CC BY
21
https://doi.org/10.26641/2307-0404.2020.L200410
ДИНАМ1КА ПОКАЗНИК1В ЦИТОК1НОВОГО ПРОФ1ЛЮ IL-4 ТА IFN-Г П1Д ВПЛИВОМ КОМБ1НОВАНО1 АЛЕРГЕН-СПЕЦИФ1ЧНО1 ШУНОТЕРАПП У ХВОРИХ НА ПОЛ1НОЗ З ПОеДНАНОЮ СЕНСИБ1Л1ЗАЦ1СЮ ДО ПИЛКОВИХ ТА ПОБУТОВИХ АЛЕРГЕН1В
ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Украти» 1
кафедра професшних хвороб та Knmi4H0i iмунологii
(зав. - д. мед. н., проф. К.Ю. Гашинова)
кафедра &мейно'1' медицини ФПО
(зав. - доц., д. мед. н., 1.Л. Височина)
вул. В. Вернадського, 9, Днтро, 49044, Украша
Медичний центр «Unimed»
вул. Молодо'1'Польщi, 7, Краюв, 30-131, Польща
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine» 1
Department of Occupational Diseases and Clinical Immunology
Department of Family Medicine FPE
V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine
Medical Center "Unimed" 2
Mlodej Polski str., 7, Krakow, 30-131, Poland
e-mail: [email protected]
Цитування: Медичш перспективы. 2020. Т. 25, № 1. С. 116-121 Cited: Medicni perspektivi. 2020;25(1):116-121
Ключовi слова: полтоз, цитоюни, комбтована алерген-специфгчна ¡мунотерапгя
Ключевые слова: полиноз, цитокины, комбинированная аллерген-специфическая иммунотерапия
Key words: polynosis, cytokines, combined allergen-specific immunotherapy
Реферат. Динамика показателей цитокинового профиля ^-4и IFN- у под влиянием комбинированной аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) у больных с полинозом и сочетанной сенсибилизацией к пыльцевым и бытовым аллергенам. Дитятковская Е.М., Белецкая С.В. В статье представлены результаты клинической оценки цитокинового профиля (IL-4, IFN—y) при комбинированной аллерген-специфической иммунотерапии АСИТ у больных с полинозом и сочетанной сенсибилизацией к пыльцевым и бытовым аллегенам. Исследования проведены у 49 пациентов 19-57 лет (24 женщины и 25 мужчин), страдающих полинозом от 1 до 38 лет. Больные прошли аллергологическое обследование, включающее сбор анамнеза, диагностические кожные пробы - prick test, иммунологические исследования крови иммуноферментным методом и аллергокомпонентную диагностику ALEX, на основании чего у всех пациентов выявлена полисенсибилизация к пыльцевым и бытовым аллегенам. Всем пациентам была проведена предсезонная АСИТ. Основная группа из 31 пациента получала комбинированную АСИТ с растворами пыльцевых и бытовых аллегенов. 18 больных группы сравнения получали АСИТ только пыльцевыми аллергенами. Группы наблюдений были сопоставимы по полу, возрасту и длительности заболевания. Исследования были проведены в период ремиссии болезни до начала АСИТ и через 1 год. Установлено, что под воздействием комбинированной АСИТ у больных наблюдался иммуноспецифический эффект достоверного снижения уровня IL-4 при одновременном повышении на 59,8% продукции интерферона-гамма, что свидетельствует об активации процесса переключения иммунного ответа с Th-2 на Th-1 клетки. Позитивность результатов клинических и иммунологических исследований убедительно доказывает преимущества и эффективность применения АСИТ у больных с поллинозом и сочетанной сенсибилизацией к пыльцевым и бытовым аллергенам.
Abstract. Dynamics of IL-4 and IFN-y cytokine profile under the influence of combined allergen-specific immunotherapy (ASIT) in patients with polynosis and combined sensitization to pollen and household allergens. Dytyatkovska E.M., Biletska S.V. The article presents the results of the clinical evaluation of the cytokine profile (IL-4, IFN-y) in combined allergen-specific ASIT immunotherapy in patients with polynosis and combined sensitization to pollen and household allergens. Studies were conducted in 49 patients aged 19-57 years (24 women and 25 men) suffering from polynosis from 1 to 38 years. Patients underwent an allergological examination, including history taking, diagnostic skin tests - prick test, immunological studies of blood by enzyme-linked immunosorbent assay and allergic component diagnosis ALEX, on the basis of which polysensitization to pollen and household allergens was revealed in all patients. All patients underwent pre-season ASIT. The main group of 31 patients received a combined
УДК 616-022.854.2-085:615.37]-076.5
С.М. Дитятковська \ С.В. Ылецька12
ASIT with solutions of pollen and household allegens. 18 patients of the comparison group received ASIT only with pollen allergens. The observation groups were comparable by sex, age, and disease duration. Studies were conducted during the period of remission of the disease before the onset of ASIT and 1 year after. It was found that under the influence of combined ASIT, an immunospecific effect was observed in patients with a significant decrease in the level of IL-4 in simultaneous increase in the production of interferon-gamma by 59.8%, which indicates the activation of the process of switching the immune response from Th-2 to Th-1 cells. The positive results of clinical and immunological studies convincingly prove the advantages and effectiveness of the use of ASIT in patients with polynosis and combined sensitization to pollen and household allergens.
На цей час алерпчш захворювання сформу-вали гостру для ктшчно! медицини проблему, яка мае глобальне розповсюдження та сощаль-ний характер [3, 4, 6]. Так, тшьки вщ алерпчного ришту у свт страждае 4-10% населення, у кра!нах Свропи - 3,2-19,6% [3, 4, 8]. Для умов Укра!ни, особливо промислово забруднених мют, ця ситуащя ще складшша. Стан техногенного забруднення життезабезпечуючих сере-довищ довкшля (атмосферне пов^ря) впливае на агресивнють пилкових алергешв, що сприяе значному зростанню захворюваност на полшоз серед населення мют. За даними анатзу, який проводився Дитятковською С.М. (10 тис. анкет-опитування мешканщв мюта), кшькють хворих на полшоз у 6,6 раза бшьша, шж за даними офщшно! статистики, яка базуеться на звернен-нях пацiентiв [4, 9]. Техногенне забруднення атмосферного повiтря потенщюе агресивнiсть пилкових алергенiв, що сприяе значному зростанню розповсюдженосп полшозу серед населення.
Серед методiв лшування полiнозу провiдне мiсце належить алерген-специфiчнiй iмуноте-рапи причинно-значущими алергенами (АС1Т), перевагою яко! е безпосередня дiя на патогенез захворювання, в якому дуже важлива роль вщво-диться рiзноманiтним цитокiнам [11]. Вiдповiдно до сучасних уявлень, продукцiя IgE або IgG при iмуннiй вiдповiдi визначаеться Т^мфоцитами хелперами, якi в результат розпiзнавання антигену можуть диференщюватися з Тh0 в ТЪ-кль тини 1 типу, одним з маркерiв активносп якого е цитокiни ^-12, IFN-y або Тh-клiтини 2 типу, одним з маркерiв активностi якого е цитокши 5 i IL-4. Дiя АС1Т природно спрямована на iму-нологiчну фазу i призводить до змiни iмунноl вщповщ з Th-2 типу на ТЪ-1 тип зi змiною профiлю вщповщних цитокiнiв: збiльшуеться продукцiя IFN-y i пригнiчуеться видiлення IL-5 i Ъ-4, IL-13 [2, 5, 10].
Незважаючи на всi успiхи медично! науки, на сьогодш залишаеться багато питань щодо дiагно-стики та лшування полiнозу в Укра!ш та особливо в шдус^альних мiстах, що тдкреслюе актуальнiсть проблеми та вимагае пошуку нових способiв пiдвищення ефективностi АС1Т [6, 8].
У зв'язку з вищевикладеним, метою цього дослiдження була оцшка динамiки показникiв цитокiнового профшю (IL-4, IFN-y) пiд впливом комбшовано1' алерген-специфiчноï iMyHOTepaniï (АС1Т) у хворих на полшоз з поеднаною сенси-бiлiзaцieю до пилкових та побутових aлергенiв.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Пiд спостереженням перебували 49 пащенив, вiком вiд 19 до 57 роюв (у середньому 35,5±1,5 року), серед яких 24 (49,0%) жшки i 25 (51,0%) чоловiкiв. yd пaцiенти страждали на полiноз, який клшчно проявлявся сезонним рино-кон'юнктивальним синдромом i цiлорiчним алер-пчним ринiтом, який був з менш машфесто-ваною клiнiчною симптоматикою, i проходили лшування на бaзi консультативно^агностичного центру та aлергологiчного вiддiлення Кому-нального некомерцiйного пiдприемствa «Ктшч-на лшарня швидкоï медичноï допомоги» Дш-провськоï мiськоï ради, м. Дншро. Тривaлiсть захворювання коливалась вiд 1 до 38 роюв (у середньому 9,2±1,1 року).
Ушм хворим було проведено алерголопчне обстеження, яке включало збiр анамнезу, дiaгно-стичнi шкiрнi проби - prick test з пилковими (полин, aмброзiя, лобода, кукурудза, циклахена, соняшник, весняно-л^ш трави) та побутовими (домашнш пил, клiщi) алергенами виробництва Вшницького МП «1мунолог» (Украша) i/або методи алергокомпонентно1' дiaгностики ALEX. За результатами теспв у всiх хворих виявлено полiсенсибiлiзaцiю до пилкових та побутових алергешв.
Ушм дослiджyвaним пaцiентaм була проведена передсезонна АС1Т етюлопчно-значущими алергенами вiдповiдно до експрес-схеми за допомогою водно-сольових розчинiв aлергенiв (у 1 мл розчину - 10000 PNU алергену), виробництва Вшницького МП «1мунолог» (Украша) протягом 1 курсу. При цьому основну групу дослщження склав 31 пaцiент, яю отримували комбiновaнy АС1Т з розчинами пилкових та побутових алергешв. Групу порiвняння склали 18 пaцiентiв, яю отримували АС1Т тiльки пилковими алергенами, хоча й мали сенсибшзащю до побутових aлергенiв.
20/ Том XXV/1
117
Оби^ групи були зютавлеш за статтю, вшом i тривалютю nepe6iry захворювання (p>0,05) (табл. 1).
Дiагностика рiвня IL-4 та IFN-y проводилась у сироватцi KpoBi iмyноферментним методом (кшь-
кiсний аналiз) у лабораторп VIK-MEDIK (лiцензiя МОЗ Украши АГ № 602777 вiд 04.08.2011 року). Дослщження проводилось у перюд ремiсil полiнозy до початку АС1Т i через рiк пiсля його проведення.
Таблиця 1
Загальна характеристика обстежених хворих
Група Стать (абс. / %) BiK, роки Тривалiсть захворювання, роки (M±m)
жшоча чоловiча (M±m)
Основна (n=31) 14/45,2 17/54,8 35,3±2,0 10,3±1,5
Пор1вияиия (n=18) 10/ 5,6 8/44,4 36,0±2,3 7,2±1,1
Рiзниця м1ж групами (р) 0,483* 0,813 0,107
Примiтка. * - рiвень значущосп (р) розраховано за критерiем х2, в шших випадках - за t-критерiем Стьюдента.
Для статистичного анатзу даних вико-ристовувалась лiцензiйна програма STATISTICA v.6.1 (Statsoft Inc., США), сершний номер AGAR909E415822FA. З урахуванням вiдхилень розподiлy кiлькiсних показникiв вщ нормального закону за критерieм Шашро-Ушка лише в окремих групах або на окремих етапах дослiдження використовували як параметричнi, так i непараметричш характеристики й методи порiвняння: середню арифметичну (М), стан-дартну похибку (m), медiанy (Ме), 95% довiрчий iнтервал для середньо! (95% Д1), критери Стью-дента для зв'язаних (Т) i незв'язаних вибiрок (t), Манна-У1тш (U) i Вiлкоксона (W) [1, 4]. Порiв-няння вщносних показникiв проводилось за критерieм Xi-квадрат Пiрсона (х2) i точним крш^ем Фiшера (TFT) [1, 4].
Критичний рiвень статистично! значyщостi (р) при перевiрцi yсiх гiпотез приймався <0,05, при p<0,10 визначали тенденцiю.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Аналiз вихщних рiвнiв IL-4 у кровi хворих на полшоз (до проведення АС1Т) показав !х збiльшення порiвняно з нормою (0 - 4 пг/мл) у бшьшост хворих (69,4%), у тому чи^ у 19 (61,3%) пащотпв основно! групи i 15 (83,3%) пащенпв групи порiвняння (р=0,107 за критерieм X2). Концентрацiя IFN-y у кровi 15 (30,6%) хворих, навпаки, була зниженою вщносно норми (2 -15 пг/мл), у тому числ у 8 (25,8%) i 7 (38,9%) пащенпв iз дослiджyваних груп вiдповiдно (р=0,338 за х2). При цьому обч^ групи були
статистично зiставними (p>0,05) за середнiми рiвнями показникiв до початку лшування: кон-центрацiя IL-4 у кровi становила 4,50±0,36 пг/мл в основнш грyпi i 5,08±0,38 пг/мл у грyпi порiвняння (р=0,296 за t-критерiем Стью-дента); середнш вмiст IFN-y - 4,13±0,51 пг/мл i 4,42±0,92 пг/мл, вiдповiдно по групах (р=0,759 за t-критерiем).
Результати дослщження iмyнного статусу у хворих на полшоз тд впливом АС1Т проде-монстрували характернi змiни показниюв цито-кiнового профiлю в обох групах, а саме: зниження продукци IL-4 i пiдвищення синтезу IFN-y (табл. 2, 3). При цьому найбшьш виражеш змiни вiдзначенi в пащенпв основно! групи, де на rai комбiнованоl АС1Т вiдбyвалось вiрогiдне (p<0,05) зниження рiвня IL-4 з 4,50±0,36 пг/мл до 3,41±0,24 пг/мл, тобто на 24,2%. Як показав аналiз iндивiдyальних даних, така динамша була характерною для бiльшостi обстежених хворих (58,1%). Найбшьш виражений позитивний ефект АС1Т вщзначено за динамшою вмiстy IFN-y -його концентращя в кровi збiльшилась у 77,4% (n=24) хворих, вiдповiдала межам референтного штервалу в 100% пацiентiв, а середнш рiвень у грyпi тсля лiкyвання пiдвищився на 59,8% - з 4,13±0,51 пг/мл до 6,60±0,60 пг/мл (p<0,001 за Т i W критерiями).
Отже. отриманi даш дозволяють припустити розвиток процесу переключення iмyнно! вщпо-вiдi з Th-2 на Th-1 клiтини на rai комбiновано! АС1Т пилковими та побутовими алергенами.
Таблиця 2
Динамика циток1шв у пац1ент1в основноУ групи пiд впливом комбшоваиоУ ACIT (n=31)
Показник
До лшування Пiсля лiкyБаиия
вгдхилення бвд иормН' абс./% M±m (Me) Бiдxилеиия бвд нормК' абс./% M±m (Me)
р1/ р2
NL(4'^' 19/ 61'3 4'50±0'36 (4'40) 13/ 41'9 3'41±0'24 (3'20) 0'012/ 0'034
INF- Y' пг/мл
N(2 15) 8/ 25'8 4'13±0'51 (3'54) - 6'60±0'60 (6'71) <0'001/ <0'001
Примiтки: N - peфepeнтний iнтepвaл; p1/ p2 - pibern знaчyщocтi piзницi cepeднix пoкaзникiв y динaмiцi за ^mepieM Cтьюдeнтa (Т)/ Вiлкoкcoнa (W).
^зетти змiни дocлiджyвaниx пoкaзникiв цитoкiнoвoгo пpoфiлю пicля пpoвeдeння ACIT в^тачали^ i в пaцieнтiв гpyпи пopiвняння, aлe 6ули мeнш виpaжeними (табл. 3). Так, жзва-жаючи на знижeння пpoдyкцiï IL-4 y кpoвi в i i (6i,i%) пaцieнтiв, вoни зaлишaлиcь вищими за пoкaзники нopми, а змiни cepeдньoгo пoкaзникa в ipyro на 16,5% (з 5,08±0,38 пг/мл дo 4,24±0,32 пг/мл) ж дocягли piвня cтaтиcтичнoï знaчyщocтi
i мали xaparcrep тeндeнцiï (p<0,i0). Отжe, пpи cтaтиcтичнo зicтaвниx cepeднix piвняx IL-4 y cиpoвaтцi кpoвi в o6ox гpyпax на пoчaткy дocлiджeння (p>0,05), пicля пpoвeдeння кoмбiнo-вавд!' ACIT piвeнь IL-4 y пащотпв ocнoвнoï Ipyпи 6ув на 19,6% нижчим, шж y пaцieнтiв гРУпи пopiвняння - 3,4i±0,24 пг/мл ^ora 4,24±0,32 пг/мл (p=0,043 за ^т^ем; p=0,050 за U-кpитepiем) (pиc.).
Таблиця S
Динамика цмтокчшв у пац1ент1в групи порiвняння пщ впливом ACIT пилковими алергенами (n=18)
Показник
До лшування Пiсля лiкyБаиия
Бiдxилеиия бвд иорми' абс./% M±m (Me) вдавлен™ бвд иорми' абс./% M±m (Me)
р1/ р2
NL(4'^' 15/ 83'3 5'08±0'38 (4'73) 11/ 61'1 4'24±0'32 (4'25) 0'061/ 0'071
INF- Y' пг/мл
N (2-15) 7/ 38'9 4'42±0'92 (3'84) - 6'69±0'66 (6'20) 0'003/ 0'006
Примiтка. p1/ p2 - pißern знaчyщocтi piзницi cepeднix пoкaзникiв у динaмiцi за кpитepiем C^Koem^ (Т)/ Вiлкoкcoнa (W).
Динaмiкa пpoдyкцiï INF-y у xвopиx на пoлiнoз з пoеднaнoю ceнcибiлiзaцiею oo пилтовж та пoбyтoвиx aлepгeнiв на rai ACIT тiльки пилто-вими aлepгeнaми була пoдiбнoю oo ocнoвнoï ^упи (табл. 3). Рiвeнь INF-y пiдвищивcя у 83,3% пaцiентiв i ж виxoдив за мeжi peфepeнтнoгo iнтepвaлy в 100% xвopиx. Пpи цьoмy cepeднiй piвeнь пoкaзникa збiльшивcя на 51,4% - з 4,42±0,92 пг/мл oo 6,69±0,66 пг/мл (p<0,0i), i був
cтaтиcтичнo зicтaвним з aнaлoгiчним пoкaзникoм у пaцiентiв ocнoвнoï ^упи (p=0,920 i p=0,90i за t- i и-^ш^ем) (pиc.).
Таким чивдм, peзyльтaти дocлiджeння гока-зали, щo пpoвeдeння кypcy пepeдceзoннoï нoвaнoï ACIT у xвopиx на пoлiнoз з пoеднaнoю ceнcибiлiзaцiею oo пилкoвиx та пoбyтoвиx aлep-гeнiв пщвищуе aктивнicть Th-клiтин i типу, дocтoвipнo знижуючи пpoдyкцiю Th-2 клiтин.
2Q/ Том XXV/1
119
9 8 7 6 5
¡ 4
5
3 2 1 0
□ до лжування
□ тсля лжування
INF- y
Основна група 4,50 3,41
Група иоршняння 5,08 4,24
Основна група 4,13 6,60
Група порiвняння 4,42 6,69
Динамика середшх píbhíb (М, 95% Д1) цитокишв пiд впливом АС1Т у групах доeлiдження: вказано змши показника порiвняно з вихщним pineM до лiкування
ВИСНОВКИ
1. Щд впливом алерген-специфiчноl комбшо-вано! ÍMyHOTepanii спостершаеться iмyноспеци-фiчний ефект достовiрного зниження píbhh IL-4 з 4,50±0,36 пг/мл до 3,41±0,24 пг/мл (p<0,05) при одночасному 3pocTaHHÍ на 59,8% продукци iнтерферонy-гамма (p<0,001), що свiдчить про активацiю процесу переключення iмyнноl вщпо-вiдi з Th-2 на Th-1 клiтини.
2. Застосування алерген-специфiчноl комбшо-вано! iмyнотерапп у пащенпв на полiноз з поеднаною сенсибiлiзацiею до пилкових та побу-
тових алергенiв зумовлюе бiльш суттевий вплив на активнiсть Th2-клiтин, що виявлялось зни-женням на 19,6% продукци IL-4 порiвняно з пащентами, якi отримували АС1Т тiльки пилко-вими алергенами (p<0,05).
3. Позитившсть резyльтатiв iмyнологiчних дослщжень переконливо доводить переваги та ефектившсть застосування алерген-специфiчноl комбшовано1 iмyнотерапil при лшуванш хворих на полiноз з поеднаною сенсибшзащею до пилкових та побутових алергешв.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Антомонов М. Ю. Математическая обработка и анализ медико-биологических данных. Киев: Мединформ, 2018. 579 с.
2. Дитятковська £. М. Динашка цитошшв у хворих на полшоз пвд впливом р1зних курав АС1Т. 1мунолог1я та алергологгя, наука i практика. 2011. № 2. С. 61-66.
3. Дитятковська £. М. Ешдемюлопчш законо-м1рност1 полшозу у м. Дшпропетровську. Ринологiя. 2012. № 1. С. 13-19.
4. Дитятковська £. М. Ефектившсть р1зних метод1в та р1зно! кшькосп курав АС1Т у хворих на
nomHO3. MeduHHÍ nepcneKmueu. 2012. T. 17, № 3. C. 22-30.
5. ^HTflTKOBCbKa £. m. TeMnu i xapaKTep gHHaMiKH pÍBHH цнтокiнiв nig Bn^HBOM ACIT y xBopux Ha nom-HO3. Medmm nepcneKmueu. 2011. T. 15, № 2. C. 54-59.
6. Dytyatkovska E., Gashynova K., Panov V. Patterns of molecular sensitization in adults in Dnipro region (Ukraine). Allergy. 2019. No. 74. P. 831-832. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13998 ISNN 1398-9995
7. Efficacy and safety of D. pteronyssinus immunotherapy in local allergic rhinitis: a double-blind placebo-controlled clinical trial / C. Rondón et al. Allergy.
2016. 23 March. Vol. 71, No. 7. P. 1057-1061. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12889
8. Jutel M., Agache I., Bonini S. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2015. Vol. 136. P. 556-568.
9. Milena Sokolowska, Tadech Boonpiyathad, Maria M. Escribese, Domingo Barber. Allergen-specific immunotherapy: Power of adjuvants and novel predictive biomarkers. Allergy. 2019. Vol. 74, No. 11, P. 2061-2063. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13973
10. Roberts G., Pfaar O., Akdis C. A. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018. No. 73. P. 765-98.
DOI: https://doi.org/10.1111/all.13317
11. Ullrich D., Ullrich K., Mussler S., Thum-Olt-mer S. Vaccination during concurrent subcutaneous im-munotherapy: safety of simultaneous application. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2015. No. 47. P. 10-14. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25599553
REFERENCES
1. Antomonov MYu. [Mathematical processing and analysis of biomedical data]. Medinform. 2018;579. Russian.
2. Dityatkovska EM. [The dynamics of cytokines in cases of illness on polynoz pid in a rush of riznyh courses ASIT]. Immunology and allergology, science and practice. 2011;2:61-66. Ukrainian.
3. Dityatkovska EM. [Epidemiological patterns of pollinosis in Dnepropetrovsk]. Rhinology. 2012;1:13-19. Ukrainian.
4. Dityatkovska EM. [Efficiency of different methods and other courses of ASIT in patients with polynosis]. Medicni perspektivi. 2012;17(3):22-30. Ukrainian.
5. Dityatkovska EM. [The temperament and the nature of the dynamics of the cytokine rivnya pid vlivno ACIT in ill with polynoz]. Medicni perspektivi. 2011;15(2):54-59. Ukrainian.
6. Dytyatkovska E, Gashynova K, Panov V. Patterns of molecular sensitization in adults in Dnipro region (Ukraine). Allergy. 2019;74:831-2. https://doi.org/10.1111/all.13998 ISNN 1398-9995
7. Rondón C, Campo P, Salas M, Aranda A, Molina A, González M, Galindo L, Mayorga C, Torres MJ,
Blanca M. Efficacy and safety of D. pteronyssinus immu-notherapy in local allergic rhinitis: a double-blind placebo-controlled clinical trial. 2016. 23 March;71(7):1057-61. doi: https://doi.org/10.1111/all.12889
8. Jutel M, Agache I, Bonini S, et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:556-68.
doi: https://doi.org/10.1111/all.13973
9. Milena Sokolowska, Tadech Boonpiyathad, Maria M. Escribese, Domingo Barber. Allergen-specific immunotherapy: Power of adjuvants and novel predictive biomarkers. Allergy. 2019;74(11):2061-3 doi: https://doi.org/10.1111/all.13973
10. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018;73:765-98. doi: https://doi.org/10.1111/all.13317
11. Ullrich D, Ullrich K, Mussler S, Thum-Oltmer S. Vaccination during concurrent subcutaneous immu-notherapy: safety of simultaneous application. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2015;47:10-4. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25599553
Crana Hagmm^a go pega^ii 05.11.2019
♦
20/ Том XXV/1
121
