CC BY
47
Огляди та лекцм
Reviews and Lections
ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
УДК 616.34-008.87-085 DOI: 10.22141/2308-2097.3.61.2016.79162
СТЕПАНОВ Ю.М., БОЙКО Т.Й.
ДУ «1нститутгастроентерологп НАМН Украни», м. Дн1про, Украна
ДИСБЮЗ КИШЕЧНИКА ТА ЕФЕКТИВНЮТЬ ВИКОРИСТАННЯ ПРОБЮТИКА-БЮЕНТЕРОСЕПТИКА ЕНТЕРОЖЕРМНА
В ЙОГО КОРЕКЦП (методичнi рекомендацiT)
Резюме. Устатт подан методичн рекомендацПз лiкуваннядисб'юзукишечника. Придлено увагувикори-станню прюб'ютика-бЮентерюсептика Ентерюжермiна в комплексномулiкуваннiдано!категюрПпа^енпв. Ключовi слова: дисб'юз, лiкування, проб'ютик, Ентерюжермiна.
Вступ
У природних умовах проживання немае жодного бю-х!м!чного процесу, жодно! функц!! живих органiзмiв, як б здшснювалися без прямо! або опосередковано! участ в них симбiотичниx мiкроорганiзмiв. К!льк!сть мкроорга-нiзмiв, що населяють шлунково-кишковий тракт (ШКТ) людини, у 10 разiв перевищуе кльюсть клiтин людського ттла. Бiомаса мiкробiв, що живуть у кишечнику доросло! людини, становить 2,5—3 кг. Загальний геном кишково! мiкробiоти перевершуе геном людини приблизно в 150 разiв. I'! метаболiчна актившсть потенцiйно еквiвалентна метаболiчнiй акгивносгi печiнки. Мiкробiота здшснюе численнi функц!!, необхщш для шдфимки здоров'я орга-шзму хазя!на. Це п!дкреслюе важливiсть кишково! мкро-бiоти з погляду як фiзiологi!, так i патолог!!.
Дослщження, присвяченi вивченню порушень кишково! мкрофлори, свщчать про те, що дисбюз не е само-стшним захворюванням. Як правило, в!дхилення у склад! мкробюти кишечника — вторинне явище, що в!добра-жае функцюнальний стан шлунково-кишкового тракту в процеш взаемод!! з навколишнiм середовищем. Ви-словлювання академiка А.Ф. Бiлiбiна понад 30 рок!в тому про те, що дисбактерюз як кл!н!чна проблема набув ус! права громадянства не тльки як потужний фактор патолог!! людини, але i як явище, що знаменуе собою вступ
лкар!в в еру ендогенних агресш, залишаеться актуаль-ним i в наш! дш. Зб!льшення частоти й тяжкост! гострих !нфекц!йних захворювань, торпщний переб!г i хрошзацш запальних процешв р!зно! локал!зац!!, розвиток функцю-нальних i орган!чних захворювань шлунково-кишкового тракту, порушення !мун!тету, алерг!я, системн! захворю-вання в ряд! випадк!в асоцшються з дисб!озом кишечника. Вщновлення порушеного м!кроб!оценозу кишечника е перспективним напрямком у лкуванш цтого ряду захворювань. Використання пробютиюв-бюентеросепти-ков, д!я яких обумовлена антагон!стичною актившстю щодо умовно-патогенних бактер!й, е одним з найбтьш ф!з!олог!чних метод!в корекц!! дисб!озу.
Визначення дисбюзу, його поширешсть
У процес! ф!логенетичного розвитку людини сфор-мувалась м!кроеколог!чна система з притаманною !й складною динам!чною р!вновагою м!ж ф!з!олог!чним станом макроорган!зму та мкробними популяц!я-
© Степанов Ю.М., Бойко Т.Й., 2016 © «Гастроентерологш», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
ми, що його населяють. Стан динамiчно! рiвноваги мiж ушма компонентами в цш системi визначаеться як еу-бiотичний.
Пiд дисбiозом сл!д розумiти не конкретну патоло-гш, а клiнiко-лабораторний синдром, що виникае при цтому рядi захворювань та клшчних ситуацiй i харак-теризуеться змшами якiсного i/або кiлькiсного складу нормофлори, метаболiчними та iмунологiчними по-рушеннями, супроводжуеться в частини пащентав кль нiчними симптомами ураження кишечника.
На думку А.М. Уголева, головною ознакою дисбюзу е його стшкий характер та порушенi механiзми авто-стабшзац!!.
Поширенiсть дисбiозу надзвичайно велика, на-приклад, вiн виявляеться у 75—100 % пащентав з га-строентерологiчними захворюваннями, у 100 % шсля лiкування антибiотиками, при iшемiчнiй хворобi сер-ця — також у 100 % випадюв тощо.
Склад кишковоТ мiкрофлори
Загальна чисельшсть мiкроорганiзмiв у рiзних бю-топах оргашзму людини сягае 1015 клггин. Сукупнiсть усiх геномiв кишково! мшробюти отримала назву «кишковий мшробюм».
Юльюсть мiкроорганiзмiв у рiзних вiддiлах ШКТ варiюе: у шлунку та дванадцятипалш кишцi мiститься 101—103 бактерш/г, у товстiй кишцi (ТК) — 1011—1012/г (табл. 1).
На сьогодш встановлено понад 50 титв бактерiй, з яких 10 живуть у товстому кишечнику. Серед останшх домiнують Firmicutes, Bacteroides та Actinobacteria. Фа-культативнi анаероби становлять < 0,1 % вщ загально! кiлькостi бактерiй, що виявляються у зразках калу.
До 90 % мiкроорганiзмiв присутнi в тих чи шших вiддiлах ШКТ постшно й належать до основно! (резидентно!) мшробюти, 10 % становить факультативна (супутня) флора, i 0,01—0,02 % належить до транзитор-них (остаточних) мiкроорганiзмiв.
Розрiзняеться мiкробiота й за мюцем розташуван-ня: порожнинна та пристшкова. Основна функцiя пристшково! мiкрофлори полягае в захистi слизово! оболонки (СО) вiд надлишково! колошзац!! потенцш-ними патогенами. Облiгатнi анаероби ^фтобактер!!, бактеро!ди, пропiоновокислi бактери тощо) безпо-середньо контактують з епiтелiем, далi розташованi аеротолерантнi анаероби (лактобактери), вище — фа-культативнi анаероби, поим — аероби. Порожнинна
мшробюта е найбiльш мiнливою та чутливою до екзо-генних впливiв. Вона виконуе роль захисного та регу-ляторного фактора, що сприяе стабтьносл приештель ально! бiоплiвки.
Порожнинна та пристшкова мшрофлора мають тю-ш структурнi взаемозв'язки мiж собою та з кишковою стiнкою.
Нещодавнi дослтження встановили, що концентра-цiя пристшково! мшрофлори в порожнiй кишцi на 6 порядив вище, шж у !! порожнинi. Незважаючи на те, що традицшно з виявленням мiкроорганiзмiв у тонкiй кишцi пов'язують можливiсть розвитку синдрому над-лишкового бактерiального росту, фiзiологiчнi мшроор-гашзми, якi розселяються по рiзних втдтах тонкокиш-кового бiотопу, виконують протекторну функцш щодо колонiзацi! умовно-патогенними бактерiями.
У дистальних вiддiлах здухвинно! кишки за ра-хунок активностi мшробних ферментiв вiдбуваеться декон'югацiя жовчних кислот. У фiзiологiчних умовах 80—95 % жовчних кислот реабсорбуеться, решта ви-водиться з фекалiями у виглядi вторинних метаболь тiв, що гальмують всмоктування води, запобiгають пiдвищенiй депдратаци кишкового вмiсту та сприяють нормальному формуванню калових мас.
Анаероби е найбтьш постiйною та численною гру-пою бактерiй товсто! кишки. До 60 % з них становлять бiфiдобактерil' та бактеро!ди. Бактери товсто! кишки подiляються на протеолггичш та цукролiтичнi. Про-теолiтичнi розщеплюють залишки бiлка, що надходить iз !жею, до амiаку, амiнiв i, можливо, фенолiв, якi е ток-сичними та виводяться з калом.
Нещодавно для характеристики мiкробiома введено поняття «ентеротип», що пов'язуеться з великою ктьыстю представнитв трьох бактерiальних родiв: Bacteroides, Ruminococcus та Prevotella. Встановлено зв'язок мiж ентеротипами та тривалими харчовими звичками.
Мiкробiоту ШКТ можна розглядати як окремий орган людського оргашзму, що тдтримуе фiзiологiчний гомеостаз. Завдяки симбiотичним втносинам з орга-нiзмом хазя!на нормальна мшрофлора кишечника виконуе таы важливi функцй':
1) метаболiчну — завдяки участ в перетравленнi харчових iнгредiентiв та синтезi нових здшснюе вплив на метаболiзм макроорганiзму в цтому;
2) захисну — сприяе змщненню кишкового бар'ера за рахунок змщнення мiжклiтинних з'еднань, збть-
Таблиця 1 — Вм1ст м1кроб1оти у р1зних б1отопах ШКТ
Б'ютоп Кшьюсть кл1тин м1кроорган1зм1в у 1 г вмсту
Порожнинна мкрюбюта Пристшкова мкрюбюта
Ротова порожнина 108-109 1011-1012
Шлунок 102-103 105-106
Проксимальнi вiддiли тонко! кишки 103-105 1010-1011
Дистальн в^ти тонко! кишки 108-1010 1010-1012
Товста кишка 1011-1012 1011-1012
шення синтезу муцину, тдсилення процешв регенера-цй' кишкового епiтелiю;
3) iмуногенну — постiйно контактуючи з ÎMy^ ною системою кишечника, регулюе iмyннy вiдповiдь та сприяе формуванню iмyнологiчноï толерантностi.
Кишкова мiкробiота забезпечуе колошзацшну резистентнiсть вiдкритих порожнин оргашзму, сти-мyляцiю кишкового ангiогенезy, регуляцш лiпiдного обмiнy, пiдтримкy оптимального рiвня метаболiчних та ферментативних процесiв, мае антитоксичну, анти-мутагенну, антиканцерогенну даю тощо.
Причини дисбiозу
У виникненш дисбiозy суттеву роль вiдiграють ан-тагонiстичнi вiдносини представнитв природних асо-цiацiй. Причинами дисбiозy постають умови, за яких збiльшyеться швидтсть розмноження одних мщроор-ганiзмiв або накопичуються речовини, що пригнiчyють рiст шших.
Серед причин порушення балансу кишково! мщро-бiоти розглядають як екзогенш, так i ендогеннi факто-ри (табл. 2).
З клЩчного погляду дисбiоз кишечника розглядають як клштэ-лабораторний синдром, що виникае при цшому рядi захворювань та клшчних ситyацiй i характеризуеться змiнами ятсного та/або кшьтсно-го складу нормофлори певного бютопу, транслокацiею рiзних il представникiв у нехарактернi бiотопи, а також метаболiчними та iмyнними порушеннями, як! супро-воджуються в частини пащентав клiнiчними симптомами.
Класифiкацiя дисбюзу
бдино! клiнiчноï класифiкацiï дисбiозy кишечника не iснyе. Бiльшiсть авторiв вважають, що не завжди
можна провести паралель мiж клiнiчними проява-ми та вираженiстю дисбiотичних порушень. Пропо-нуеться видiляти 3 ступеш дисбiотичних порушень (табл. 3).
Принципи корекцiï дисбютичних порушень
Вiдновлення нормального мiкробiоценозy кишечника — це тривалий багатостушнчастий про-цес. Основнi принципи корекцй' дисбiотичних порушень — це:
— лшування основного захворювання;
— селективна деконтамшащя патогенно!' та умов-но-патогенно! мiкрофлори;
— корекцiя автохтонно! мiкрофлори;
— корекцiя системного та мюцевого iмyнiтетy;
— дiетичне харчування.
Усшх корекцй' дисбактерiозy кишечника безпо-середньо залежить вiд того, наскшьки ефективно будуть елiмiнованi чyжорiднi й патогенш мшроор-ганiзми з кишечника на першому еташ вщновлен-ня нормального балансу мшрофлори. З щею метою застосовують антибiотики, кишковi антисептики, бактерюфаги. Проте ix використання з метою декон-тамiнацiï патогенно!' та умовно-патогенно'1' мшро-флори пов'язане з низкою побiчниx ефектiв i може поглибити дисбаланс у складi кишково'1' мiкробiоти. Найбiльш фiзiологiчним методом корекцй' поруше-ного мiкробiоценозy кишечника е використання бюентеросептишв, дiя яких Грунтуеться на антаго-нiзмi патогенних та непатогенних бактерш. Яскра-вим представником таких засобiв е препарат Енте-рожермiна — пробiотик-бiоентеросептик на основi полiрезистентниx спороутворюючих штамiв Bacillus clausii.
Таблиця 2 — Причини дисбюзу
Екзогенш Ендогенш
— Проникнення в кишечник велико! дози патогенних бактерш; — якюы, ктькюы й режимы змЫи харчування; — юызуюче випромЫювання; — хiрургiчнi втручання на органах ШКТ; — вживання антибютиюв, антибактерiальних препара-тiв, антацидiв, послаблюючих, iмунодепресантiв тощо; — стрес — 1мунн порушення; — алерпчы стани; — неiнфекцiйнi захворювання шлунково-кишкового тракту (патологiя кишечника й жовчного мiхура, ви-разкова хвороба шлунка, рефлюксна хвороба тощо); — захворювання оперованого шлунка; — Ыфекцшы захворювання; — цукровий дiабет
Таблиця 3 — Кл1н1чна класиф1кац1я дисб'юзу
Ступ1нь дисбюзу Кл1н1чна форма Характеристика дисбютичних змн
I Латентна (субкл^ч-на, компенсована) Незначн змши у складi кишково! мiкрофлори, не супроводжуються кл^ч-ними проявами
II Мюцева (локальна, субкомпенсована) Бактерюлопчно виявляеться зниження концентрацiï сахаролiтичних анае-робних симбiонтiв i збiльшення популяцшного рiвня умовно-патогенних ми кроорганiзмiв. Трапляються локальн запальнi процеси
III Декомпенсована (генералiзована) Значне ослаблення загально'| резистентностi органiзму, що може призвес-ти до бактерiемiï, генералiзацiï процесу, ураження паренхiматозних органiв з формуванням метастатичних запальних вогнищ, вираженою Ытоксикацею
Пробютик-бюентеросептик на основ! полiрезистентних спороутворюючих штамiв Bacillus clausii
Bacillus clausii — грампозитивна аеробна ендоспо-роутворююча факультативна алкалофiльна паличкопо-дiбна бактерiя. B.clausii продукуе каталазу та оксидазу, riдролiзуe желатин i крохмаль, вщновлюе нiтрати, росте при температурi вiд 30 до 50 °C i в присутностi NaCl (до 10 %).
B.clausii поряд з шшими спороутворюючими ба-цилами е важливим для людини пробiотиком (Bacillus subtilis, Bacillus pumilus, Bacillus coagulans, Bacillus cereus var. Vietnami) (Sanders et al., 2003). У рамках останнього таксономiчного перегляду, заснованого на молекулярному аналiзi (Green et al., 1999; Hoa et al., 2000; Senesi et al., 2001), до складу виду B.clausii було включено чотири стши до дй' антибютиив штами — O/C, NR, T та SIN (спочатку класифшувалися як B.subtilis), що входять до складу пробютичного препарату Ентерожермша.
Bacillus clausii мають природну здатшсть пригш-чувати рiст чужих для кишечника людини мшроорга-нiзмiв. Бюлопчно активнi речовини, що видiляються Bacillus clausii, проявляють антибактерiальну актив-нють щодо бiльшостi патогенних мiкроорганiзмiв, забезпечують оптимальнi умови для iснування основно! кишково! мшрофлори; полегшують розщеплення та всмоктування компонентiв гж!; позитивно вплива-ють на мiсцевий i системний iмунiтет. Отже, Ентерожермша позитивно впливае на мiкробiоценоз кишечника хазяша.
Ентерожермiна застосовувалася в 1талй' у виглядi спорово! суспензй' близько 40 роив, а в даний час цей препарат доступний i в шших крашах. Протягом до-вгих рокiв вважалося, що спори виду Bacillus не в змозi розмножуватися в такому середовищi з низьким окис-лювально-вiдновним потенщалом, як ШКТ Проте достижения продемонстрували адаптацiю до обмежено-го вмюту кисню й анаеробний рют B.subtilis (Nakano, Zuber, 1988; Marino et al., 2000). Розмноження бацил спорами в тонкому кишечнику шзшше спостериало-ся в моделi з щурами при використанш пiдходiв фор-мування культури й молекул (Hoa et al., 2001; Casula, Cutting, 2002; Duc et al., 2003). Пробютична дя препарату Ентерожермша виявилась ефективною в про-фтактищ й лiкуваннi гостро! дiареï та кишкових ш-фекцiй (Mazza, 1994), мiнiмiзацiï негативних ефектiв антибiотикотерапiï з боку ШКТ (Mazza et al., 1992; Nista et al., 2004); також препарат справляе iмуномоду-люючу даю шляхом стимуляцй' синтезу iмуноглобулiнiв (IgA, IgG) i регуляцй' цитоишв у людини (Muscettola et al., 1992; Duc et al., 2003; Ciprandi et al., 2004). Екс-периментальш дослщження показали, що штам O/C мае протимшробну дiю щодо грампозитивних видiв (наприклад, Staphylococcus aureus i Clostridium difficile) i здатний як стимулювати зростання CD4+ Т-клггин, так i активувати популяцй' лейкоципв у селезiнцi й оче-ревиш експериментальних тварин (Urdaci et al., 2004).
КрГм цього, здатнiсть B.clausii шпбувати генотоксичну дш 4-нпрохшолш-1-оксиду (могутнього канцерогену) була показана в лабораторних умовах у ходГ коротко-строкового дослгдження бактерш (Caldini et al., 2002). Даш як експериментальних, так i ктшчних дослiджень однозначно демонструють пробютичну дш B.clausii.
Стало вгдомо про стшысть спор Bacillus до кислот, а також було шдтверджено значення кислотност для активування розмноження спорами (Ciffo et al., 1987; Mazza, 1994; Faille et al., 2002). Також е даш про стшысть спороутворюючих пробютиыв до дй жовчГ (Hyronimus et al., 2000; Spinosa et al., 2000) та шлунко-вого соку (Duc et al., 2004). Адаптация мультипробюти-ка Ентерожермша до pH може розглядатися як важлива характеристика пробютично! функци, тому що pH ва-рiюе в!д 5,5—6,0 у товстш (Ahn et al., 2003) до 8,0 у тон-кш кишш (Huang, Adams, 2004). На вщмшу в!д лакто-бацил i бiфiдобактерiй, щодо яких повгдомлялося про змши у штамах у результатi впливу жовчГ (Charteris et al., 2000), мГж пробютичними й сукупними штама-ми B.clausii не було виявлено вщповщних вщмшнос-тей. КрГм того, стшысть до дГ! жовчГ, що спостерлала-ся у B.clausii, була вище в!д стшкосл B.subtilis.
Отже, завдяки висоый резистентностi до ммГчних i фГзичних агентiв спори Bacillus clausii надходять не-ушкодженими через шлунок у кишечник, де вони пере-творюються в метаболiчно активнi вегетативнi кштини.
У кишечнику Bacillus clausii не виявляють патогенно! активность У тоный кишш вегетативш форми B.clausii здатш фшсуватися до ентероцитiв, заселяти СО та здшснювати опосередкований вплив на вираже-нють запально! реакци, процеси апоптозу, кттинного росту та диференщаци, трансдукци й транскрипци. Штами B.dausii беруть активну участь у синтезi вггамь шв, зокрема групи В, покращують процеси травлення за рахунок активаци метаболiчних процесiв та продук-ци лiпази, амiлази й шших ферменпв. Завдяки про-дукци каталази та дишколшово! кислоти B.dausii ш-пбують рют умовно-патогенно! та патогенно! флори, запобиають адгези мiкроорганiзмiв, блокуючи загальнi локуси.
Рют i розмноження бактерш в умовах анаеробю-зу, коли штами вирощувалися в азотному середовищ^ також пiдтверджують здатнiсть B.dausii адаптуватися до середовища кишечника.
Вегетативш форми B.dausii шдукують активнють NOS II, посилюють синтез штерферону у та IgA, сти-мулюють пролiферацiю T-лiмфоцитiв-хелперiв.
Ус штами B.dausii, що входять до складу препарату Ентерожермша, продукують субстанци, яы мають ан-тимшробш властивостi щодо деяких грампозитивних бактерiй та рота- й аденовiрусiв. Проте жоден зГ шта-мГв B.dausii не мае активност проти грамнегативних мшрооргашзмГв та грибГв.
Ризик переносу гена антибютикорезистентносл в!д штамГв B.dausii до шших мшрооргашзмГв е мМмаль-ним. У ходГ лабораторних дослгджень штаму b.dausii SIN ус спроби передати ген резистентност таким мь крооргашзмам, як Enterococcus faecalis, Enterococcus
faecium, що е представниками нормально! кишково! флори, або B.subtilis, що е фтогенетично спорщненим видом, виявились невдалими.
Bacillus clausii мають високу резистентнiсть до анти-бiотикiв, що дозволяе застосовувати препарат як для профилактики змiн мiкрофлори кишечника, виклика-них селективною дiею антибiотикiв (особливо широкого спектру да), так i для вiдновлення вже порушено-го балансу мiкрофлори кишечника.
Препарат не взаемодiе з такими антибютиками, як бензилпенiцилiн, цефалоспорини, тетрациклiни, макролщи, амiноглiкозиди, новобiоцин, хлорамфеш-кол, памфешкол, лiнкомiцин, iзонiазид, циклосерин, рифампiцин, налщиксова й пiпемiдова кислота. Якщо препарат призначають одночасно з антибютиками, його слщ застосовувати мiж двома прийомами анти-бiотика. B.clausii у ШКТ знаходяться не бiльше нiж 30 дшв, пiсля чого виводяться природним шляхом, у зв'язку з чим ïx називають мкрооргашзмами, якi са-моелiмiнyються.
Результати дослiджень свiдчать про те, що пробю-тичнi препарати, як! мютять B.clausii, можуть бути ви-користанi в клiнiчнiй практищ для досягнення неспе-цифiчного антигенного та антитоксичного ефекту при ураженнях шлунково-кишкового тракту. Клшчш ви-пробування пробютика Ентерожермiна довели ефек-тивнють препарату в профiлактицi дiарейного синдрому, що обумовлений застосуванням антибютиыв, у лкуванш порушень кишково! мкрофлори при про-веденнi ерадикацiйноï терапй' H.pylori.
Протипоказань щодо застосування препарату в пе-рiод вагiтностi та годування груддю немае, що е свщ-ченням високого рiвня безпеки препарату.
Застосування пробютичних штамiв B.clausii у хворих на хрожчж запальш захворювання кишечника
Основними меxанiзмами патогенезу xронiчниx запальних захворювань кишечника (ХЗЗК) вважа-ються порушення з боку iмyнноï системи, дисбаланс цитокiновоï регуляцй', виснаження системи антиок-сидантного захисту, дисбюз кишечника, на фонi чого розвиваеться хрошчна iнтоксикацiя з метаболiчними порушеннями.
В Iнститyтi гастроентерологй' НАМН Украши проведено дослщження, метою якого було визначити роль порушень мкробюценозу вмюту товсто1 кишки у фор-мyваннi ендотелiальноï дисфункцй' при патологи кишечника та розробити методи корекцй' виявлених порушень.
Матер^али та методи
Пд спостереженням перебували 66 хворих на ХЗЗК вком вщ 18 до 70 роыв, у середньому (44,0 ± 1,4) року. Залежно вiд нозологи' всi патенти були подiленi на 3 групи. I групу становили 28 пашентав з неспецифiчним виразковим колiтом (НВК), II — 14 хворих на хворобу Крона (ХК), а III — 24 пащенти з хрошчним колггом (ХрК).
Для оцшки ендотелiальноï функци' використо-вувалась методика визначення ендотелшзалежно1 вазодилатаци' плечово!' артери' в пробi з реактивною гiперемiею за допомогою ультразвукового апарату PHILIPS HDI 5000 SONOS CT iз лшшним датчиком 7,5 мГц. Збiльшення дiаметра плечово!' артери' бiльше нiж на 20 % свщчило про нормальну функцiю судин-ного ендотелiю (НФЕ), вщ 10 до 20 % — про зниження функци' ендотелш (ЗФЕ), нижче за 10 % — про дис-функцiю ендотелш (ДЕ).
Дослiдження видового та кшьысного складу мь крофлори вмiсту ТК до й тсля лiкування проводили методом пошву десятикратних розведень (10-1—10-9) на стандартний набiр елективних та диференщально-дiагностичних поживних середовищ для видтення аеробних та анаеробних мiкроорганiзмiв. Оцiнку ефек-тивностi проведено!' терапи' проводили шляхом порiв-няння глибини дисбютичних порушень, виявлених до й тсля л^вання, використовуючи градацiю за сту-пенем, що свiдчить про амплпуду вiдхилень мкробь оценозу ТК: вщсутшсть вiдхилень — еубiоз; наявнють вiдхилень — дисбактерiоз (I стутнь — компенсований, легкий; II стутнь — субкомпенсований, середнш; III стутнь — декомпенсований, тяжкий).
Результати та ïx обговорення
При вивченш ендотелшзалежно!' вазодилатаци' плечово! артери' в пробi з реактивною гiперемiею було виявлено, що в 56 (80,0 %) обстежених хворих сп о стер кал ось порушення функци' судинного ендотелш. У структурi порушень було 26 (37,1 %) пащен-пв зi зниженою функцiею судинного ендотелiю та 30 (42,9 %) — iз дисфункшею ендотелiю. Нормальна функцiя судинного ендотелш була зафксована в 14 (20,0 %) хворих.
Дисбактерюз ТК виявлено в 100,0 % хворих на НВК та ХК i в 95,2 % пашентав iз ХрК. Порiвняльний аналiз показав, що найбiльшi змiни мiкробiоценозу ТК вияв-ленi у хворих на ХК. Так, декомпенсована форма дис-бюзу визначена в 57,1 % пащенпв цiеï групи. У хворих на НВК також домшував дисбюз III ступеня, що ста-
Таблиця 4 — Стан мiкробюценозу ТК у дослщжених хворих
Групи хворих Кшьюсть хворих з еуб'юзом (%) Кшьюсть хворих з дисб'юзом (%)
Усього I ст. II ст. III ст.
НВК 0 100 17,9 32,1 50,0
ХК 0 100 28,6 14,3 57,1
ХрК 4,8 95,2 32,1 26,3 36,8
новило 50,0 %, тсда як у хворих i3 ХрК декомпенсована форма дисбiозу виявлена в 36,8 % ошб (табл. 4).
Дисбаланс мшрофлори ТК переважно був обумов-лений зниженням основних симбiонтiв товстокиш-кового мiкробiоценозу, тобто бiфiдо- й лактобакте-рiй; пiдвищеним рiвнем Escherichia coli, збтьшенням концентрацй' ii гемолггачних бiоварiв (E.coli Hly+), появою умовно-патогенних ентеробактерш (УПЕ) родiв Enterobacter, Serratia, Klebsiella, Citrobacter, Proteus, Hafnia у концентрацй' > lg 7,0 КУО/г; шдви-щенням вмiсту дрiжджоподiбних грибiв роду Candida у концентрацй' > lg 4,0 КУО/г. Загальним для пащ-eнтiв усiх груп було вiрогiдне зниження рiвня бiфi-до- i лактобактерiй. Максимальна кiлькiсть хворих 3i зниженою концентрацieю цих симбюнпв виявлена при НВК: 60,7 та 82,1 % вщповщно. У складi грам-негативно'' мiкрофлори (E.coli та УПЕ) максимальш змiни було виявлено при ХК. Так, пдвищений вмют E.coli був у 35,7 % хворих, частота виявлення УПЕ (> lg 5,0 КУО/г) дор1внювала 50,0 %, тодi як у хворих на НВК УПЕ вишвалися у 21,4 % випадив, а в пащен-пв i3 ХрК — у 30,0 %. Максимальна кшькють пащентав i3 пiдвищеною концентрацieю дрiжджоподiбних гри-бiв роду Candida (> lg 4,0 КУО/г) також спостериалась у груш з ХК — 35,7 %, тодi як при НВК цей показник дорiвнював 32,1 %, а в пащенпв з ХрК — 20,0 %. Максимальна частота видтення гемолггачних бiоварiв E.coli спостерлалася у хворих на НВК (25,0 %).
Проведено анал1з мшробюценозу ТК залежно вiд функцюнального стану судинного ендотелiю. Показ-ники глибини дисбютичних порушень в обстежених групах подано в табл. 5.
Було встановлено рiзницю якiсного та кшькюно-го складу мiкробiоценозу товсто'1 кишки в пацieнтiв iз НФЕ та хворих iз порушенням функци судинного ендотелiю. Так, у 50,0 % хворих iз ДЕ спостериалась декомпенсована форма дисбiозу кишечника, тодi як у хворих iз НФЕ домшували порушення мшрофло-ри I та II ступешв. Змiни кшькюного та як1сного складу мшробюценозу товсто'1 кишки були загальними — спостериалося вiрогiдне зниження вмiсту бiфiдо- й лактобактерiй. Встановлено залежнють мiж ступенем дисбiозу кишечника та порушенням функци судинного ендотелш. Виявлено позитивний кореляцшний зв'язок мiж ступенем порушення функци судинного ендотелш та вмютом E.coli при НВК (г = 0,41, р < 0,05) та негативний — мiж ступенем порушення функци ендотелш та кшькютю УПЕ (г = —0,94, р < 0,001).
Таблиця 5 — Стан Mi^06i0^H03y товсто/ кишки у хворих 'з ХЗЗК з урахуванням функц1онального стану судинного ендотелю (%)
Стан мкробоценозу НФЕ (n = 13) ЗФЕ (n = 22) ДЕ (n = 28)
Еубюз 0 4,6 0
Дисбак-терюз 1 ст. 30,8 22,7 28,6
II ст. 46,1 31,8 21,4
III ст. 23,1 40,9 50,0
Через порушення мшробюценозу кишечника при ХЗЗК зростае активнють втьнорадикальних проце-ciB на мембранах епiтелiальних клггин з порушенням чутливосл рецепторного апарату. Змшюючи лш1д-не оточення рецепторiв, втьш радикали збiльшують рефрактерний перюд мембранних рецепторiв до рiз-них речовин бактерiальноï та небактер1ально1 приро-ди. Деcтабiлiзацiя клiтинних та внутрштоклиинних мембран сприяе пiдвищеному видтенню вазоактив-них амiнiв, цитокiнiв, розбалансованост iмунних ме-ханiзмiв.
Отже, отримаш данi були пiдcтавою для корек-ци' порушеного мiкробiоценозу кишечника як одного з факторiв низки патолопчних порушень при ХЗЗК. З урахуванням того, що застосування препарату штамiв B.clausii е одним з найбтьш фiзiологiчних методiв ко-рекци' дисбактерюзу кишечника, продукування ними унiкального антисептика — дишколшово! кислоти — забезпечуе протизапальну активнicть у кишечнику, а вплив на iндукцiю NOS може сприяти вщновленню функционального стану судинного ендотелш, препаратом нашого вибору став пробютик-бюентеросептик Ентерожермша («СанофьАвентю», Франщя).
Хворим на фонi базисно'1 терапи' (салазопрепарати, панкреоферментнi препарати, актовегiн) призначався пробютик-бюентеросептик Ентерожермша по 1 флакону 2 рази на добу за 30 хвилин до прийому 1ж1 про-тягом 10 дшв. Контрольну групу становили 20 пащен-тiв (10 зi ЗФЕ та 10 з ДЕ), яи приймали лише базисну терапiю.
Зicтавлення показниыв стану кишково'1 мшрофло-ри у хворих iз порушенням функци' судинного ендотелш визначило, що тсля лiкування спостериалася позитивна динамiка: тдвищення кiлькоcтi хворих з еубiозом (на 20,4 % у груш зi ЗФЕ та на 40,0 % у груш з ДЕ), а також значне зменшення илькосл хворих
Таблиця 6 — Стан мiкрюфлюри ТК у дослщжених групах у динам1ц1 л1кування
Стан судинного ендотелю Динамка лкування Кшьюсть хворих з еуб'юзом (%) Кшьюсть хворих ¡з дисб'юзом (%)
Усього I ст. II ст. III ст.
ЗФЕ До лкування 4,6 95,4 23,8 33,3 42,9
nionq л^вання 25,0 75,0 53,4 33,4 13,3
ДЕ До лкування 0,0 100,0 28,6 21,4 50,0
^сля л^вання 40,0 60,0 58,3 33,3 8,4
i3 дисбюзом III ступеня (на 29,6 та 41,6 % вщповщно) (табл. 6).
Ан^з iндивiдуальних показнитв (нормалiзацiя, покращання, погiршення стану мкробюценозу ТК тсля л^вання в кожного хворого) також свiдчив про значну перевагу позитивно! динамки, тобто в обох до-слщжених групах спостеркалось вiдновлення балансу мiкробiоти (у 59,1 % пащентав з НФЕ та 85,0 % хворих iз ДЕ).
Отже, на фонi включення бюентеросептика Енте-рожермiна в комплексне л^вання хворих на ХЗЗК спостерiгаеться позитивна динамка стану кишково! мiкрофлори та функци судинного ендотелш, що су-проводжуеться зменшенням активностi захворювання.
Висновки
1. Додаткове призначення препарату Ентерожер-мша у складi комплексного л^вання хворих на ХЗЗК сприяе вщновленню якiсного та кiлькiсного складу мь крофлори вмiсту товсто! кишки.
2. На фош терапи з використанням пробютика штамiв Bacillus clausii у хворих на ХЗЗК iз порушенням функци судинного ендотелiю спостерiгаеться позитивна динамка: шдвищення кiлькостi хворих з еубюзом (на 20,4 % у груш зi ЗФЕ та на 40,0 % у груш з ДЕ), а також значне зменшення ктькосп хворих iз дисбюзом III ступеня (на 29,6 та 41,6 % вщповщно).
Список лператури
1. Ткач С.М. Кишечная микробиота в норме и при патологии. Современные подходы к диагностике и коррекции кишечного дисбиоза/ С.М. Ткач, К.С. Пучков, А.К. Сизенко. — К.: Твиса ЛТД, 2014. — 149 с.
Степанов Ю.М., Бойко Т.И.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОБИОТИКА-БИОЭНТЕРОСЕПТИКА ЭНТЕРОЖЕРМИНА В ЕГО КОРРЕКЦИИ (методические рекомендации)
Резюме. В статье представлены методические рекомендации по лечению дисбиоза кишечника. Уделено внимание использованию пробиотика-биоэнтеросептика Энтерожермина в комплексном лечении данной категории пациентов.
Ключевые слова: дисбиоз, лечение, пробиотик, Энтерожер-мина.
2. Genci G. Устойчивость спор и вегетативных клеток Bacillus clausii к пробам, имитирующим транзит по желудочно-кишечному тракту/ G. Genci, F. Trotta, G. Galdini// Journal of Applied Microbiology. — 2006. — Vol. 101. — P. 1208-1215.
3. Янковский Д. С. Микрофлора и здоровье человека / Д.С. Янковский, Г.С. Дымент. — К.: Червона Рута-Турс, 2008. - 552 с.
4. Arumugam M., Raes J., Pelletier E. et al. Enterotypes of the human gut microbiom //Nature. — 2011. — № 473. — P. 174-180.
5. Candela M., Maccaferri S., Turroni S. et al. Functional intestinal microbiom, new frontiers in prebiotic design // Int. J. Food Microbiol. — 2010. — № 140. — P. 93-101.
6. Flint H.J. The role of the gut microbiota in nutrition and health // Nat. rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2012. — № 9. — P. 577-589.
8. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы: Руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2007. — 304 с.
9. Фадеенко Г.Д., Можина Т.М., Черняк А.Н. Роль проби-отических штаммов Bacillus clausii в антихеликобактерной терапии//Новости медицины и фармации. — 2009. — № 1112 (285-286).
10. Скрыпник И.Н. Современные спорообразующие проби-отики в клинической практике/И.Н. Скрыпник, А.С. Масло-ва// Сучасна гастроентерологiя. — 2009. — № 3. — С. 82-89.
11. Роль порушень мкробюценозу товстог кишки у форму-вант ендотелiальноi дисфункци при хронiчних неспецифiчних захворюваннях кишечника та методи гх корекци/Т.Й. Бойко, О.В. Сорочан, М.В. Стойкевич [та rn.]// Гастроентерологiя: Мiжвiд. зб. — Вип. 44. — Днтропетровськ, 2010. — C. 90-96.
Отримано 21.06.16 ■
Stepanov Yu.M., Boiko T.Y.
SI «Institute of Gastroenterology of NAMS of Ukraine», Dnipr, Ukraine
INTESTINAL DYSBIOSIS AND EFFICACY OF PROBIOTIC BIOENTEROSEPTIC ENTEROGERMINA FOR ITS TREATMENT (Practice Guidelines)
Summary. The paper considers practice guidelines on intestinal dysbiosis treatment. It is dwelt on the use ofprobiotic bioenteroseptic Enterogermina in a complex treatment of this pathology. Key words: dysbiosis, treatment, probiotic, Enterogermina.
