. lucidum штаммы Ga0801 (штамм саны) болды, оны Кытайдын, Фужоу жасыл алкап биофармалык институтынын, профессорлары Shu-Qian Lin жэне Sai-Zhen Wang сактап, ДНК-да саусак iздepiн талдау аркылы аныктады. Gl-PS- тщ жeмiстi дeнeлepiн кайнатылган сумен экстракциялау аркылы окшаулап алганнан кeйiн этанол, диализдщ шегуiмeн жэне акуыздын, азаюын Севаг эдiсiмeн ЖYpгiзгeн. Компонeнттi канттар жэне гликопептидтердщ молекулалык таралуы гeльдi еткiзу хроматографиясы (Г6Х) жэне жогары енiмдi суйыктык хроматографиясы (Ж6СХ) аркылы аныкталды. Гликопептидтердщ

курылымдары IR, 1HNMR жэне 13CNMR кемеп аркылы аныкталынган. Окшауланган глифтер пептидтермен байланыскан полисахаридтер жэне олардын, молекулалык салмагы 584 900, полисахарид пен пептидтщ катынасы 93,61%: 6,49%. Полисахаридтер d-рамноза, d-ксилоза, d-фруктоза, d-галактоза, d-манноза, d-глюкоза жэне урон кышкылынан турады, олардын, молярлык катынасы 0,793: 0,964: 2,944: 0,167: 0,389: 7,94: 0,33. Gl-PS тазалыгы 98% курайды, оны Ж6СХ эдiсi аркылы талданды. in vivo тэжipибeлepi Yшiн суда еритш унтак peтiндe Gl-PS-Ti физиологиялык

концентрацияларында немесе in vitro тэжipибeлepi Yшiн сарысулык RPMI 1640 ортада (Гибко лабораториясы, Гранд Айленд, Нью-Йорк, АКШ), экстракорпоральды эксперименттер Yшiн ертен, 0,22 мкм CYзгi аркылы CYзiлгeн жэне болашакта пайдалану Yшiн 4С температурада сакталады. ЦФ жэне 5-фторурацил (5-FU, Shanghai Hualian Pharmaceutical Co. Ltd., Шанхай, Кытай) тышкандарга енпзер алдында залалсыздандырылган физиологиялык epiтiндiдe ер^ен. Gl-PS Yлгiлepiндeгi эндотоксиндер экспepимeнттiк жагдайда эндотоксинсiз лимулус амебоцит хpомогeндi амебоцитарлы лизат талдау жиынтыгын колданып талданган (Beijing BXGK Technology Development Co., Ltd., Пекин, Кытай). Gl-PS курамындагы эндотоксин мелшepi 0,011 ЕС/мг-ден аз болды, бул эндотоксиннщ Gl-PS-н, аздап ластанганын кеpсeтeдi.

Миелоспрессия жэне емдеу режимш керсету. Тышкандар Yш топка белшд^ (1) бакылау, (2) Gl-PS инъекцияланган тышкандар (2,5 мг/кг) жэне (3) физиологиялык epT^i eнгiзiлгeн тышкандар

(стерильд физиологияльщ ертндшщ эквиваленттi келемГ) Tepic ба;ылау ретiнде. Тыш;андарга GlP-S немесе келж ;уралына KyHiHe 6ip рет 10 кун ;атарынан кектамыр шше eнгiзiп, тамыр iшiнe Cy (100 мг / кг) тэултне 1 рет 2-ден 4 кунге дешн eнгiздi. Тыш;андарга GlP-S KYнiнe бip рет 10 кун ;атарынан ;урса; iшiнe, ал ЦФ (100 мг/кг) тэултне 1 рет 2-ден 4 кунге дешн енпзшдь

Иммуномодуляция гемопоэзмен тыгыз байланысты. Миелосупрессия жэне иммуносупрессия

хеморадиотерапиямен туындаган, бул гактщ терапиялы; эcepiн шeктeйтiн улкен проблема. Кдз1рп уа;ытта бул мэceлeнi емдеудщ на;ты эдici жо;. Сонды;тан тepапeвтiк эcepдi жа;сарту Yшiн химорадиациялы; терапиянын,

миелосупрессиясынын, алдын алатын жэне eмдeйтiн дэpiлepдi iздeу/уыттылык;тын, жо;тыгын болжау ;иын.

Б1здщ алдыцгы зepттeулepiмiз керсеткендей, циклофосфамидтщ эсершен миелосупрессиясы бар тыш;андарда Gl-PS темен мeлшepiмeн емдеу суйек кeмiгiн, эритроциттер жэне лейкоциттер жедел ;алпына келуше экeлдi, иммунды; жасуша функциясын кушейткендтн кepceттi [25]. Осы зерттеуде авторлар миелосупрессия тугызылган тыш;андарга GI-PS темен дозада in vivo ;олдана отырып, миeлопоэздi бeлceндipiлгeнiн аны;тады. Карапайым гемопоэтикалы; жэне суйек кeмiгiндeгi бастаушы жасушалар кeбeйiп, жeтiлгeн ;ан жасушаларына дифференциалданады. Авторлардын,

тэжipибeci керсеткендей, темен дозада GI-PS енпзу миелосупрессияланган тыш;андар сарысуындагы IL-1ß, IL-6, G-CSF, TNF-a жэне IFNy децгейлерш жогарылат;ан. GI-PS химиялы; терапиядан кeйiн гемопоэздщ ;алпына кeлуiн тeздeтeдi деп жорамалдаган. Цорытынды

Эксперименталды жануарларга циклофоcфамидтi eнгiзудeн туындаган лимфо- жэне иммуноcупpeccивтi эcepлepдi иммуномодуляторлы; препаратты ;олдану ар;ылы азайтуга болады. Бул циклофосфамидпен туындаган иммуносупрессия фонында стимфорт инъекциясынан кeйiн тыш;андардын,

кекбауырындагы МЛ мелшершщ жогарылауынан, орталы; жэне перифериялы; лимфоидты мушелердщ курылымын, МЛ-нщ субпопуляциялы; ;урамын жэне олардын, цитотоксикалы; ;асиеттерш ;алпына кeлтipудeн кepiнeдi. Корытындылай келе, GI-PS гемопоэтикалы; прогиноторлардын, кебеюше гемопоэтикалы; жасушалардын, клоногeндiк бeлceндiлiгiн жогарылатуга эсер eтeдi. ЦФ-индуцирленген миелосупрессиядан кешн уза; мepзiмдi ;ан тузшуш KYшeйтeтiндiгiн аны;тау Yшiн ;осымша зерттеулер ;ажет. Авторалрдын, нэтижeлepi G. lucidum немесе Gl-PS-т миeлопоэздi кушейту ар;ылы химиотерапиядан туындаган

миелосупрессияны темендету ушш MYMкiн баламалы тepапeвтiк агент ретшде ;олдануга механикалы; нeгiз бола алады, бул эpi ;арай зepттeудi жэне сыни багалауды ;ажет eтeдi.

ЭДЕБИЕТТЕР TI3MI

1 Ванько Л.В., Сухих Т.Г. Естественная цитотоксическая активность клеток костного мозга и селезенки мыши в процессе регенерации после воздействия циклофосфамида // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1983. T.XXVI. - № 12. - С. 84-86.

2 Mackova N., Suliova J. Repair processes of haemopoiesis after applying cyclophosphamide. I. Morphological changes in the bone marrow, spleen and thymus // Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. - 1986. - Vol. 113 (5). - P. 596-604.

3 Cho W.C., Leung K.N. In vitro and in vivo immunomodulating and immunorestorative effects of Astragalus membranaceus // J. Ethnopharmacol. - 2007. -Vol. 113 (1). - Р. 132-141.

4 Goodman L.S., Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics (eds A.G. Gilman, L.S. Goodman, L.S. Rall, F. Murad). - Macmillan, New York, 1975. - Chapter 55. - P. 1255.

5 Chuang Y.H., Lian Z.X., Yang G.X., Shu S.A., Moritoki Y., Ridgway W.M., Ansari A.A., Kronenberg M., Flavell R.A., Gao B., Gershwin M.E. Natural killer T cells exacerbate liver injury in a transforming growth factor beta receptor II dominantnegative mouse model of primary biliary cirrhosis // Hepatology. - 2008. - Vol. 47 (2). - Р. 571-580.

6 Ильичев А.В., Бельков А.П., Мальдов Д.Г., Асташин Е.И. Секреция гранул нейтрофилов человека под действием формилпептида и препарата стимфорте // Иммунология. - 2009. - № 3. - С. 159-161.

7 Стеценко О.Н., Борзова Н.В., Линднер Д.П., Иванова А.С. Влияние иммуномодулятора полиоксидония на восстановление костного мозга, поврежденного действием гидрокортизона и циклофосфана // Иммунология. - 2005. - № 6. - С. 27-32.

8 Запускалова О.Б. Морфофункциональное состояние лимфоидной ткани через 1 месяц после введения

циклофосфана в эксперименте // Механизмы патологических реакций. - 1988. - Т. 5. - С. 35-38.

9 Motoyoshi Y., Kaminoda K., Saitoh O., Hamasaki K., Nakao K., Ishii N., Nagayama Y., Eguchi K. Different mechanisms for anti-tumor effects of low- and high-dose cyclophosphamide // Oncol Rep. - 2006. - Vol. 16, N 1. - P. 141-146.

10 Maldov D.G., Ilychev A.V., Lebedinskaya E.A., Fadeeva E.V., Lebedinskaya O.V., Akhmatova N.K., Chetvertnykh V.A., Godovalov A.P., Melekhin S.V., Kiselevsky M.V.// Med. Immunol., 2011, vol. 13, N 2-3, pp 133-138.

11 Dietrich F.M., Dukor P. The immune response to heterologous red cells in mice. IV. Induction of unresponsiveness to weakly immunogenic red cells by cyclophosphamide and cortisone acetate // Clin. Exp. Immunol. - 1968.

12 Murphy G.P., Brede H.D., Weber H.W., van Zyl J.J., Schoonees R., Groenewald J.H., van Zyl J.A., de Klerk J.N., van Heerden P.D., Retief C.P. Renal allotransplantation in the baboon with chemical immunosuppression. // S. Afr. Med. J. - 1968. - Vol. 17, Suppl. - P. 26-37.

13 Qin C.G., Huang K.X., Xu H.B. Effect of Misgurnus anguillicaudatus polysaccharide on immune responses of splenocytes in mice // Acta Pharmacol Sin. - 2002. - Vol. 23 (6). - Р. 534-538.

14 Homung, R. L., and Longo, D. L. (1992). Hematopoietic stem cell depletion by restorative growth factor regimens during repeated high-dose cyclophosphamide therapy. Blood 80, 77-82.

15 Жданов М.М., Дыгай А.М., Минакова М.Ю.,Гольдберг Е.Д. Участие процессов связывания кроветворных клеток со стромальными элементами костного мозга и восстановлении гемопоэза цитостатических миелосупрессиях // Гемотол. и трансфузиол. - 1998. -Т. 43, № 4. - С. 14-17.

16 Запускалова О.Б., Богдашин И.В., Новицкий В.В. Коррекция диуцифоном нарушений иммунитета, вызванных введением цитостатических препаратов // Иммунология. - 1990. - № 6. - С. 24-27.

17 Hirakata Y., Furuya N., Tateda K., Yamaguchi K. A protective role for lymphocytes in cyclophosphamideinduced endogenous bacteraemia in mice // J. Med. Microbiol. - 1995. - Vol. 43. - P. 141-147

18 Dietrich F.M., Dukor P. The immune response to heterologous red cells in mice. IV. Induction of unresponsiveness to weakly immunogenic red cells by cyclophosphamide and cortisone acetate // Clin. Exp. Immunol. - 1968.

19 Wang, Q. R., Tan, M. Q., and Cheng, L. M. (2005). Hematopoietic Physiology, Chap. 6, 7 and 11. Changsha: Central South University Press.

20 Homung, R. L., and Longo, D. L. (1992). Hematopoietic stem cell depletion by restorative growth factor regimens during repeated high-dose cyclophosphamide therapy. Blood 80, 77-82.

21 Steinbrook, R. (2007). Erythropoietin, the FDA, and oncology. N. Engl. J. Med. 356, 2448-2451.

22 Jin, M., Jeon, H., Jung, J. H., Kim, B., Shin, S. S., Choi, J. J., Lee, J. K., Kang, C. Y., and Kim, S. (2003). Enhancement of repopulation and hematopoiesis of bone marrow cells in irradiated mice by oral administration of PG101, a water-soluble extract from Lentinus lepideus. Exp. Biol. Med. 228, 759-766.

23 Lin, Z. B. (2005). Cellular and molecular mechanisms of immunomodulation by Ganoderma lucidum. J. Pharmacol. Sci. 99, 144-153

24 X. L., Chen, A. F., and Lin, Z. B. (2007). Ganoderma lucidum polysaccharides enhance the function of immunological effector cells and hematopoiesis of immunosuppressed mice. J. Ethnopharmacol. 111, 219226.

25 Zhu, X. L., Chen, A. F., and Lin, Z. B. (2007). Ganoderma lucidum polysaccharides enhance the function of immunological effector cells and hematopoiesis of immunosuppressed mice. J. Ethnopharmacol. 111, 219226.

9DEBIETTER TIZIMI

1 Van'ko L.V., Sukhikh T.G. Estestvennaya tsitotoksicheskaya aktivnost' kletok kostnogo mozga i selezenki myshi v protsesse regeneratsii posle vozdejstviya tsiklofosfamida // Byull. ehksp. biol. i med. -1983. T.XXVI. - № 12. - S. 84-86.

2 Mackova N., Suliova J. Repair processes of haemopoiesis after applying cyclophosphamide. I. Morphological changes in the bone marrow, spleen and thymus // Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. - 1986. - Vol. 113 (5). - P. 596-604.

3 Cho W.C., Leung K.N. In vitro and in vivo immunomodulating and immunorestorative effects of Astragalus membranaceus // J. Ethnopharmacol. - 2007. -Vol. 113 (1). - R. 132-141.

4 Goodman L.S., Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics (eds A.G. Gilman, L.S. Goodman, L.S. Rall, F. Murad). - Macmillan, New York, 1975. - Chapter 55. - P. 1255.

5 Chuang Y.H., Lian Z.X., Yang G.X., Shu S.A., Moritoki Y., Ridgway W.M., Ansari A.A., Kronenberg M., Flavell R.A., Gao B., Gershwin M.E. Natural killer T cells exacerbate liver injury in a transforming growth factor beta receptor II dominantnegative mouse model of primary biliary cirrhosis // Hepatology. - 2008. - Vol. 47 (2). - R. 571-580.

6 Il'ichev A.V., Bel'kov A.P., Mal'dov D.G., Astashin E.I. Sekretsiya granul nejtrofilov cheloveka pod dejstviem formilpeptida i preparata stimforte // Immunologiya. -2009. - № 3. - S. 159-161.

7 Stetsenko O.N., Borzova N.V., Lindner D.P., Ivanova A.S. Vliyanie immunomodulyatora polioksidoniya na vosstanovlenie kostnogo mozga, povrezhdennogo dejstviem gidrokortizona i tsiklofosfana // Immunologiya. - 2005. - № 6. - S. 27-32.

8 Zapuskalova O.B. Morfofunktsional'noe sostoyanie limfoidnoj tkani cherez 1 mesyats posle vvedeniya tsiklofosfana v ehksperimente // Mekhanizmy patologicheskikh reaktsij. - 1988. - T. 5. - S. 35-38.

9 Motoyoshi Y., Kaminoda K., Saitoh O., Hamasaki K., Nakao K., Ishii N., Nagayama Y., Eguchi K. Different mechanisms for anti-tumor effects of low- and high-dose cyclophosphamide // Oncol Rep. - 2006. - Vol. 16, N 1. - P. 141-146.

10 Maldov D.G., Ilychev A.V., Lebedinskaya E.A., Fadeeva E.V., Lebedinskaya O.V., Akhmatova N.K., Chetvertnykh V.A., Godovalov A.P., Melekhin S.V., Kiselevsky M.V.// Med. Immunol., 2011, vol. 13, N 2-3, pp 133-138.

11 Dietrich F.M., Dukor P. The immune response to heterologous red cells in mice. IV. Induction of unresponsiveness to weakly immunogenic red cells by cyclophosphamide and cortisone acetate // Clin. Exp. Immunol. - 1968.

12 Murphy G.P., Brede H.D., Weber H.W., van Zyl J.J., Schoonees R., Groenewald J.H., van Zyl J.A., de Klerk J.N., van Heerden P.D., Retief C.P. Renal allotransplantation in the baboon with chemical immunosuppression. // S. Afr. Med. J. - 1968. - Vol. 17, Suppl. - P. 26-37.

13 Qin C.G., Huang K.X., Xu H.B. Effect of Misgurnus anguillicaudatus polysaccharide on immune responses of splenocytes in mice // Acta Pharmacol Sin. - 2002. - Vol. 23 (6). - R. 534-538.

14 Homung, R. L., and Longo, D. L. (1992). Hematopoietic stem cell depletion by restorative growth factor regimens during repeated high-dose cyclophosphamide therapy. Blood 80, 77-82.

15 ZHdanov M.M., Dygaj A.M., Minakova M.YU.,Gol'dberg E.D. Uchastie protsessov svyazyvaniya krovetvornykh kletok so stromal'nymi ehlementami kostnogo mozga i vosstanovlenii gemopoehza tsitostaticheskikh mielosupressiyakh // Gemotol. i transfuziol. - 1998. - T. 43, № 4. - S. 14-17.

16 Zapuskalova O.B., Bogdashin I.V., Novitskij V.V. Korrektsiya diutsifonom narushenij immuniteta, vyzvannykh vvedeniem tsitostaticheskikh preparatov // Immunologiya. - 1990. - № 6. - S. 24-27.