CC BY
53
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ВРОЖДЕННЫХ ХОЛЕСТАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ У ДЕТЕЙ
Волынец Г. В.1, Хавкин А. И.1, Панфилова В. Н.2, Никитин А. В.3, Скворцова Т. А.3, Потапов А. С.3, Смирнов И. Е.3, Конова С. Р.3
1 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России
2 ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России
3 ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF CONGENITAL CHOLESTATIC DISEASES IN CHILDREN
Volynets G. V.1, Khavkin A. I.1, Panfilova V. N.2, Nikitin A. V.3, Skvortsova T. A.3, Potapov A. S.3, Smirnov I. E.3, Konova S. R.3
1 Pirogov Russian National Research Medical University
2 Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V. F. Voino-Yasenetsky
3 Federal State Autonomous Institution "National Scientific and Practical Center of Children's Health" Of the Ministry of Health of the Russian Federation
Волынец Галина Васильевна — д.м.н., главный научный сотрудник отдела гастроэнтерологии Минздрава России, Хавкин Анатолий Ильич
профессор кафедры поликлинической и социальной педиатрии кЪаткт АпаЫу I.
gastropedclin@gmail.ru
Хавкин Анатолии Ильич — д.м.н., профессор, руководитель отдела гастроэнтерологии Панфилова Виктория Николаевна — д.м.н., доцент
Скворцова Тамара Андреевна — к.м.н., старший научный сотрудник гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой
Никитин Артем Вячеславович — академический аспирант отделения гастроэнтерологии с гепатологической группой Потапов Александр Сергеевич — д.м.н., профессор, заведующий гастроэнтерологическим отделением с гепатологической группой
Смирнов Иван Евгеньевич — д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории нейробиологии и фундаментальных основ развития мозга лабораторного отдела
Конова Светлана Романовна — д.м.н., главный научный сотрудник научно-организационного отдела
Резюме
Цель исследования: Разработать алгоритм пошаговой дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей на основе многофакторного статистического анализа особенностей течения заболеваний для максимально раннего их выявления и определения тактики оказания медицинской помощи. Пациенты и методы исследования. 81 ребенок в возрасте от 1 месяца до 16 лет (средний возраст 5 лет 2 месяца ± ± 6 месяцев), из них 20 детей с билиарной атрезией (БА), 17 детей с наследственной тирозинемией 1 типа (НТ1), 23 ребенка с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом (ПСВПХ), 21 ребенок с синдромом Алажилля (СА). Проводился ретроспективный анализ анамнеза и клинических проявлений заболеваний в дебюте; биохимическое исследование крови; гепатобилисцинтирафия (ГБСГ).
Результаты. Установлено, что наиболее значимыми клиническими симптомами в дебюте врождённых холестатических болезней у детей раннего возраста являются затяжная желтуха в неонатальном периоде, гипохолия или ахолия стула, гепатомегалия или гепатоспленомегалия у детей, родившихся с внутриутробной гипотрофией от беременности, протекавшей с угрозой прерывания. Синдром диспепсии, лихорадки и рахит в дебюте заболевания характерны для наследственной тирозинемии 1 типа.
Доказано, что с помощью ГБСГ проводится дифференцирование типа внутрипеченочного холестаза — внутриклеточного синусоидального от дуктулярного, а также дифференцирование ПСВПХ и БА от СА и НТ1, на примере которой рассматриваются метаболические болезни, сопровождающиеся патологией печени.
Показано, что наиболее значимыми лабораторными показателями в дифференциальной диагностике холестатических заболеваний у детей раннего возраста являются уровень гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП), общего билирубина с преобладанием прямой фракции и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Совокупность изменений показателей ГГТП, АЛТ и билирубина позволяет дифференцировать врождённые холестатические болезни.
Разработан алгоритм пошаговой дифференциальной диагностики врождённых холестатических болезней у детей раннего возраста.
Выводы. Своевременно проведенная пошаговая дифференциальная диагностика врожденных холестатических болезней у детей позволит проводить раннее выявление этих заболеваний и определять правильную тактику ведения больных, в том числе проводить отбор для необходимого оперативного лечения. Ранняя дифференциальная диагностика холестазов у младенцев позволит проводить профилактику инвалидизации детей, а также влиять на такой значимый показатель, как младенческая и детская смертность.
Ключевые слова: болезни печени, дети, билиарная атрезия, синдром Алажилля, прогрессирующий семейный вну-трипеченочный холестаз, наследственная тирозинемия I типа, специфическая терапия, нарушения функции печени, пошаговая диагностика
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 144 (8): 67-74 Ек$рептеП:а!'пауа I КПтсЬ^кауа Са$1:гоеП:его!од1уа 2017; 144 (8): 67-74
Введение
Врожденные холестатические болезни у детей раннего возраста, особенно в первые три месяца жизни, фенотипически схожи как между собой, так и с вторичными проявлениями нарушений функций печени вследствие недоношенности, асфиксии или сепсиса: клинические признаки неонатального холестаза могут быть идентичными (гипохолич-ный стул, темная моча, желтуха, гипогликемия). Некоторые формы неонатального холестаза могут быть идентифицированы биохимически и генетически, или с помощью методов визуализации. Другие требуют проведения биопсии печени и морфологического исследования. Однако и гистопато-логические отличия могут быть не видны в раннем возрасте. Так, например, морфологически в раннем возрасте сложно дифференцировать накопления в ткани печени при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности [A1ASD], синдроме Алажилля [AGS] или болезни Ниманна-Пика типа C. В этих случаях может потребоваться иммуногистохимическое исследование или электронная микроскопия. Хотя биопсия печени в этом возрасте может помочь в диагностике, интерпретация требует знаний различных морфологических тонкостей. У детей раннего возраста морфологическая картина ткани печени отличается от таковой у детей более старшего возраста или взрослых. У недоношенных или очень маловесных детей междольковые желчные протоки меньше; до возраста 6 месяцев могут сохраняться кроветворные элементы; отложения меди и железа можно обнаружить в возрасте не менее 4-х месяцев [1, 2]. Описаны случаи, когда детям с синдромом Алажилля вследствие ложной информативности морфологического исследования ткани печени была проведена портоэнтеростомии (операции по Касаи), после чего в итоге осуществлялась трансплантация печени, частота необходимости проведения которой при синдроме Алажилля увеличивалась с 20,0 % до 100 %, а смертность - с 10,0 % до 60,0 % по сравнению с теми случаями, где оперативное вмешательство не проводилось [3].
Гистопатологическая оценка позволяет диагностировать билиарную атрезию у 96 % случаев при хорошем биопсийном материале: биоптат не менее 2,0 см длиной и 0,2 мм шириной, или содержит, по меньшей мере, 10 портальных трактов; образцы краевой биопсии являются информативными, если они содержат, по меньшей мере, 6 полных портальных трактов [1].
Типичными для БА морфологическими признаками являются визуализируемая реакция протоков, желчные пробки в пределах портальных трактов и желчных протоков (не перипортальный холангиолит), а также расширение портальных трактов за счет отека и фиброза. Полученные данные могут, однако, быть похожими на морфологические изменения ткани печени при парентеральном питании, при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности или при кистозном фиброзе. Типичные морфологические изменения ткани печени также могут отсутствовать до 4-6 недельного возраста ребенка [1, 4].
Исследователям удалось сократить длительный путь ранней и точной диагностики, когда разрабатывались различные критерии [5, 6] и методы [7] обследования, чтобы проводить точное дифференцирование атрезии желчевыводящих путей от других холестатических заболеваний, дебютирующих в неонатальном периоде, которые имеют сходные клинические, биохимические, радиологические и даже гистологические характеристики.
Типичными для билиарной атрезии (БА) клиническими проявлениями являются затяжная желтуха, ахоличный стул, плотная печень и патологические значения биохимических маркеров холестаза. Успех портоэнтеростомии отчасти зависит от возраста на момент проведения операции -чем младше ребенок, тем лучше эффективность, и существует мнение, что проведение биопсии печени или эндоскопическая ретроградная хо-лангиопанкреатография только затягивают время окончательного установления диагноза и последующего лечения. А при отсутствии хирургического лечения в первом полугодии жизни происходит формирование цирроза печени, печеночной недостаточности с летальным исходом в течение первых двух лет [8, 9]. Точность диагностики билиарной атрезии по клиническим данным достигает 80 % -90 % [10]. Однако у пациентов с ПСВХ как 1, так и 2 типа клинически также имеет место затяжная желтуха уже в неонатальном периоде, гепатомега-лия [11]. Клиническая симптоматика при ПСВХ-1 может иметь рецидивирующее течение, но холе-стаз, фиброз и печеночная недостаточность без лечения неизбежны. При ПСВПХ-2 желтуха имеет постоянный характер. Проявление уже на первом году жизни таких клинических симптомов, как желтуха, гипохолия стула и увеличение печени, наблюдаются и при синдроме Алажилля [12, 13]. Однако проведение портоэнтеростомии (операции по Касаи) при синдроме Алажилля является прогностически неблагоприятным [3, 14]. Синдромом холестаза в раннем возрасте могут проявляться и некоторые наследственные метаболические болезни, как, например, наследственная тирозинемия типа А (НТ1А), для которой характерно острое течение и раннее начало заболевания, проявляющееся фебрильной лихорадкой, рвотой, диареей, увеличением живота в объеме за счет как гепато-мегалии или гепатоспленомегалии, так и за счет асцита, динамической кишечной непроходимости. На стадии острого гепатита может быть желтуха [15, 16].
Таким образом можно заключить, что дифференциальная диагностика врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста является чрезвычайно актуальной проблемой.
Цель исследования: Разработать алгоритм дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей на основе многофакторного статистического анализа особенностей течения заболеваний для максимально раннего их выявления и определения тактики оказания медицинской помощи.
Пациенты и методы исследования
Под наблюдением в гастроэнтерологическом отделении с гепатологической группой ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России, зав. отделением - д.м.н., проф. А.С. Потапов), отделении хирургии и реанимации новорожденных детей с операционным блоком ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России (зав. отделением - д.м.н., проф. Ю.И. Кучеров), отделении неотложной и плановой хирургии ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России (зав. отделением - к.м.н., врач высшей категории Е.Ю. Дьяконова) находились 81 ребенок в возрасте от 1 месяца до 16 лет (средний возраст 5 лет 2 месяца ± 6 месяцев): 49 мальчиков (средний возраст 4года ± 8 месяцев), 32 девочки (средний возраст 5 лет 2 месяца ± 10 месяцев). В исследование вошли дети с редкими врожденным холестатическими заболеваниями, которые дебютируют преимущественно на первом году жизни и приводят к цирротической трансформации печени при отсутствии ранней их диагностики и проведения лечебных мероприятий. Из них:
• 20 детей (14 мальчиков и 6 девочек) в возрасте от 1 месяца до 1 года (средний возраст 6±1,5 месяцев) с билиарной атрезией (БА) - сплошное исследование пациентов, поступивших в ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России;
• 17 детей в возрасте от 5 месяцев до 12 лет (средний возраст 12 лет 3 месяца ± 6 месяцев) - 8 мальчиков и 9 девочек - с наследственной тирозине-мией 1 типа (НТ1). Из них 5 пациентов (29,4 %) с НТ1А типа и 12 пациентов (70,6 %) с НТ1Б типа, - сплошное исследование пациентов, поступивших в ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России;
• 23 ребенка (17 мальчиков и 6 девочек) в возрасте от 1 мес до 4 лет 9 мес (средний возраст 13±3,5 месяцев) с прогрессирующим семейным вну-трипеченочным холестазом (ПСВПХ) 1 и 2 типа -сплошное исследование пациентов, поступивших в ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России);
• 21 ребенок (10 мальчиков и 11 девочек) в возрасте от 1 мес до 14 лет 5 мес (средний возраст 5 лет ± 1 год) с синдромом Алажилля (СА) - сплошное исследование пациентов, поступивших в ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России.
Учитывая, что у детей с билиарной атрезией после трехмесячного возраста высоковероятно развитие билиарного цирроза, когда хирургическое лечение - портоэнтеростомия (операция по Касаи) - уже не эффективно [17, 18], при этом клиническая картина синдрома Алажилля в раннем возрасте схожа с клинической картиной и данными лабораторного обследования пациентов с билиарной атрезией, что сопровождается трудностями дифференциальной диагностики этих заболеваний, а проведение оперативного вмешательства (порто-энтеростомии) не является прогностически благоприятным для детей с синдромом Алажилля вследствие более быстрого формирования билиарного цирроза после данной операции, при разработке
алгоритма пошаговой диагностики холестатических болезней был выделен возраст - первые три месяца жизни, когда необходимо диагностировать БА, и возраст старше трех месяцев.
При разработке алгоритма пошаговой диагностики холестатических болезней было выделен возраст - первые три месяца жизни - исходя из того, что при выявлении билиарной атрезии в возрасте старше трех месяцев высоковероятно развитие билиарного цирроза у этих пациентов, что, в свою очередь, не является показанием для проведения щадящего оперативного лечения - портоэнтеро-стомии, как альтернативы трансплантации печени в раннем возрасте. При этом клиническая картина синдрома Алажилля в раннем возрасте схожа с клинической картиной и данными лабораторного обследования пациентов с билиарной атрезией, что сопровождается трудностями дифференциальной диагностики этих заболеваний и проведения оперативного вмешательства (портоэнтеростомии), которая не является прогностически благоприятной для детей с синдромом Алажилля вследствие более быстрого формирования билиарного цирроза после данной операции.
Всем детям проводился биохимический анализ крови с определением уровня аланинаминотранс-феразы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), холестерина, билирубина и его фракций, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), общего белка, альбумина.
62 детям с целью оценки функции желчевыде-ления проводилось радиоизотопное исследование - гепатобилисцинтиграфия (ГБСГ) на аппарате ОФЭКТ Millenium MG GE США с использованием радиофармпрепарата (РФП) 99Tm Бромезида. При этом оценивалось время максимального накопления (Тмакс.) РФП в гепатоцитах, время полувыведения (Тй) РФП из паренхимы печени и время поступления желчи в кишечник (Ткиш.).
Статистическая обработка данных была проведена в операционной среде Windows XP с использованием компьютерных программ Microsoft Ехсе1 2010 и пакета статистического анализа данных SPSS Statistic (version 20) и StatSoftStatistica (версия 6,0). Количественные переменные описывались числом пациентов (n), средним арифметическим значением (M), m - стандартная ошибка среднего. Использовались непараметрические методы статистики. Данные были представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. При анализе выборок, не подчиняющихся закону нормального распределения, использовали непараметрический метод - критерий Манна-Уитни. Различия между величинами считали статистически значимыми при p<0,05. Анализ диагностической значимости клинико-лабораторных показателей в дебюте заболевания в зависимости от возраста при оптимальном сочетании чувствительности и специфичности осуществляли методом многофакторного статистического анализа и построения ROC-кривых. Количественная интерпретация ROC-анализа оценивалась по показателю AUC (area
under curve) - численное значение клинической значимости диагностического теста. По экспертной шкале для значений AUC показатель в пределах 0,5-0,6 свидетельствует о неудовлетворительном качестве диагностического теста, в пределах 0,60,7 - о среднем качестве диагностического теста,
в пределах 0,7-0,8 - о хорошем качестве диагностического теста, в пределах 0,8-0,9 - очень хорошем, 0,9-1,0 - отличном качестве диагностического теста. Информативность показателя оценивалась по величине площади под кривой и считалась достоверной при АиС>0,6.
Результаты исследования и их обсуждение
Сравнительный анализ анамнеза и клинических проявлений дебюта холестатических заболеваний показал, что угроза прерывания беременности наиболее часто встречалась у матерей, у которых дети страдали синдромом Алажилля (AUC=0,969) и ПСВПХ (AUC=0,944), в то время как у матерей детей, у которых диагностирована билиарная атре-зия этот показатель встречался реже, хотя и был значимым (AUC=0,703), а у которых дети болели НТ1, этот показатель значимости не имел вовсе. Внутриутробная гипотрофия наибольшую значимость имеет для диагностики синдрома Алажилля (AUC=0,868), несколько меньшую - для билиарной атрезии (AUC=0,731), и не имеет значимости для диагностики ПСВПХ и НТ1.
Следовательно, угрозу прерывания беременности в анамнезе, а также внутриутробную гипотрофию можно отнести к тем признакам, которые позволяют предположить формирование холестатических болезней у ребенка.
Затяжная желтуха в неонатальном периоде отмечалась при всех холестатических заболеваниях с приблизительно одинаковой значимостью этого симптома при ПВСПХ (AUC=0,971), билиарной атрезии (AUC=0,962) и синдроме Алажилля (AUC=0,941), и значительно реже встречалась, хотя и имела диагностическую значимость (AUC=0,664), при НТ1.
Такой симптом, как ахолия стула, в диагностике НТ1 диагностической значимости не имел, также как при синдроме Алажилля у детей старше 3-х месяцев, хотя у детей первых трех месяцев жизни при синдроме Алажилля ахолия стула встречается довольно часто и имеет диагностическую значимость, хотя и менее высокую, чем при других холестатических заболеваниях (AUC=0,725). Однако ахолия стула имеет высокую значимость для диагностики ПСВПХ как в первые три месяца жизни (AUC=0,969), так и в более старшем возрасте (AUC=1,000), а также для диагностики билиарной атрезии (AUC=0,885 для детей первых трех месяцев жизни, AUC=0,929 для детей более старшего возраста).
Увеличение печени наибольшую диагностическую значимость имеет при ПСВПХ как у детей первых трех месяцев жизни (AUC=0,941), так и в более старшем возрасте (AUC=1,000), и при билиарной атрезии (AUC=0,923 для детей первых трех месяцев жизни, AUC=1,000 для детей более старшего возраста). При синдроме Алажилля увеличение печени у детей первых трех месяцев жизни встречается реже, хотя и имеет диагностическую значимость (AUC=0,629), но значимость этого симптома возрастает у детей более старшего возраста
(АиС=0,808). Наименьшую значимость увеличение печени имеет в диагностике НТ1 (АиС=0,750).
Увеличение селезенки наибольшую диагностическую значимость имеет при ПСВПХ как у детей первых трех месяцев жизни (АиС=0,912), так и в более старшем возрасте (АиС=0,853), и при билиарной атрезии (АиС=0,808 для детей первых трех месяцев жизни, АиС=0,786 для детей более старшего возраста). При синдроме Алажилля увеличение селезенки у детей первых трех месяцев жизни встречается реже, хотя и имеет небольшую диагностическую значимость (АиС=0,600), но значимость этого симптома возрастает у детей более старшего возраста (АиС=0,900). Наименьшую значимость увеличение селезенки имеет в диагностике НТ1 (АиС=0,656).
Таким образом, наиболее значимыми клиническими симптомами в дебюте врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста являются затяжная желтуха в неонатальном периоде, гипохолия или ахолия стула, гепатомегалия или гепатоспленомегалия у детей, родившихся с внутриутробной гипотрофией от беременности, протекавшей с угрозой прерывания. Синдром диспепсии, лихорадки и рахит в дебюте заболевания характерны для наследственной тирозинемии 1 типа. Перечисленный симптомокомплекс можно считать первым шагом в алгоритме пошаговой дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей (рисунок 1).
При подозрении на врожденные холестатические болезни с помощью УЗИ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) и магнитно-резонансной хо-лангиопанкреатографии (МРХПГ) определяется внепеченочная обструкция желчных протоков. Однако, эти методы при диагностике внутриклеточного типа холестаза мало информативны, но полученные с их помощью сведения могут быть использованы для определения показаний к проведению более сложных методов диагностики -гепатобилисцинтиграфии (ГБСГ) с применением контрастных и радионуклидных фармпрепаратов (РФП) [19].
Анализ результатов ГБСГ показал, что время максимального накопления (Тмакс.) РФП условно можно разделить на <12,8 минут, которое характерно для СА и НТ1, и >12,8 минут, характерное для БА и ПСВПХ 1 и 2 типа. Время полувыведения РФП из гепатоцитов (Т1/2) отсутствует при БА и ПСВПХ 1 и 2 типа, в то время при как при СА и НТ1 оно определяется, хотя и несколько замедлено, как и замедлено, но более значительно, при приобретенном холестазе (на примере ПСХ). Время поступления РФП в кишечник отсутствует при ПСВПХ и БА,
Диагностическая значимость затяжной желтухи в неонатальном периоде
0,8
§ 0,6 с:
S 0,4
X
0,2 0
0
ПСВПХ i 1 и 2 типа ;
AUC 0,971 ! Чувствительность 94,1% ; Специфичность 100% !
1 - Специфичность
тв0,4
AUC 0,941 ; Чувствительность 88,2%; Специфичность 100%
1 - Специфичность
Билиарная; атрезия ;
AUC 0,962 i Чувствительность 92,3% ; Специфичность 100%
1 - Специфичность
AUC 0,664 Чувствительность 42,8% Специфичность 90%
1 - Специфичность
Рисунок 1.
Диагностическая значимость затяжной желтухи в неонатальном периоде, ахолии/гипохолии стула и гепатомегалии в диагностике холестатических болезней у детей раннего возраста
Диагностическая значимость ахолии/гипохолии стула
0,2 0,4 0,6 0,8 1 - Специфичность
0,2 0,4 0,6 0,8 1 - Специфичность
0,2 0,4 0,6 0,8 1 - Специфичность
0,2 0,4 0,6 0,8 1 - Специфичность
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Диагностическая значимость гепатомегалии
1 - Специфичность
1 - Специфичность
1 - Специфичность
1 - Специфичность
в то время как при СА и НТ1 поступление РФП в кишечник прослеживается хорошо.
Таким образом, с помощью ГБСГ проводится дифференцирование типа внутрипеченочного холестаза - внутриклеточного синусоидального от дуктулярного, а также дифференцирование ПСВПХ и БА от СА и НТ1, на примере которой рассматриваются метаболические болезни, сопровождающиеся патологией печени. Дифференцировать СА от НТ1 с помощью гепатобилисцинтиграфии можно по времени Т1/2.
Проведение ГБСГ можно считать вторым шагом в алгоритме пошаговой дифференциальной диагностики холестатических болезней у детей раннего возраста.
Среди лабораторных методов исследования наиболее известными ведущими признаками холестаза являются повышение уровня ГГТП и ЩФ. При этом может быть повышенным уровень холестерина и билирубина [20]. Многофакторный статистический анализ результатов биохимических показателей крови у детей с врожденными холе-статическими заболеваниями показал следующее. Уровень холестерина, билирубина, ЩФ, ГГТП, АЛТ, АСТ, общего белка и альбумина значимых различий у детей первых трех месяцев жизни и у детей после 3-х месяцев не имеет. Но у детей старше 3-х месяцев уровень холестерина при СА, хотя и находится в пределах референсных значений, выше,
чем у детей с ПСВПХ 1 и 2 типа, однако дифференцировать эти холестатические заболевания можно уже по проведенной ГБСГ, не используя данный биохимический параметр.
При НТ1 уровень холестерина значимо ниже, чем при врожденных холестатических заболеваниях, хотя и находится в пределах референсных значений.
Уровень ЩФ, общего белка и альбумина значимых различий при разных холестатических болезнях не имел, поэтому рассматривать эти показатели в качестве дифференциально диагностических не представляется возможным.
Таким образом, наиболее значимыми лабораторными показателями в дифференциальной диагностике холестатических заболеваний у детей раннего возраста являются уровень ГГТП, общего билирубина с преобладанием прямой фракции и АЛТ (рисунок 2).
Известно, что высокий уровень ГГТП (до 900 и более ммоль/л), часто даже выше, чем у детей с неонатальным холестазом другой этиологии (263,2 ммоль/л), отмечается при билиарной атрезии [2, 21, 22]. Кроме того, отношение ГГТП/АЛТ более 2 считается дополнительным критерием в дифференциальной диагностике БА [23]. Высокий уровень ГГТП отмечается и при синдроме Алажилля [13]. При ПСВПХ-1 и ПСВПХ-2 уровень ГГТП находится в пределах референсных значений, и только при
Рисунок 2.
Диагностическая значимость повышения уровня билирубина с преобладанием прямой фракции, алани-наминотрансферазы и гам-маглютамилтранспептидазы в диагностике холестатических болезней у детей раннего возраста
Диагностическая значимость повышения уровня билирубина
Р 0,4
ПСВПХ 1 и 2 типа
Значимость повышения уровня билирубина в диапазоне 3-7 ВГН /
Синдром ; Алажилля;
AUC 0,816 ! Чувствительность 78% ; Специфичность 100% !
Билиарная
атрезия
AUC 0,895
Чувствительность 78%
Специфичность I00%
! ! / НТ I
AUC 0,779
Чувствительность 75%
Специфичность 76,9%
I - Специфичность
I - Специфичность
I - Специфичность
I - Специфичность
0
0
0
0
0
0
0
0
I
0,8
§ 0,6 ль
Р 0,4 Чу
0,2 0
Диагностическая значимость повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)
ПСВПХ I и 2 типа
AUC 0,733 Чувствительность 80% Специфичность 77,7%
0
0,2 0,4 0,6 0,8 I - Специфичность
Значимость повышения уровня АЛТ в диапазоне 2-5 ВГН
Синдром Алажилля
AUC 0,92I Чувствительность 84,2% Специфичность I00%
0,2 0,4 0,6 0,8 I - Специфичность
Билиарная атрезия
AUC 0,750 Чувствительность 50% Специфичность 6I%
0,2 0,4 0,6 0,8 I - Специфичность
AUC 0,490 Чувствительность 75% Специфичность 53,8%
0,2 0,4 0,6 0,8 I - Специфичность
0
0
0
0
0
0
Диагностическая значимость повышения уровня гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП)
Значимость уровня ГГТП в диапазоне I9,5-3I,5 Ед/л
ПСВПХ I и 2 типа
Значимость
повышения
уровня ГГТП
от 2 до 7 ВГН
Синдром
Алажилля
AUC 0,895
Чувствительность 78%
Специфичность I00%
AUC 0,654 Чувствительность 75% Специфичность 6I,5%
I - Специфичность
I - Специфичность
I - Специфичность
I - Специфичность
0
0
0
0
0
0
ПСВПХ-3 уровень ГГТП, как правило, повышен в 3-10 раз [23]. Но ПСВПХ-3, как правило, дебютирует в более старшем возрасте. Для НТ1, которая выделена как пример метаболических болезней с возможным холестазом, значительное повышение уровня ГГТП не характерно.
Сравнительный анализ показателей ГГТП при различных врожденных холестатических болезнях показал, что их можно условно разделить на два варианта: 1 - когда уровень ГГТП не превышает двух верхних границ нормы; 2 - когда уровень ГГТП превышает две верхние границы нормы. При этом к 1 варианту относятся ПСВПХ (АиС=0,767) и НТ1 (АиС=0,654), а СА и БА - к 2 варианту. Второй вариант условно можно подразделить еще на подварианты: 2а - когда уровень ГГТП в диапазоне от 2 до 7 верхних границ нормы; 2б - когда уровень ГГТП >7 верхних границ нормы. При этом для СА характерен вариант 2а (АиС=0,796 для детей первых трех месяцев жизни и АиС=0,895 для детей старше трех месяцев), а для БА характерен вариант 2б (АиС=0,747).
Значительное повышение показателей сывороточных аминотрансфераз (АЛТ) характерно для ПСВПХ 1 и 2 типа, которые дебютируют в раннем возрасте [24]. Но повышение уровня цитолитиче-ской активности также характерно и для БА [22], и для СА [25], а также могут повышаться и при НТ1 [15, 16].
Сравнительный анализ показателей АЛТ при различных врожденных холестатических болезнях у детей раннего возраста показал, что их можно условно разделить на два варианта: 1 - когда уровень АЛТ не превышает 3-х ВГН; 2 - когда уровень АЛТ превышает 3 ВГН. При этом к 1 варианту относятся НТ1 (AUC=0,683) и СА (AUC=0,921 для детей первых трех месяцев жизни и AUC=0,895 для детей старше трех месяцев), а ПСВПХ и БА - к 2 варианту. Второй вариант условно можно подразделить еще на подварианты: 2а - когда уровень АЛТ находится в диапазоне от 3 до 7 ВГН; 2б - когда уровень АЛТ >7 ВГН. При этом для БА характерен вариант 2а (AUC=0,796 для детей первых трех месяцев жизни и AUC=0,895 для детей старше трех месяцев), а для ПСВПХ характерен вариант 2б (AUC=0,700).
Показатели уровня общего билирубина с преобладанием прямой его фракции также можно условно разделить на два варианта: 1 - когда уровень общего билирубина не превышает 3-х ВГН; 2 - когда уровень общего билирубина превышает 3 ВГН. При этом к 1 варианту относится НТ1 (AUC=0,779), а ПСВПХ 1 и 2 типа, СА и БА - к 2 варианту. Второй вариант условно можно подразделить еще на подварианта: 2а - когда уровень общего билирубина находится в диапазоне от 3 до 7 ВГН; 2б - когда уровень общего билирубина >7 ВГН. При этом для СА характерен вариант 2а (AUC=0,912), а вариант 2б характерен для ПСВПХ 1 и 2 типа (AUC=0,733) и БА (AUC=0,758).
1-й шаг
Угроза прерывания беременности
Внутриутробная гипотрофия
Затяжная желтуха в неонатальном периоде
Гепатомегалия
Ахолия/гипохолия стула
Рахит, диспепсия, лихорадка
Время максимального накопления РФП в гепатоцитах [Т max] |
Рисунок 3.
Алгоритм пошаговой дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста.
2-й шаг
I Поступление РФП в кишечник есть к - * *
J | Поступления РФП в кишечник нет
Время полувыведения РФП из гепатоцитов [Г/] <42.1 мин
Время полувыведения РФП из гепатоцитов [Т/] >42.1 мин
Метаболические болезни печени [наследственная тирозинсмия 1 типа]
Врожденная синдромальная [синдром Алажилля] и несиндромальная дуктулярная недостаточность
Билиарная атрезия, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 или 2 типа
БИОХИМИЧЕСКИЕ ГГТП
ПОКАЗАТЕЛИ До 2 ВГН >2 ВГН
ВГН -верхняя граница нормы 2-7 ВГН >7 ВГН
до 3-х ВГН НТ1 СА
АЛТ 0 DrlJ 3-7 ВГН >3-х В >7 ВГН БА
ПСВПХ
до 3-х ВГН НТ1
Билирубин 3-7 ВГН >3ВГН >7 ВГН СА
ПСВПХ БА
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ДЛЯ ВЕРИФИКАЦИИ:
4-й шаг
Прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза
Синдрома Алажилля Наследственной тирозинемии 1 типа
<12.8 мин
Повышение уровня АЛТ и общего и прямого билирубина выше 7 верхних границ нормы, и уровень ГГТП, находящийся в пределах референсных значений, характерны для ПСВПХ. Для билиарной атрезии, кроме повышения уровня АЛТ и билирубина, характерно повышение уровня ГГТП до 7 верхних границ нормы и выше, что позволяет дифференцировать это заболевание от ПСВПХ 1 и 2 типа, при котором уровень ГГТП находится, как правило, в пределах референсных значений. Для СА характерно повышение уровня АЛТ до трех верхних границ нормы, общего и прямого билирубина в пределах 3-7 верхних границ нормы, ГГТП в пределах от двух до семи верхних границ нормы. Для НТ1 характерно повышение уровня АЛТ, общего и прямого билирубина до трех верхних границ нормы, ГГТП до двух верхних границ нормы, а также коагулопатия. Повышенный уровень холестерина характерен для СА у детей старше 3-х месяцев.
Таким образом, оценка совокупности таких биохимических показателей, как уровень ГГТП, общего билирубина с преобладанием прямой его фракции и АЛТ позволяет дифференцировать холестати-ческие болезни у детей раннего возраста (рисунок 3). Так, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 и 2 типа диагностируется, если уровень АЛТ и общего билирубина с преобладанием прямой фракции превышает 7 ВГН, а уровень ГГТП находится в пределах референсных значений
или не превышает двух верхних границ нормы. БА диагностируется, если уровень АЛТ находится в диапазоне 3-7 ВГН, а уровень общего билирубина (с преобладанием прямой фракции) и ГГТП превышает 7 ВГН. Синдром Алажилля диагностируется, когда уровень АЛТ не превышает 3 верхних границ нормы, уровень общего билирубина с преобладанием прямой фракции находится в диапазоне 3-7 верхних границ нормы, уровень ГГТП находится в диапазоне 2-7 верхних границ нормы.
Для наследственной тирозинемии 1 типа характерно повышение уровень АЛТ, общего и прямого билирубина не превышает трех верхних границ нормы, ГГТП не превышает двух верхних границ нормы, а также характерна коагулопатия.
Повышенный уровень холестерина часто встречается у детей старше трех месяцев при синдроме Алажилля.
Коагулопатия в дебюте заболевания часто имеет место при наследственной тирозинемии 1 типа (АиС=0,757), у детей первых трех месяцев жизни при синдроме Алажилля (АиС=0,825) и билиарной атрезии (АИС=0,769). Однако дифференцировать эти заболевания можно, учитывая результаты уровня АЛТ, билирубина и ГГТП.
Оценка биохимических показателей крови является третьим шагом в алгоритме пошаговой дифференциальной диагностики врожденных холестатических болезней у детей раннего возраста, который на этом этапе позволяет выделить
пациентов с БА, нуждающихся в проведении оперативного лечения - портоэнтеростомии (операции по Касаи), а также выделить пациентов, которым необходимо проведение 4-го шага в алгоритме дифференциальной диагностики - исследование уровня сукцинилацетона в мочи и крови с целью исключения наследственной тирозинемии 1 типа, и проведения исследования уровня аминокислот методом тандемной масспектрометрии для исключения метаболических болезней, которые в дальнейшем будут верифицироваться с помощью молекулярно-генетического исследования.
Литература
1. Russo P, Magee JC, Boitnott J, Bove KE, Raghunathan T, Finegold M, Haas J, Jaffe R, Kim GE, Magid M, Melin-Al-dana H, White F, Whitington PF, Sokol RJ. Design and validation of the biliary atresia research consortium histologic assessment system for cholestasis in infancy. Clin Gastroenterol Hepatol. - 2011;9:357-62e2.
2. Azar G, Beneck D, Lane B. Atypical morphologic presentation of biliary atresia and value of serial liver biopsies. J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2002;34:212-5.
3. Hwa Pyung Lee, Ben Kang, So Yoon Choi, Sanghoon Lee, Suk-Koo Lee, Yon Ho Choe. Outcome of Alagille Syndrome Patients Who Had Previously Received Kasai Operation during Infancy: A Single Center Study. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. - 2015 Sep. 18(3): 175-179.
4. Hartley J, Harnden A, Kelly D. Biliary atresia. BMJ 2010;340: c2383.
5. El-Guindi MA, Sira MM, Sira AM, Salem TA, El-Abd OL, Konsowa HA, El-Azab DS, Allam AA. Design and validation of a diagnostic score for biliary atresia. Journal of hepatology 2014; 61(1): 116-23.
6. Gupta DK, Srinivas M, Bajpai M. AIIMS clinical score: a reliable aid to distinguish neonatal hepatitis from extra hepatic biliary atresia. Indian journal of pediatrics 2001; 68(7): 605-8.
7. El-Guindi MA, El-Said HH, Hussein MH, Nassar RE, Sira AM. Urinary urobilinogen in biliary atresia: A missed, simple and cheap diagnostic test. Hepatology research: the official journal of the Japan Society of Hepatology 2015.
8. Tiao MM, Tsai SS, Kuo HW, Chen CL, Yang CY. Epidemiological features of biliary atresia in Taiwan, a national study 1996-2003. Journal of gastroenterology and hepatology 2008; 23(1): 62-6.
9. Mieli-Vergani G, Vergani D. Biliary atresia. Semin Immu-nopathol 2009; 31(3): 371-81.
10. Yang JG, Ma DQ, Peng Y, Song L, Li CL. Comparison of different diagnostic methods for differentiating biliary atresia from idiopathic neonatal hepatitis. Clin Imaging 2009;33:439-46.
11. Anshu Srivastava. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(1):25-36.
12. Frongillo F, Bianco G, Silvestrini N. Acute Liver Failure in an Adult, a Rare Complication of Alagille Syndrome: Case Report and Brief Review. Transplant Proc. 2015 Sep;47(7):2179-81.
Таким образом своевременно проведенная пошаговая дифференциальная диагностика врожденных холестатических болезней у детей позволит проводить раннее выявление этих заболеваний и определять правильную тактику ведения больных, в том числе проводить отбор для необходимого оперативного лечения.
Ранняя дифференциальная диагностика холе-стазов у младенцев позволит проводить профилактику инвалидизации детей, а также повлиять на такой значимый показатель, как младенческая и детская смертность.
13. Дж. Г. Солвей. Наглядная медицинская биохимия / ГЭОТАР-Медиа. - 2011. - 136с
14. Kaye AJ, Rand EB, Munoz PS, Spinner NB, Flake AW, Kamath BM. Effect of Kasai procedure on hepatic outcome in Alagille syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;51:319-321
15. Holme E., Lindstedt S. Diagnosis and management of tyrosinemia type I. Curr Opin Pediatr. 1995; 7:726-32
16. Полякова С. И., Савостьянов К. В., Пушков А. А. Наследственная тирозинемия 1-го типа - что нужно знать педиатрам. Практика педиатра. 2014 февраль, с. 4-16
17. Sokol RJ, Mack C, Narkewicz MR, Karrer FM. Pathogenesis and outcome of biliary atresia: current concepts. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;37:4-21
18. Davenport M, Grieve A. Maximizing Kasai portoenteros-tomy in the treatment of biliary atresia: medical and surgical options. S Afr Med J. 2012;102:865-867
19. Cheremisinova I. S., Shakhov B. Е. Actual Radiodiagnosis Technologies of Hepatic Cancer. Sovremennye tehnologii v medicine. 2012; (4): 115-120
20. Логинов А. С., Решетняк В. И. Механизм развития внутрипеченочного холестаза и лечение больных первичным билиарным циррозом печени: научное издание; 4 Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва, 8-12 апр., 1997. - М., 1997. - С. 75.
21. Sun S, Chen G, Zheng S, Xiao X, Xu M, Yu H, Dong R. Analysis of clinical parameters that contribute to the misdiagnosis of biliary atresia. J Pediatr Surg. 2013;48:1490-1494
22. TangKS, HuangLT, Huang YH, Lai CY, Wu CH, WangSM, Hwang KP, Huang FC, Tiao MM. Gamma-glutamyl transferase in the diagnosis of biliary atresia. Acta Pae-diatr Taiwan. 2007;48:196-20
23. Liu C, Aronow BJ, Jegga AG, Wang N, Miethke A, Mourya R, Bezerra JA. Novel resequencing chip customized to diagnose mutations in patients with inherited syndromes of intrahepatic cholestasis. Gastroenterology. 2007;132(1):119-26.
24. Pawlikowska L., Strautnieks S., Jankowska I. Differences in presentation and progression between severe FIC 1 and BSEP deficiencies. J Hepatol. 2010;53:170-178
25. Martinez AM, Cedilos CAM, Zermeno JN. Dermatologic manifestations of Alagille syndrome. Bol Med Hosp Infant Mex. 2012;69(2):132-36.
