Особенности диагностики атрезии желчных путей у детей

Волынец Галина В.; Никитин Артем Вячеславович; Скворцова Тамара Андреевна; Потапов Александр Сергеевич; Геворкян Анаит Казаровна; Смирнов Иван Евгеньевич

79

ORIGINAL ARTICLE

33. Guicciardi M.E., Gores G.J. Apoptosis as a mechanism for liver disease progression. Semin. LiverDis. 2010; 30 (4): 402-10.

34. Surkov A.N., Chernikov V.V., Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Potapov A.S., Vinyarskaya I.V. The results of the evaluation of the quality of life of children with hepatic form of glycogen storage disease. Pediatricheskaya farmakologiya. 2013; 10 (4): 90-4. (in Russian)

Поступила 13.02.2017 Принята в печать 17.02.2017

Сведения об авторах:

Намазоеа-Бараноеа Лейла Сеймуровна, акад. РАН, доктор мед. наук, проф. директор НИИ педиатрии ННПЦЗД Минздрава России, е-mail: [email protected]; Смирное Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]; Кучеренко Алла Георгиевна, доктор мед. наук, проф., вед. науч. сотр. ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]

Волынец Г.В., Никитин А.В., Скворцова Т.А., Потапов А.С., Геворкян А.К., Смирнов И.Е. ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ АТРЕЗИИ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ

ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1

Ранняя диагностика билиарной атрезии у детей должна быть точной и своевременной. Диагностировать би-лиарную атрезию необходимо в первые 2-3 мес жизни, когда еще не произошло цирротической трансформации печени и возможен выбор более щадящей, чем трансплантация органа, тактики лечения. При этом диагностический алгоритм болезней, сопровождающихся холестазом, достаточно сложен и базируется на данных клинико-диагностического обследования.

В статье представлены данные ретроспективного анализа клинического течения у 20 детей (14 мальчиков и 6 девочек) с билиарной атрезией и многофакторного статистического анализа клинико-диагностических показателей в дебюте заболевания, на основании которых разработан алгоритм диагностики этой формы патологии у детей раннего возраста.

Ключевые слова: дети; билиарная атрезия; холестаз; дети; диагностика.

Для цитирования: Волынец Г.В., Никитин А.В., Скворцова Т.А., Потапов А.С., Геворкян А.И., Смирнов И.Е. Особенности диагностики атрезии желчных путей у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20 (2): 79-84. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20 (2): 79-84

Volynets G.V., NikitinA.V., Skvortsova T.A., PotapovA.S., GevorkyanA.K., SmirnovI.E.

FEATURES OF DIAGNOSIS OF BILIARY ATRESIA IN CHILDREN

National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation

Early diagnosis of biliary atresia in children is important. Diagnosis of biliary atresia is necessary in the first 2-3 months of life, when there is occurred cirrhotic transformation of the liver tissue and there is an alternative for treatment tactics that is more appropriate than liver transplantation. In this case the diagnostic algorithm of diseases accompanied by cholestasis is rather complicated and based on data of clinical diagnostic tests. There are presented data of the retrospective analysis of the course of the disease in 20 children (14 boys and 6 girls) with biliary atresia and multifactorial statistical analysis of clinical-diagnostic indices of the onset of the disease on the basis of the algorithm for step-by-step diagnosis of biliary atresia in children of early age

Keywords : children; biliary atresia; step by step diagnostics.

For citation: Volynets G.V., Nikitin A.V., Skvortsova T.A., Potapov A.S., Gevorkyan A.K., Smirnov I.E. Features of diagnosis of biliary atresia in children. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20 (2): 79-84. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-2-79-84

For correspondence: Galina V. Volynets, MD, PhD, DSci., chief researcher, National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: [email protected].

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received 31.01.2017 Accepted 17.02.2017

илиарная атрезия (БА) - врожденное заболевание, при котором желчевыводящие пути непроходимы или отсутствуют. БА - характерная для неонатального периода форма патологии, обусловленная прогрессирующей фиброзно-воспалительной деструкцией билиарных путей [1]. При отсутствии лечения БА быстро приводит к циррозу печени (ЦП), печеночной недостаточности и смерти в течение первых двух лет жизни [2-4].

В настоящее время удалось сократить длительный путь диагностики БА, когда разрабатывались различные оценки и методы обследования, чтобы проводить точное дифференцирование атрезии желчевыводя-щих путей от других холестатических заболеваний, дебютирующих в неонатальном периоде, которые имеют сходные клинические, биохимические, радиологические и гистологические характеристики [5-7]. Кроме того, в ранней диагностике БА широко ис-

Для корреспонденции: Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. отд-ния гастроэнтерологии с гепатологической группой ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России; e-mail: [email protected]

80

Российский педиатрический журнал. 2017; 20(2) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-2-79-84

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

пользуются программы скрининга с использованием оценки окраски кала [8-10].

Несмотря на достижения в области инструментальных исследований, этиология БА неизвестна. Принято считать, что основным в патогенезе БА является деструктивный воспалительный процесс, который приводит к выраженному фиброзу и ЦП [1113]. В течение последних лет предложено несколько гипотез формирования БА: вирусная инфекция как триггер воспаления, развитие аутоиммунного ответа против антигенов эпителия билиарного тракта и генетическая предрасположенность к развитию воспалительного процесса [14, 15]. Семейные случаи заболевания редки, имеются лишь ограниченные доказательства того, что генетические факторы могут привести к БА. Установлено, что инфекция или эндотоксины могут внести свой вклад в патогенез заболевания, предполагается также воздействие на формирование БА экзотоксинов окружающей среды [16-18].

Выделяют две формы БА: эмбриональную, которая развивается во время внутриутробного развития плода и присутствует уже при рождении, и более распространенную - перинатальную форму патологии, которая никак не проявляется до 2-4-й недели жизни. У некоторых детей, особенно при эмбриональной форме БА, обнаруживаются другие врожденные аномалии развития органов (сердца, кишечника и др.)

[19].

Структуры внепеченочных желчных протоков (желчного пузыря, пузырного протока и внепече-ночных желчных протоков) являются производными от клеток-предшественников желчного пузыря/ желчных протоков во время морфогенеза передней кишки, дифференцирование их регулируется транскрипционными факторами, участвующими в регуляции эмбрионального развития, в частности белком SOX17, кодируемым геном 8q11.23 [20, 21]. Потеря активности белка SOX17 приводит к агенезии желчного пузыря и изменениям в молекулярном фенотипе клеток желчных протоков, что указывает на важную роль активности белка SOX17 в развитии и дифференцировании желчного пузыря/желчных протоков в течение начальной фазы морфогенеза вентральной части передней кишки [22].

Установлено влияние дестабилизации микроканальцев, которые имеют важное значение для поддержания апикальной полярности клеток эпителия желчных путей, это вызывает снижение уровня глу-татиона [23]. Показано, что значительное снижение уровня глутатиона и активности белка SOX17 в холангиоцитах вызывают билиарные токсины. Это сопровождается повреждением холангиоци-тов и повышением проницаемости внепеченочных желчных протоков, что приводит к их декструкции и субэпителиальному фиброзу [24-26]. Указанный механизм может иметь значение для понимания патогенеза БА у каждого конкретного больного. Понимание этиопатогенеза БА определяет необходимость разработки современных способов диагностики для оптимизации тактики ведения таких больных.

Материалы и методы

За период 2006-2015 гг. под наблюдением находились 20 детей (14 мальчиков и 6 девочек) с БА. Проведено сплошное исследование пациентов, поступивших в гастроэнтерологическое отделение с гепатологической группой. Все больные тщательно обследованы клинически, изучены данные анамнеза жизни и болезни, оценивались результаты клинико-лабораторных исследований в дебюте заболевания, в том числе проведенные по месту жительства, при первой госпитализации и в динамике. Диагноз установлен на основании данных клинико-лабораторных и инструментальных исследований.

При первой госпитализации в отделение проводилась оценка показателей биохимического анализа крови: определение активности аланинаминотранс-феразы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержания билирубина, альбумина, общего белка.

Всем детям проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости в режиме серой шкалы [27-29]. Для исследования поглотительно-выделительной функции гепатоцитов, определения формы печени и проходимости желчных путей использовали радионуклидную гепатобилисцинти-графию с да™Тс-бромезидой (37-150 Мбк). При этом количественный анализ кривых активность-время, полученных с зон интереса, позволяет комплексно оценить поглотительно-выделительную функцию печени; концентрационную и моторную функцию желчного пузыря; определить наличие рефлюкса желчи в желудок, степень проходимости желчных путей; уточнить наличие холестаза; охарактеризовать морфологическое состояние печени, желчного пузыря, внутри- и внепеченочных желчевыводящих протоков, что имеет существенную диагностическую значимость. При гепатобилисцинтиграфии (ГБСГ) оценивали время максимального накопления (Тмах) радиофармпрепарата (РФП) в гепатоцитах, время полувыведения (Т,) РФП из паренхимы печени и время поступления желчи в кишечник (Ткиш) [30, 31].

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета статистического анализа данных SPSS Statistic (ver. 20) и STATISTICA, "StatSoft" (версия 6,0). Различия между величинами считали статистически значимыми при p < 0,05. Анализ диагностической значимости клинико-лабораторных показателей в дебюте заболевания в зависимости от возраста при оптимальном сочетании чувствительности и специфичности осуществляли методом многофакторного статистического анализа и построения ROC-кривых. Количественная интерпретация ROC-анализа оценивалась по показателю AUC (area under curve) - численное значение клинической значимости диагностического теста. По экспертной шкале для значений AUC показатель в пределах 0,5-0,6 свидетельствует о неудовлетворительном качестве диагностического теста, 0,6-0,7 - о среднем качестве диагностического теста, в пределах 0,7-0,8 - о хорошем качестве диагностического теста, 0,8-0,9 - об очень

81

ORIGINAL ARTicLE

Рис. 1. Диагностическая значимость гипотрофии при рождении и наличия активной ЦМВ-инфекции в развитии билиарной атре-зии

Рис. 3. Диагностическая значимость гепатомегалии и ахолии/ги-похолии стула у детей первых 3-х мес при билиарной атрезии.

хорошем, в пределах 0,9-1,0 - об отличном качестве диагностического теста. Информативность показателя оценивалась по величине площади под кривой и считалась достоверной при AUC > 0,6.

Результаты

Средний возраст детей на момент обследования в клинике составил 6,6±2,2 мес. При этом дебют заболевания приходился на первые 3 мес жизни.

Анализ анамнестических данных показал, что в 45% случаев (9 детей) беременность у матерей протекала с угрозой прерывания. В 8 (40%) случаях отмечалась низкая масса тела ребенка при рождении. Также у этих детей в анамнезе были указания на вы-

явленную активную цитомегаловирусную инфекцию (CMV), характеризующуюся наличием антител класса ^М к СМУ, и определение ДНК CMV в количестве более 1000 копий/экв/мл. Диагностическая значимость гипотрофии при рождении в совокупности с наличием активной СМ^инфекции в развитии БА показана на рисунке 1.

В дебюте заболевания у 19 (95%) детей в возрасте до 3-х мес жизни наблюдалась затяжная, некупируе-мая желтуха кожи и слизистых оболочек. У 15 (75%) детей с рождения отмечался ахоличный стул, у 4 детей стул был гипохоличен, имел серую окраску, у 1 ребенка на всем протяжении заболевания стул имел желтый цвет. Диагностическая значимость ахолии/

Рис. 2. Диагностическая значимость ахолии/гипохолии стула и длительной желтухи у детей первых 3-х мес при билиарной атрезии.

Рис. 4. Диагностическая значимость коагулопатии у детей в возрасте до 3-х мес и гепатоспленомегалии у детей в возрасте 4-6 мес при билиарной атрезии.

82

Российский педиатрический журнал. 2017; 20(2) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-2-79-84

оригинальная статья

гипохолии стула в совокупности с длительной желтухой у детей первых 3-х мес в диагностике БА показана на рисунке 2.

У 16 (80%) детей гепатомегалия определялась в возрасте первых 3-х мес жизни, а у 2 детей в возрасте 4-6 мес и у 2 детей в возрасте первых 3-х мес гепато-мегалии обнаружено не было. На рисунке 3 показана значимость сочетания гепатомегалии и ахолии стула у детей первых 3-х мес жизни в диагностике БА.

Коагулопатия, характеризующаяся кровоточивостью из мест инъекций, появлением синяков на теле и петехиальной сыпью, в возрасте первых 3-х мес жизни, а также в дебюте заболевания отмечалась у 12 (60%) детей. У остальных 8 (40%) детей эпизодов коагулопатии, клинически и лабораторно подтвержденных, до момента оперативного лечения зафиксировано не было.

У 10 (50%) детей в возрасте первых 3-х мес жизни выявлена коагулопатия в сочетании с гепатоспле-номегалией, у 2 детей данная симптоматика наблюдалась позднее - в возрасте 4-6 мес жизни. Анализ показал, что значимость для диагностики БА изменений параметров коагулопатии у детей в возрасте до 3-х мес и сочетания коагулопатии с гепатоспленоме-галией (ГСМ) у детей в возрасте 4-6 мес одинакова (рис. 4).

На момент поступления в отделение у 17 (85%) детей отмечалась иктеричность кожи и слизистых оболочек, сохраняющаяся на фоне консервативной терапии и оперативного лечения. У 6 детей наблюдался кожный зуд. У 13 (65%) детей стул был ахоличным, в остальных случаях после оперативного лечения стул приобретал желтый цвет.

Биохимический анализ выявил умеренное повышение цитолитической активности ферментов: АЛТ 150,8±22,6 Ед/л, АСТ 240,2±36,6 Ед/л. Уровень общего билирубина повышался до 153,7±17,6 мкмоль/л, с преобладанием прямой фракции билирубина (84,0±10,1 мкмоль/л). Содержание общего белка составило 61,7±1,9 г/л, уровень альбумина равнялся 35,1±1,2 г/л. Отмечалось повышение активности ГГТП до 305,2±62,3 Ед/л при находящихся в пределах референсных значений показателях ЩФ - 523,4±52,3 Ед/л. По данным анализа выявлены значимые корреляции между желтухой и гепатомегалией, активной CMV-инфекцией в раннем неонатальном периоде и гепатомегалией.

При проведении УЗИ органов брюшной полости у всех детей выявлена гепатомегалия, повышенная эхогенность печеночной паренхимы и ее неоднородность, у 5 детей (25% случаев) отмечено отсутствие визуализации внутрипеченочных желчных протоков.

При проведении ГБСГ получены следующие данные: Т составило 23,4±1,9 мин, Т наблюдалось в 4

мах ' ' ' У? ^

случаях и составляло 33±2,12 мин, Ткиш наблюдалось в 4 случаях и составляло 53,7±14 мин.

Обсуждение

При анализе анамнестических данных выявлено, что беременность матерей детей с БА в 45% случаев протекала с угрозой прерывания, сопровождалась

активной CMV- инфекцией, которая верифицировалась с помощью обнаружения антител классов IgM и IgG к CMV и специфической ДНК CMV. Это может свидетельствовать о внутриутробном инфицировании плода с возможным патогенным действием вирусов на эмбриогенез гепатобилиарной системы. В 20% случаев активная репликация вируса, которая верифицировалась с помощью обнаружения антител класса IgM к CMV и определения ДНК CMV в количестве более 1000 копий/экв/мл, в последующем сохранялась и у детей, имеющих при рождении гипотрофию.

Билиарную атрезию очень важно диагностировать в первые 2-3 мес жизни, когда еще не произошло цирротической трансформации ткани печени и возможен выбор более щадящей, чем трансплантация печени, тактики лечения. При этом диагностический алгоритм болезней, сопровождающихся холестазом, достаточно сложен и базируется на данных клинико-диагностического обследования.

На основании анализа первых клинических симптомов БА у детей раннего возраста показано, что одним из наиболее важных в диагностике атрезии является сочетание ахолии стула с длительной желтухой и гепатомегалией. Наличие этой клинической симптоматики можно считать первым шагом в алгоритме диагностики БА у детей первых 3 мес жизни, который обусловливает необходимость проведения биохимического анализа крови, который является вторым шагом в диагностике БА [32]. При обнаружении коагулопатии, гипербилирубинемии преимущественно за счет прямой фракции, повышения уровней ГГТП и ЩФ необходимо провести третий шаг в диагностике билиарной атрезии - УЗИ органов брюшной полости, обнаружение при котором повышенной эхогенности печеночной паренхимы и ее неоднородности, нарушение визуализации внутрипеченочных желчных протоков и желчного пузыря обусловливают необходимость проведения ГБСГ, которая служит четвертым шагом в диагностике билиарной атрезии и обеспечивает ее верификацию.

Финансирование/Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mieli-Vergani G., Vergani D. Biliary atresia. Semin Immunopathol. 2009; 31 (3): 371-81.

2. Govindarajan K.K. Biliary atresia: Where do we stand now? World J. Hepatol. 2016; 8 (36): 1593-601.

3. Zhao D., Luo Y., Xia Y., Zhang J.J., Xia Q. MicroRNA-19b expression in human biliary atresia specimens and its role in BA-related fibrosis. Dig. Dis. Sci. 2017. doi: 10.1007/s10620-016-4411-z.

4. Cordova J., Jericho H., Azzam R.K. An Overview of Cirrhosis in Children. Pediatr. Ann. 2016; 45 (12): 427-32.

5. Tiao M.M., Tsai S.S., Kuo H.W., Chen C.L., Yang C.Y. Epidemiological features of biliary atresia in Taiwan, a national study 1996-2003. J. Gastroenterol. Gepatol. 2008; 23 (1): 62-6.

6. El-Guindi M.A., Sira M.M., Sira A.M.et al. Design and validation of a diagnostic score for biliary atresia. J. Gepatol. 2014; 61 (1): 116-23.

7. Gupta D.K., Srinivas M., Bajpai M. AIIMS clinical score: a reliable aid to distinguish neonatal hepatitis from extra hepatic biliary atresia. Indian J. Pediatr. 2001; 68 (7): 605-8.

83

ORIGINAL ARTicLE

8. El-Guindi M.A., El-Said H.H., Hussein M.H., Nassar Rel-S., Sira A.M. Urinary urobilinogen in biliary atresia: A missed, simple and cheap diagnostic test. Hepatol. Res. 2016; 46 (2): 174-82.

9. Gu Y.H., Yokoyama K., Mizuta K. et al. Stool color card screening for early detection of biliary atresia and long-term native liver survival: a 19-year cohort study in Japan. J. Pediatr. 2015; 166 (4): 897-902.

10. Mogul D., Zhou M., Intihar P., Schwarz K., Frick K. Cost-effective analysis of screening for biliary atresia with the stool color card. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2015; 60 (1): 91-8.

11. Sira M.M., Sira A.M., Ehsan N.A., Mosbeh A. P-Selectin (CD62P) expression in liver tissue of biliary atresia: A new perspective in etio-pathogenesis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015; 61 (5): 561-7.

12. Narayanaswamy B., Gonde C., Tredger J.M., Hussain M., Vergani D, Davenport M. Serial circulating markers of inflammation in biliary atresia-evolution of the post-operative inflammatory process. Hepatology. 2007; 46 (1): 180-7.

13. Alvarez F. Is biliary atresia an immune mediated disease? J. Gepatol. 2013; 59 (4): 648-50.

14. Bezerra J.A. Potential etiologies of biliary atresia. Pediatric transplantation. 2005; 9 (5): 646-51.

15. Riepenhoff-Talty M., Schaekel K., Clark H.F. Group A rotaviruses produce extrahepatic biliary obstruction in orally inoculated newborn mice. Pediatr. Res. 1993; 33 (4, Pt. 1): 394-9.

16. Matthews R.P., Eauclaire S.F., Mugnier M.et al. DNA hypomethyla-tion causes bile duct defects in zebrafish and is a distinguishing feature of infantile biliary atresia. Hepatology. 2011; 53 (3): 905-14.

17. Lorent K., Gong W., Koo K.A.et al. Identification of a plant isofla-vonoid that causes biliary atresia. Sci. Translat. Med. 2015; 7 (286): 286-7.

18. Koo K.A., Lorent K., Gong W.et al.Biliatresone, a Reactive Natural Toxin from Dysphania glomulifera and D. littoralis: Discovery of the Toxic Moiety 1,2-Diaryl-2-Propenone. Chem. Res. Toxicol. 2015; 28 (8): 1519-21.

19. Tam P.P., Kanai-Azuma M., Kanai Y. Early endoderm development in vertebrates: lineage differentiation and morphogenetic function. Curr. Opin. Genet. Dev. 2003; 13 (4): 393-400.

20. Spence J.R., Lange A.W., Lin S.C., Kaestner K.H., Lowy A.M., Kim I. et al. Sox17 regulates organ lineage segregation of ventral foregut progenitor cells. Dev. Cell. 2009; 17 (1): 62-74.

21. Uemura M., Hara K, Shitara H, Ishii R, Tsunekawa N, Miura Y. et al. Expression and function of mouse Sox17 gene in the specification of gallbladder/bile-duct progenitors during early foregut morphogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010; 391 (1): 357-63.

22. Uemura M., Ozawa A., Nagata T., Kurasawa K., Tsunekawa N., No-buhisa I. et al. Sox17 haploinsufficiency results in perinatal biliary atresia and hepatitis in C57BL/6 background mice. Development. 2013; 140 (3): 639-48.

23. Akhtar N, Streuli CH. An integrin-ILK-microtubule network orients cell polarity and lumen formation in glandular epithelium. Nature Cell Biol. 2013; 15 (1): 17-27.

24. Huang X., Chen L., Liu W. Involvement of oxidative stress and cy-toskeletal disruption in microcystin-inducedapoptosis in ClK cells. Aquat. Toxicol. 2015; 16 541-50.

25. Aquilano K., Baldelli S., Cardaci S., Rotilio G., Ciriolo M.R. Nitric oxide is the primary mediator of cytotoxicity induced by GSH depletion in neuronal cells. J. Cell Sci. 2011; 124 (Pt. 7): 1043-54.

26. Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Туманова Е.Л. Динамика маркеров фиброзирования при хронических болезнях печени у детей. Рос. педиатр. журн. 2009; (3): 23-7.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

27. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Четкина Т.С., Смирнов И.Е. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Рос. педиатр. журн. 2013; (2): 31-8.

28. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Инновационная ультразвуковая методика оценка паренхимы печени у детей с хроническим гепатитом С. Рос. педиатр. журн. 2015; 18 (3): 9-14.

29. Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Сурков А.Н., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей. Рос. педиатр. журн. 2016; 19 (4): 202-8.

30. Krishnamurthy G. T., Krishnamurthy Sh. Nuclear Hepatology: A Textbook of Hepatobiliary Diseases. Sec. Ed. Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag; 2009: 365.

31. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Смирнов И.Е., Комарова Н.Л., Никитин А.В., Герасимова Н.П., Кустова О.В. Современ-

ная ядерная медицина в педиатрии. Рос. педиатр. журн. 2015; 18 (4): 4-13.

32. Sharma S., Khalili K., Nguyen G.C. Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (45): 16 820-30.

REFERENCES