CC BY
1ЕФЕКТИВШСТЬ СУБЛ1НГВАЛЬНО1 АЛЕРГЕН-СПЕЦИФ1ЧНО1 1МУНОТЕРАПП У Д1ТЕЙ З ВЕСНЯНИМ ПОЛ1НОЗОМ ТА ПИЛКОВО-ХАРЧОВИМ СИНДРОМОМ
С. Ю. Матвеева, Т. Р. Уманець, д. м. н.
Украгна, Кигв, Державна установа «1нститут nediampii, акушерства та г1некологИ 1мен1 академта О. М. Лук 'яновог' НАМН Украгни», вiддiлення захворювань оргатв дихання та рестраторних алергозiв у дтей, група проблем алергп та iмунореабiлiтацii дтей.
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/31032019/6409
ARTICLE INFO
Received: 20 January 2019 Accepted: 27 March 2019 Published: 31 March 2019
KEYWORDS
children, pollen-food syndrome, polinosis, sublingual allergen-specific immunotherapy.
ABSTRACT
The article presents the results of the study on the effectiveness and safety of sublingual allergen-specific immunotherapy in children at the age from 4 to 17 years old with spring polinosis and birch-pollen allergy syndrome, which were assessed using visual analogue and combination scales, provocative tests and the results of component resolved diagnosis.
Citation: Матвеева С. Ю., Уманець Т. Р. (2019) Efektyvnist Sublinhvalnoi Alerhen-Spetsyfichnoi Imunoterapii u Ditei z Vesnianym Polinozom ta Pylkovo-Kharchovym Syndromom. World Science. 3(43), Vol.2. doi: 10.31435/rsglobal_ws/31032019/6409
Copyright: © 2019 С. Ю. Матвеева, Т. Р. Уманець. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Вступ. Полшоз - класичне атотчне захворювання, в лшуванш якого провщна роль належить алерген-специфiчнiй iмунотерапп (АС1Т), яка здатна шдукувати клшчну та iмунологiчну толерантнють до причинно-значущого алергену, мае пролонговану ефектившсть, може запобпти прогресуванню алерпчно! патологи, зменшуе вiрогiднiсть розширення спектру сенсибшзацп, а також покращуе контроль перебпу захворювання, знижуе потребу в базиснш медикаментознш терапп [1, 2, 3]. Вiдмiчений позитивний вплив АС1Т на якють життя пащенпв та члешв IX родин [4]. Сублшгвальна алерген-специфiчна iмунотерапiя (СЛ1Т) добре переноситься, у бшьшосп випадюв побiчнi ефекти обмежуються локальним свербшням i набряком у ротовш порожниш та горлi [5, 6]. СЛ1Т мае високий профшь безпеки, хоча й юнують ктшчш випадки розвитку системних реакцш, однак жодного разу не повщомлялося про смерть пащента [6].
1снують рiзнi методологiчнi пiдходи оцiнки результатiв ефективносп СЛ1Т: шкали аналiзу симптомiв, опитувальники ощнки якостi життя, анкети використання медикаментозних препарата [7]. 1снують суперечливi джерела щодо ефективностi СЛ1Т у дггей з перехресною харчовою алерпею, а саме: з березо-пилковим синдромом (БПС).
Мета роботи. Ощнити ефектившсть та безпеку застосування сублшгвально! алерген -специфiчноI iмунотерапiI у дггей з весняним полiнозом та березо-пилковим синдромом.
Матерiали та методи. Дослщження було проведено в алергологiчному цен^ та дитячих клiнiках ДУ «1нститут педiатрiI, акушерства i гiнекологiI iменi академiка О.М. Лук'яново!' НАМН Украши», яке тривало 3 роки з жовтня 2015 року до грудня 2018 року.
Обстежено 43 дитини з весняним полiнозом та пилково-харчовим синдромом (ПХС). Критери включення: bík 4-17 рокiв; клiнiчна icropiH сезонного персистуючого алергiчного ринiту/ринокон'юнктивiту середньо-важкого переб^у протягом двох попереднiх сезошв; позитивнi результати шкiрних прик-тестiв (ШПТ) з комерцiйними екстрактами пилку берези. Обстеження проводилися поза сезоном цвiтiння дерев.
Критери виключення: пацieнти з сенсибшзащею до iнших видiв алергешв, з цiлорiчним алергiчним ринiтом, деформащею носово! перетинки, будь-якими аномалiями розвитку ЛОР-органiв, системними та iмунологiчними захворюваннями, неврологiчними та психiчними розладами, загостреннями супутньо! патологи; дiти, яю ранiше вже отримували алерген -специфiчну iмунотерапiю.
Батьки всiх учасниюв надали письмову згоду на клшчш дослiдження. Дизайн дослiдження та процедури були затвердженi локальним етичним комитетом.
Дiагноз САР встановлений згiдно мiжнародних критерiй ARIA (2016)[1]. Клiнiчний мониторинг проводився на початку лiкування - вiзит 1, через 6 мюящв, через 1, 2 та 3 роки.
Обстежеш дiти були розподшеш на 2 групи: 25 дггей - перша група, якi отримували елiмiнацiйнi заходи та сублiнгвальну алерген-специфiчну iмунотерапiю зi спреем «Береза» Дiатер, Iспанiя (1 група). Друга група - 18 дггей, якi були включеш в якостi групи контролю та отримували тшьки елiмiнацiйнi заходи та симптоматичну медикаментозну тератю (2 група).
Вшм дiтям проведено анкетування, загально-клiнiчне та алергологiчне обстеження (шюрш прик-тести з комерцiйними пилковими алергенами, прик-прик тести зi свiжими фруктами та горiхами).
Клiнiчнi симптоми полшозу оцiнювалися залежно вiд iнтенсивностi проявiв (вiдсутнi -0, легкi - 1, середньо! важкостi - 2, тяжю - 3) з обчисленням загально! суми балiв вiдповiдно до мiжнародноl бально! оцiнки CSMS (Combined Symptom Medication Score) та iз застосуванням вiзуальноl аналогово! шкали (VAS)[8, 9, 10].
Шкiрнi прик-тести були виконаш з комерцiйними екстрактами пилку берези (Diater, Iспанiя). Шкiрнi прик-прик тести були виконаш зi свiжим яблуком, персиком та фундуком. Методика виконання та ощнювання результатiв виконувались зпдно шструкци.
Аналiзи IgE виконували для визначення загального IgE i специфiчних IgE антитiл до бшюв rBet v 1, rBet v 2, rBet v 4, rCor a 1, rMal d 1, rPru p 1 за допомогою ImmunoCAP (ThermoScientific, Упсала, Швецiя). Результати, що дорiвнювали або перевищували 0,35 kU/l, вважали позитивними.
Провокацiйнi проби проводилися з причинно-значущими харчовими алергенами для визначення толерантности
Сублiнгвальна алерген-специфiчна iмунотерапiя проводилася у перед-ко-сезонному режимi, тривалютю 6 мiсяцiв щорiчного курсу - протягом 3 роюв.
Статистично значущим вважалося значення p<0,05. Змiннi були представлен як середне±стандартна помилка середнього (M±m), медiана (Me) i м1жквартильний дiапазон (рiзниця мiж третiм i першим квартилями - 75 (Q3) i 25 (Q1) квартилями ) та/або як частота i вщсоток. Для ощнки вщмшностей мiж середшм, дiапазонами та вiдсотками використовували t -тест Стьюдента, тест Манна-У!тш (U), У!лкоксона (W), хi-квадрат (%2).
Результати дослiдження та ix обговорення.
До учасп в дослiдження було включено 43 пащента з весняним полшозом у поеднаннi з березо-пилковим синдромом (БПС)(26 хлопчикiв та 17 дiвчат).
В таблицi 1 наведена клшчна та демографiчна характеристика обстежених хворих. Таблиця 1. Клшчна та демографiчна характеристика пацiентiв з весняним полшозом
Показник Група 1 (n=25) Група 2 (n=18) P
1 2 3 4
Середнш BiK (M±m), роки 12,1±0,74 11,7±0,96 p>0,05
Початок захворювання, (M±m), роки 5,6±0,67 6,2±0,85 p>0,05
Стать, n (%):
хлопчики 15 (60,0) 11 (61,1) p>0,05
дiвчата 10 (40,0) 7 (38,9) p>0,05
Продовження таблиц 1.
1 2 3 4
Клшчш симптоми, n (%): ринокон' юнктивп" ришт 18 (72,0) 7 (28,0) 13 (72,2) 5 (27,8) p>0,05 p>0,05
Пеpебiг захворювання, n (%): штермпуючий середньо-важкий персистуючий середньо-важкий 8 (32,0) 17 (68,0) 13 (72,2) 5 (27,8) p>0,05 p>0,05
Супутня алеpгiчна патолопя, n (%): оральний алеpгiчний синдром атотчний дерматит кропив'янка ангioнабpяки 25 (100,0) 11 (44,0) 9 (36,0) 4 (16,0) 18 (100,0) 9 (50,0) 9 (50,0) 3 (16,7) p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05
Результати ШПТ (береза): дiаметp папули, (M±m), мм 7,2±0,73 6,8±0,59 p>0,05
Хаpчoвi тригери, n (%): яблука фундук персики 17 (68,0) 18 (72,0) 10 (40,0) 11 (61,1) 13 (72,2) 8 (44,4) p>0,05 p>0,05 p>0,05
Рекомбшантш алергени, n (%): rBet v 1 rBet v 2, rBet v 4 rCor a 1 rMal d 1 rPru p 1 25 (100,0) 22 (88,0) 20 (80,0) 12 (48,0) 18 (100,0) 6 (33,3) * 14 (77,8) 13 (72,2) 9 (50,0) p>0,05 p<0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05
За результатами отриманих даних встановлено, що хлопчиюв було вГропдно бшьше в обох групах, шж дiвчат (p<0,05). Дебют захворювання спостериався вже в дoшкiльнoму вiцi в обох групах.
У 100% пащенпв в перюд палшацп весняних дерев вiдмiчался скарги на утруднення носового дихання, ринорею, набряк i свеpбiж у носовш пopoжнинi, чхання. У 70 % дггей нoсoвi симптоми поеднувались з кон'юнктивггом в двох групах спостереження. Вс хвopi чiткo вiдмiчали посилення клшчно! симптоматики на початку весни (кшець лютого-початок березня) з полегшенням стану в кiнцi травня.
Також 100 % дггей скаржились на вщчуття дискомфорту у poтoвiй порожнит (набряк чи свеpбiж язика, губ, шднебшня тощо) тсля вживання свГжих яблук, пеpсикiв та горГхГв у виглядГ орального алеpгiчнoгo синдрому (OAC) в обох групах.
Дти обох груп мали позитивт результати прик-теспв з кoмеpцiйним алергеном берези у 100,0 % випадюв. 9 (36 %) д^гей мали мoнoсенсибiлiзацiю тшьки до пилку берези в 1 груш, шшГ дгш мали полюенсибшзащю до двох або бiльше видГв пилку з рГзних бoтанiчних груп. В 2 груш 5 (27,8 %) дггей мали моносенсибшзащю, шшГ були пoлiсенсибiлiзoванi. Виявлена пoлiсенсибiлiзацiя у дггей не мала клшчного значення в обох групах.
Встановлено, що дiаметp папули при проведены ощнки шюрних тестiв в 1 груш з пилковим алергеном берези був бшьшого розмГру, шж в 2 груш, але не мав статистично! р1знищ (p>0,05).
В тепеpiшнiй час можна ощнювати клшчт результати проведення АС1Т за допомогою рГзних критерив: загальна oцiнка клшчних симптомГв (TSS), oцiнка використання фаpмакoлoгiчних пpепаpатiв (TMS), комбшована клiнiкo-фаpмакoтеpапевтична oцiнка (CSMS) якост життя на rai проведення АС1Т, тяжкост симптомГв за вiзуальнo-аналoгoвoю шкалою (VAS)[7, 11].
В табл. 2 наведет oтpиманi результати ощнки ктшчних проявГв за допомогою вiзуальнo-аналогово! шкали.
Таблиця 2. Результата ощнки OTMrnoMiB за шкалою VAS, бал
Показник Група 1, n=25 Група 2, n=18
VAS - назальш симптоми до лшування через 0,5 року через 1 рк через 2 роки через 3 роки 5,17±0,19 (4,32±0,16)* (3,36±0,16)* (2,95±0,14)* (1,99±0,13)* 5,51±0,24 (5,62±0,23)о (5,69±0,22)о (5,71±0,20)о (5,78±0,12)о
VAS - очш симптоми до лшування через 0,5 року через 1 рк через 2 роки через 3 роки 4,11±0,22 (3,17±0,21)* (2,07±0,23)* (1,56±0,12)* (0,93±0,07)* 4,0±0,30 (4,28±0,28)о (4,24±0,26)о (4,32±0,25)о (4,41±0,24)о
Примггки: * статистична рiзниця вiдносно показника «до лшування», p<0,05;
0 статистична рiзниця вщносно показникiв 1 групи, p<0,05 Отримаш результати свiдчать про чiтке та значне полшшення nepe6iry хвороби та змшу показникiв VAS назальних та очних симптомiв. Спостерiгалося значне покращення протягом всього перiодy спостереження в 1 груш, серед дггей, яю отримували СЛ1Т та елiмiнацiйнi заходи.
При аналiзi показникiв очних симптомiв знижуеться вiдсоток дiтей з неконтрольованим перебпом захворювання вже через 0,5 року. Кшькють дiтей з контрольованим перебпом складае близька 60,0 %, поступово цей показник збшьшуеться до 92 % (через 3 роки лшування СЛ1Т, p<0,05). Показники назальних симптомiв мають контрольований перебiг через 3 роки у бшыпосп пащенпв 1 групи (80,0 % дп-ей, р<0,05), i наведеш на рис.1.
Рис. 1. Результати оценки симптом1в за шкалою VAS в грут 1 залежно eid переб1гу
захворювання, %
У дггей 2 групи, яю отримували лише медикаментозну базисну терашю, виявлено поступове погiршення вшх показникiв з кожним роком.
На момент першого вiзиту дiтей обох груп найбшьше турбували такi симптоми: закладенють та свербiж носа, видшення з носа та чхання (табл. 3).
Таблиця 3. Результати ощнки симптомiв за шкалою CSMS, бал
Симптоми До лкування Лiкyвання в динамiцi
Вiзит 1 1 рiк 2 роки 3роки
Група 1 (n=25)
свербiж носу 1,78±0,08 1,68±0,09 (1,24±0,13)* (0,89±0,19)*
чхання 1,73±0,11 1,59±0,1 (1,24±0,14)* (1,03±0,19)*
нежить 2,49±0,10 2,46±0,11 (1,76±0,13)* (1,92±0,20)*
закладенють носу 2,65±0,1 2,41±0,11 (1,78±0,13)* (1,76±0,17)*
червош очi/свербiж 1,76±0,25 1,78±0,23 (1,57±0,24)* (1,14±0,28)*
сльозотеча 1,68±0,24 1,70±0,23 (1,27±0,16)* (0,84±0,21)*
антигютамшш препарати 2,46±0,1 2,41±0,11 (1,86±0,21) (1,46±0,27)*
назальш глюкокортикостерощи 2,59±0,1 2,49±0,12 (1,97±0,19) (1,38±0,27)*
оральнi кортикостеро!ди+ антигiстамiннi препарати+ 0±0 0±0 0±0 0±0
назальнi глюкокортикостерощи
Загальний бал 3,65±0,16 3,61±0,17 (2,76±0,24)* (2,21±0,34)*
Група 2 (n=18)
свербiж носу 1,69±0,11 1,89±0,11 1,97±0,19 2,39±0,1
чхання 1,69±0,11 1,91±0,12 1,97±0,11 1,98±0,11
нежить 2,31±0,11 2,51±0,11 2,71±0,13 2,83±0,15
закладенiсть носу 2,15±0,09 2,41±0,12 2,53±0,11 2,65±0,1
червош очi/свербiж 1,62±0,26 1,59±0,26 1,65±0,26 1,72±0,26
сльозотеча 1,46±0,23 1,52±0,26 1,62±0,26 1,67±0,26
антигiстамiннi препарати 2,38±0,12 2,48±0,12 2,38±0,12 2,38±0,12
назальш глюкокортикостерощи 2,62±0,12 2,38±0,12 2,38±0,12 2,38±0,12
оральш кортикостеро1ди+ антигютамшш препарати+ 0±0 0±0 0±0 0±0
назальнi глюкокортикостерощи
Загальний бал 3,41±0,14 3,51±0,16 3,62±0,17 3,69±0,19
Примггка. * Статистична рiзниця вщносно показника «до лкування», p<0,05
Провщними симптомами, якi бiльш за все турбувати пащенпв в обох групах спостереження були закладенють носа та нежить (бшьше двох балiв) та спостериалася потреба в препаратах базисно! терапи (близька 2,5 балiв) на початку спостереження.
В 1 груш через рк лкування в сезон палшацп не зареестровано значних змш в клiнiчнiй картинi захворювання та зменшенш об'ему базисно! медикаментозно! терапй. Загальний бал клiнiчних симптомiв на другий рк лiкування знизився на 24,9±6,7 % (-0,49±0,16 балiв, p<0,05), через три роки лiкування - на 36,1±9,2 % (-0,71±0,24 балiв, p<0,05). Загальний бал медикаментозного навантаження через 2 роки лкування знизився на 23,8±8,2 % вщносно бально! оцiнки до лiкування (-0,41±0,17 балiв, p<0,05), через 3 роки - на 43,5±5,2 % (-0,74±0,21 балiв, p<0,05). Загальний бал ощнки за комбшованою шкалою CSMS знизився через 2 роки лкування на 24,4±6,1% (-0,9±0,32 балiв, р<0,05), через три роки - на 39,2±6,7% (-1,45±0,43 балiв, р<0,05) (рис.2).
Загалом в 1 груш через 3 роки лкування отримано покращення клшчних симптомiв на 1-2,5 бали у 60 % дггей, використання медикамент на 1,5-2 бали у 68 % дггей, загальний бал за шкалою CSMS - на 1,5-4 бали у 56 % дггей. В 1 груш тсля лкування вщбулась достовiрна регресiя симптомiв сезонно! алергп (р<0,05), водночас в 2 груш динамка симптомiв була негативна. В 2 груш обсяг медикаментозного навантаження пщвищувався з кожним роком.
Ья.1 через I рис через 2 роки через 3 роки
0,2
О -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.4 -1,6
Рис 2. ДинамЫа зм1н кл1тчних симптом1в та медикаментозного навантаження в грут 1, бал
При порiвняннi результата опитувальниюв в обох групах через 3 роки дослщження отримано суттеве покращення за вшма параметрами опитувальниюв в 1 груш.
Для проведення iмунологiчного мошторингу ефективносп СЛ1Т вшм дггям проводили в динамiцi визначення загального ^Е та специфiчних ^Е антитiл до бiлкiв rBet V 1, rBet V 2, rBet v 4, rCor a 1, rMal d 1, rPru p 1.
В таблицi 4 представлеш показники загального IgE, як були вище референтних значень у бшьшосп дiтей, у 40,0 % дггей вони перевищували нормативнi показники у 1,5 рази i склали в середньому 201±20 МО/мл, у 28 % - зареестровано тдвищення в 2-4 рази, що складало 318±28 МО /мл, а у 32 % (8 дггей) отриманi результати перевищували норму в 10 разiв, що в середньому склало 979±122 МО/мл.
Таблиця 4. Показники загального IgE в динамщ в обох групах спостереження
До лшування Пiсля лiкування
абс.ч (%) M±m абс.ч (%) M±m
Група 1, n=25
В межах вшово! норми - - 21 (84,0)* 64±4,4*
Вище в 1,5 раза 10 (40,0) 201±20 4 (16,0)* 137±19
Вище в 2-4 рази 7 (28,0) 318±28 - -
Вище в 5-10 разiв 8 (32,0) 979±122 - -
Група 2, n=18
В межах вшово! норми - - - -
Вище в 1,5 раза 7 (39,0) 180±24 - -
Вище в 2-4 рази 5 (27,7) 325±32 9 (50,0) 434±49
Вище в 5-10 разiв 6 (33,3) 876±123 9 (50,0) 855±129
Примггка. * Статистична рiзниця вiдносно показника «до лшування», p<0,05
Пiсля лшування в 1 групi рiвень загального ^Е склав 64±4,4 МО/мл, що тдтверджуе суттеве зниження даного показника в результат СЛ1Т терапп (р<0,05) i дорiвнюе норми референтних значень. Водночас в 2 груш показники загального ^Е зростали i через 3 роки спостереження склав в середньому 543±150 МО/мл.
На рис. 3 вщображеш отримаш результати компонентно! молекулярно! алергодiагностики серед обстежених дп"ей на початку спостереження та в динамщ через 3 роки.
Концентрацп в сироватцi кровi специфiчних ^Е (rBet V 1, rBet V 2, rBet V 4, г^г a 1, гМа1 d 1, гРш р 1) у вшх дiтей 1 групи знизилися, на вщмшу вiд 2 групи, де показники зросли у декшька разiв.
Рис. 3. ДинамЫа зм1н показниюв рекомб1нантних бшюв в обох групах спостереження
Bci пащенти переносили СЛ1Т добре, тд час ii проведення не спостерiгалося жодно! важко! системно! реакцii на введення алергену. МюцевГ реакцii зареестрованi у 19 (76 %) пащештв i проявлялися у виглядi мicцевих реакцiй з боку слизових оболонок - cвербiж язика, пiднебiння, якi розцiнювалиcь як безпечш для хворого. У 6 (24,0 %) дггей вiдмiчалиcя короткочасш болГ у животГ, як через 30 хвилин зникали самостшно.
Толерантнють до свГжих яблук сформувалась у 48 % дггей через 2 роки лшування СЛ1Т та свГжих перcикiв 52 %, через 3 роки - до яблук у 80,0 % дггей i вщповщно до перcикiв - 68 %. До фундука толерували 28 % через 2 роки та 3 роки вщповщно - 48 %. 19 (76 %) дггей почали вживати в !жу свГжГ яблука та персики через 3 роки. З'ясовано, що толерантнють до горГхГв формуеться дещо повшьшше у дггей з полшозом та БПС. При порГвнянш результатiв провокацiйних теcтiв та концентрацп в cироватцi кровГ специфГчних IgE (rCor a 1, rMal d 1, rPru p 1) отримаш данi у бшьшосп дггей cпiвпадали зГ зниженням концентрацii бшюв i негативними провокацiйними тестами. В 2 груш клшчш прояви тсля вживання причинно-значущих харчових алергешв збериалися в повному обсязГ Висновки.
1. Сублшгвальна алерген-специфГчна Гмунотератя е ефективною, що доведено зменшенням важкосп симшгашв полшозу з березо-пилковим синдромом у 60% дггей та зниженням об'ему базисного лГкування у 68 % дггей, як отримували елГмшацшш заходи та СЛ1Т.
2. Толерантнють до свГжих фрукпв сформувалась у 76 % дггей, до фундука у 48 % через 3 роки тшьки в груш дггей, як отримували елГмшацшш заходи та СЛ1Т. Толерантнють до горГхГв формуеться дещо повшьшше у дггей з полшозом та БПС.
3. Сублшгвальна алерген-специфГчна Гмунотератя е безпечною: вс дгти ii добре переносили i тд час проведення не спостериалося жодно! важкоi cиcтемноi реакцii на введення алергену, зареестроваш тшьки мюцевГ реакци у 19 (76 %) пащештв.
Л1ТЕРАТУРА
1. Brozek J. L., Bousquet J., Agache I. et. al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2017 Oct, Vol. 140, Issue 4, P. 950-958.
2. Barr G., Al-Reefy H, Fox A.T., Hopkins C. Allergic rhinitis in children. BMJ, 2014 July; 349.
3. Penagos M., Eifan A. O, Durham S.R., Scadding G. W. Duration of Allergen Immunotherapy for Long-Term Efficacy in Allergic Rhinoconjunctivitis. Current Treatment Options in Allergy, 2018 Aug, Vol. 5(3), P. 275-290.
4. Treatments for Seasonal Allergic Rhinitis. Source: https://effectivehealthcare.ahrq.gov/topics/asthma-immunotherapy-2010/research-protocol.
5. Durham S.R., Penagos M. Sublingual or subcutaneous immunotherapy for allergic rhinitis? J Allergy Clin Immunol, 2016 Feb, Vol. 139 (2), P. 339-349.
6. James C., Bernstein D.I. Allergen immunotherapy: an updated review of safety. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2017 Feb, Vol. 17 (1), P. 55-59.
7. Pfaar O., Demoly P., Gerth van Wijk R., Bonini S. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI Position Paper. Allergy. 2014 Jul, Vol. 69 (7), P. 854-867.
8. Christiansen E. S., Kjaer H. F., Eller E., Bindslev-Jensen C., H0st A., MortzC. G., Halken S. Early childhood risk factors for rhinoconjunctivitis in adolescence: a prospective birth cohort study. Clin Transl Allergy, 2017 Apr, Vol. 7, P. 1-9.
9. Demoly P., Bousquet P.J., Mesbah K., Bousquet J., Devillier P. Visual analogue scale in patients treated for allergic rhinitis: an observational prospective study in primary care: asthma and rhinitis. Clin Exp Allergy. 2013 Aug, 43 (8). P. 881-888.
10. Pfaar O., Bachert C., Bufe A. et.al. Guideline on allergen-specific immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases. Allergo J Int, 2014 Dec, Vol. 23 (8), P. 282-319.
11. Clark J., Schall R. Assessment of combined symptom and medication scores for rhinoconjunctivitis immunotherapy clinical trials. Allergy, 2007 Sep, Vol. 62 (9), P. 1023-1028.
