CC BY
72
132
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
О
ригинальные статьи
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2106 УДК 616.153.587.42-008.61-055.5/.7-07
Намазова-БарановаЛ.С.1, Волынец Г.В.1, Никитин А.В.1, Скворцова Т.А.1, Карулина А.С.2, Смирнов И.Е.1,Бушуева Т.В.1, Конова С.Р.1, Ильин А.Г.1, Курбатова О.В.1, Потапов А.С.1, Геворкян А.К.1
ПОШАГОВАЯ ДИАГНОСТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТИРОЗИНЕМИИ 1-го ТИПА У ДЕТЕЙ
1 «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1; 2 «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г Москва, ул. Островитянова, д. 1
Тирозинемия 1-го типа (НТ1) — редкое генетическое заболевание, приводящее к развитию цирроза печени, печеночной недостаточности и тубулопатии. В связи с этим необходима ранняя диагностика и своевременное начало патогенетического лечения.
Целью работы явилась разработка алгоритма диагностики наследственной НТ1 у детей. Под наблюдением находились 17 детей (8 мальчиков и 9 девочек) с НТ1. Были изучены данные анамнеза жизни и болезни пациентов, оценивались изменения клинико-лабораторных показателей в дебюте заболевания.
Установлены значимые клинико-лабораторные критерии диагностики в дебюте НТ1 у детей раннего возраста с последующим составлением алгоритма диагностики этой формы патологии. Пошаговая диагностика позволяет рано выявлять это заболевание, уже на первом уровне оказания медицинской помощи в условиях первичного звена здравоохранения. Раннее начало специфической терапии НТ1 обеспечивает профилактику инвалидности и смертности больных детей. Пошаговая диагностика НТ1 позволяет проводить отбор пациентов, которым необходимо провести молекулярно-генетическое исследование.
Ключевые слова: дети, наследственная тирозинемия 1-го типа, ранняя диагностика.
Для цитирования: Намазова-Баранова Л.С., Волынец Г.В., Никитин А.В., Скворцова Т.А., Карулина А.С., Смирнов И.Е., Бушуева Т.В., Конова С.Р., Ильин А.Г., Курбатова О.В., Потапов А.С., Геворкян А.К. Пошаговая диагностика наследственной тирозинемии 1-го типа у детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19 (3): 132-137. DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19(3)-132-137
Namazova-Baranova L.S.1, Volynets G.V.1, Nikitin A.V.1, Skvortsova T.A.1, Karulina A.S.2, Smirnov I.E.1, Bushueva T.V.1, Konova S.R.1, Ilin A.G.1, Kurbatova O.V.1, Potapov A.S.1, Gevorkyan A.K.1
STEP BY STEP DIAGNoSIS of HEREDITARY TYRoSINEMIA TYPE I IN cHILDREN
Scientific centre of children health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, russian Federation; 2N.I. Pirogov russian National research Medical University, 1, ostrovitaynova str., Moscow, 119121, russian Federation
Tyrosinemia type I (HT1) is a rare genetic disease that leads to the development of cirrhosis of the liver, liver failure, and tubulopathy. In this connection there is necessary the early diagnosis and timely initiation of the pathogenetic treatment. The aim of the work was the elaboration of algorithm for a diagnostics of hereditary HT1 in children. We observed 17 children (8 boys and 9 girls) with HT1. There were investigated data of both of the life and disease history ofpatients, there were evaluated changes in clinical and laboratory indices at the onset of the disease.
There are established significant clinical and laboratory diagnostic criteria at the onset of HT1 in infants with consequent construction of diagnostic algorithm of this form of pathology. Stepwise diagnosis allows to early detect this disease yet at the first level of the delivery of medical aid in conditions ofprimary health care. Early beginning of specific therapy of HT1 provides for the prevention of disability and death of sick children. Step-by-step diagnostics of HT1 allows to implement the selection ofpatients who need performing of molecular genetic study.
Keywords: children, hereditary tyrosinemia type I, early diagnosis.
For citation: Namazova-BaranovaL.S., Volynets G.V., NikitinA.V., Skvortsova T.A., KarulinaA.S., Smirnov I.E., Bushueva T. V., Konova S.R., Ilin A.G., Kurbatova O.V., Potapov A.S., Gevorkyan A.K. Step by step diagnosis of hereditary tyrosinemia type I in children. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Journal) 2016; 19(3): 132-137. (In Russian). DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19(3)-132-137
For correspondence: Galina V. Volynets, MD, PhD, DSci, chief researcher of the Gastroenterological department with a hepatological group. E-mail: [email protected]. Information about authors:
Namazova-Baranova L.S., nhttp://orcid.org/0000-02-2209-7531 Smirnov I.E., https://orcid.org/0000-0002-4679-0533
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 01.04.16 Accepted 20.04.16
Для корреспонденции: Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. гастроэнтерологического отд-ния с гепатологической группой ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]
133.
ORIGINAL ARTICLE
/i I j гирозин — заменимая аминокислота, ко-^111 торая входит в состав животных и рас-J JL L тигельных белков, поступает в организм человека в составе пищи, а также синтезируется в организме из фенилаланина. При некоторых формах патологии нарушается обмен тирозина — содержание тирозина и продуктов его метаболизма в крови повышается, увеличивается экскреция аминокислоты и ее метаболитов с мочой.
Тирозинемия 1-го типа (HTI) относится к редким наследственным заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое сопровождается распадом тирозина по патологическому пути, с образованием сукцинилацетона и сукцинила-цетоацетата [1—4]. Эти метаболиты тормозят окислительное фосфорилирование и блокируют цикл Кребса, оказывая токсическое действие на гепато-циты и проксимальные почечные канальцы, чем и обусловливают клиническую картину заболевания с развитием печеночной недостаточности с тяжелой коагулопатией, циррозом печени (ЦП) и тубулопа-тии с формированием синдрома Фанкони (гиперфос-фатурия, аминоацидурия, метаболический ацидоз, витамин D-резистентный рахит, гипофосфатемия). Кроме того, при HTI происходит поражение нервной системы, проявляющееся острыми кризами перемежающейся порфирии длительностью 1—7 дней, которые характеризуются изменениями в психическом статусе, абдоминальными болями, признаками периферической полинейропатии и дыхательными расстройствами [5].
При отсутствии патогенетического лечения пациенты умирают в раннем возрасте от ЦП и гепатоцел-люлярной карциномы (ГЦК) [6].
Частота встречаемости HTI в различных популяциях в мире колеблется от 1:100 000 до 1:120 000 новорожденных [7]. С одинаковой частотой заболевание встречается и у мальчиков, и у девочек. Корреляции между клиническими проявлениями заболевания и генотипом не прослеживается. Выявлено более 78 мутаций в ген FAH. Наиболее частые мутации в Норвегии: c.1062 + 5G > A (IVS 12 + 5 G > A), p.Gly337Ser (G337S), and/or p.249HisfsTer5.5 и Финляндии: p.Trp262Ter (W262X). [11]. В Quebec, Canada частые мутации встречаются у 87,9% детей с HTI: c.1062 + 5G > A (IVS12 + 5 G > A) [4].
Выделяют острую (HTIA) и хроническую (HTffi) формы HTI, различие которых генетически обусловлено степенью активности фумарилацетоацетазы (FAN). НТ1А характеризуется острым течением и ранним началом заболевания, которое проявляется в первые месяцы жизни и характеризуется задержкой физического и психомоторного развития, фебрильной лихорадкой, рвотой, диареей, увеличением живота в объеме за счет как гепатомегалии или гепатосплено-мегалии, так и за счет асцита, динамической кишечной непроходимости. На стадии острого гепатита может быть желтуха. В случае острого желудочно-кишечного кровотечения возможно появление мелены и рвоты кофейной гущей. При снижении белково-синтетической функции печени появляются безбелковые отеки, анасарка, кровотечения [8—10].
НТ1Б отличается более благоприятным течением, хотя возможны обострения процесса. Первые клинические симптомы могут не проявляться вплоть до достижения ребенком шестимесячного возраста. Затем диагностируется прогрессирующее поражение печени с исходом в ЦП и почек в виде тяжелой тубуло-патии. Поражение почек определяет различную степень выраженности рахита — от минимальной гипо-фосфатемии и вальгусной или варусной деформации ног до тяжелой деформации скелета. В некоторых случаях болезнь может начаться с внепеченочных проявлений по типу полинейропатии (боли и слабость в конечностях, абдоминальные боли, параличи конечностей и диафрагмы, сухожильная гипореф-лексия, мышечная гипертония), кардиомиопатии и артериальной гипертензии на фоне метаболических процессов и вторично на фоне поражения почек. При высокой концентрации тирозина в крови (более 600 мкмоль/л) отмечается повышение фоточувствительности глаз, снижение прозрачности роговицы и других оптических сред [9, 10].
Доказано, что при ранней манифестации НТ1 носит прогностически неблагоприятный характер. Установлено, что двухлетняя выживаемость детей, у которых диагноз был установлен в первые 2 мес жизни и не получающих специфическую терапию, составляла около 29%, а детей, у которых диагноз устанавливался в возрасте от 2 до 6 мес — 74%, когда же заболевание диагностировалось после 6-месячного возраста — 96% [12].
Таким образом, прогрессирующее течение заболевания с поражением различных органов и систем требует ранней диагностики и терапии, направленной на все звенья патогенеза.
На основе многофакторного статистического анализа клинико-диагностических показателей разработать алгоритм пошаговой диагностики наследственной HTI у детей.
Материалы и методы
За период с 2006 по 2015 г. под наблюдением находились 17 детей (8 мальчиков и 9 девочек) с HTI. Из них 5 пациентов с HTIA и 12 пациентов с НТ1Б. Диагноз устанавливался на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных и подтвержден результатами молекулярно-генетического исследования.
Проводилось изучение анамнеза жизни и заболевания пациентов, оценивались клинико-лабораторные данные в дебюте заболевания по месту жительства и при первой госпитализации в НЦЗД МЗ РФ. Исследование свертывающей системы крови в дебюте заболевания по месту жительства было проведено у 8 детей. Оценивались также данные клинического и биохимического анализов крови.
Статистическая обработка данных была проведена с использованием пакетов SPSS Statistic (ver. 20) и StatSoftStatistica (6,0). Анализ диагностической значимости клинико-лабораторных показателей в диагностике НТ1 в зависимости от возраста при дебюте заболевания при оптимальном сочетании чувстви-
оригинальная статья
тельности и специфичности осуществляли методом многофакторного статистического анализа и построения ROC-кривых. Количественная интерпретация ROC-анализа оценивалась по показателю AUC (area under curve) — численное значение клинической значимости диагностического теста. По экспертной шкале для значений AUC показатель в пределах от 0,5 до 0,6 свидетельствует о неудовлетворительном качестве диагностического теста, в пределах от 0,6 до 0,7 — о среднем качестве диагностического теста, в пределах от 0,7 до 0,8 — о хорошем качестве диагностического теста, в пределах от 0,8 до 0,9 — очень хорошем, 0,9—1,0 — отличном качестве диагностического теста [13]. Информативность показателя оценивалась по величине площади под кривой и считалась значимой при AUC > 0,6.
Результаты
Возраст детей при первой госпитализации колебался в диапазоне от 5 мес до 12 лет 3 мес, при этом у 10 детей, госпитализированных в возрасте до 3 лет, средний возраст был 12,3 ± 5,8 мес, а у 7 детей, госпитализированных в возрасте старше 3 лет, — 75,3 ± 40,8 мес.
У 8 из 17 пациентов на момент первой госпитализации диагноз тирозинемии был установлен в других медицинских учреждениях.
Антропометрические данные (масса и длина тела) при рождении у всех пациентов были в пределах ре-ференсных значений. У 9 детей на первом году жизни отмечалась задержка психомоторного развития и отставание в физическом развитии.
У 15 из 17 пациентов дебют заболевания приходился на возраст до одного года, при этом у 11 из 17 пациентов — на первое полугодие жизни. У 7 из 17 детей дебют заболевания отмечался в возрасте первых 3 мес жизни (из них у 5 пациентов диагностирована HTIA). У 4 пациентов заболевание дебютировало в возрасте 4—6 мес, у 4 — в период от 7 мес до 1 года, у двоих детей — в возрасте старше года.
У 8 из 17 детей (из них у 6 пациентов была диагностирована HTIA) в дебюте заболевания отмечалось повышение температуры тела до фебрильных и субфебрильных значений, что расценивалось как проявления острого респираторного заболевания. У 4 детей первыми проявлениями заболевания были диарея и рвота, что расценивалось, как острая кишечная инфекция. Двое детей находились на лечении в хирургическом стационаре с диагнозом «инвагинация кишечника» и «динамическая непроходимость кишечника». У одного ребенка (НТ1Б) выявлялись клинические признаки полинейропатии. У трех пациентов отмечались повторные носовые кровотечения. В 4 случаях заболевание дебютировало с желтухи.
При осмотре у 14 детей выявлялись признаки ге-пато- и гепатоспленомегалии (у 9 гепатомегалия, у 5 гепатоспленомегалия), в семи случаях сопровождающиеся асцитом, верифицированным с помощью УЗИ.
В возрасте от 7 мес до 2 лет у 7 детей с НТ1Б в дебюте заболевания отмечались выраженные клинические
признаки рахита, которые характеризовались не только рахитическими «четками», но и значительной деформацией костей черепа (лобные бугры), Х-образной деформацией ног, вальгусной установкой стоп, которые не купировались при длительном использовании противорахитических средств. К 1—5 годам у пациентов формировались стойкие изменения скелета: у одного ребенка к возрасту 1 год 2 мес была выявлена выраженная деформация голеней; у одного ребенка к 2 годам развилась выраженная деформация нижних конечностей с нарушением их опорной функции, вывиха коленных чашечек и тазобедренных суставов; у одного ребенка к 5 годам сформировалась деформация позвоночника и грудной клетки с развитием дыхательной недостаточности 2б степени.
При обследовании по месту жительства детям был проведен клинический и биохимический анализ крови. При этом анемический синдром был диагностирован у 12 пациентов, из них пятерым в связи со снижением уровня гемоглобина до критических цифр (19—25 г/л), неоднократно проводились трансфузии эритроцитарной массы. У 7 пациентов была выявлена тромбоцитопения. У 8 детей были определены уровни факторов свертывания крови и выявлены признаки коагулопатии, характеризующиеся удлинением протромбинового времени и АЧТВ, снижением ПТИ и уровня фибриногена. У 11 детей определялось повышение уровня АЛТ и АСТ, у 4 — гипербилируби-немия. У 4 детей выявлялась гипогликемия. Снижение уровня альбуминов отмечалось у 8 больных, что клинически проявлялось безбелковыми отеками и асцитом. У одного пациента верифицирован гидроторакс.
У 9 пациентов из 17 уже на первом году жизни определялось отставание в психомоторном развитии.
В дебюте заболевания у 8 детей отмечались суб-фебрильная и фебрильная температура тела (из них 6 детей с дебютом заболевания в первые 3 мес жизни), у 7 детей — отечный синдром, еще у 7 пациентов отмечались клинические проявления острого рахита в дебюте заболевания, который приходился на возраст старше первого полугодия жизни.
У 14 пациентов в дебюте НТ1 определялась гепа-томегалия и гепатоспленомегалия. В отдельных случаях НТ1 начиналась с диспепсического синдрома, признаков кишечной непроходимости (что можно рассматривать как проявление токсической нейропа-тии органов желудочно-кишечного тракта), полиней-ропатии, желтухи и неоднократных носовых кровотечений.
При оценке лабораторных данных более чем в половине случаев в начале заболевания был выявлен анемический синдром, а также лабораторные признаки цитолиза и острого рахита. Эти изменения могли сопровождать не только рахит, но и обусловливать необходимость исключения патологии почек (в последующем у 10 детей был верифицирован вторичный синдром Фанкони). Гипоальбуминемия и гипокоагу-ляция свидетельствовали о снижении синтетической функции печени. В редких случаях отмечались признаки нарушения пигментного обмена в виде повышения уровня билирубина преимущественно за счет
13S.
ORIGINAL ARTICLE
а
7~ . / /
ш........ : ! У
' I • J i/
/ , vi rrr ; AÜC=0,9 -Г-7-T-h-VV- эз . . г
0 20 40 60 80 100 Специфичность
: _....... / /
/ /
j
~ / : / /
-г AU С=0,71 -------- 9
0 20 40 60 80 100 Специфичность
:; i i.......;....... ......... X
■i / i i / /i ........
" / , / i/ i ........
/ i i , . . 0 . ..
0 20 40 60 80 100 Специфичность
д
fÎ....... : i i :.......J........:....... \y Z..X.......
: i ; / / i ........i........
i / : y i i
: /i ; Î AUÇ=0,97P
0 20 40 60 80 100 Специфичность
"....... : ........r....... . Y\
:j i...../ i \\У i ........i.
A ........
i С о.б ».....1
20 40 60 80 100 Специфичность
e
20 40 60 80 100 Специфичность
Рис. 1. Информативная значимость клинических признаков в алгоритме пошаговой диагностики наследственной тирозинемими I типа у детей (результаты ЯОС-анализа). Объяснение в тексте.
прямой фракции и нарушения углеводного обмена в виде снижения уровня глюкозы.
Учитывая выраженный полиморфизм клинических проявлений в дебюте НТ1 и разнообразие полученных данных, для определения значимых показателей при диагностике НТ1 нами был проведен многофакторный статистический анализ. Результаты ЯОС-анализа, отражающего информативную значимость клинических проявлений и лабораторных по-
AUC :=o,7op i
W-,--.--.- AUC=0,683
20 40 60 80 Специфичность
20 40 60 80 100 Специфичность
С
100
т
£20
.......... AUiC=0,771 i .............................
0 20 40 60 80 100 Специфичность
20 40 60 80 100 Специфичность
Рис. 2. Информативная значимость лабораторных показателей в алгоритме пошаговой диагностики наследственной тирозинемими 1 типа у детей (результаты ЯОС-анализа). Объяснение в тексте.
казателей в зависимости от возраста пациентов при дебюте НТ1, представлены на рис. 1—2. Установлено, что при дебюте НТ1 у больных в возрасте первых 3 мес жизни (рис. 1) диагностически значимым является симптомокомлекс, в который входят лихорадка (100% чувствительность, 66,7% специфичность; рис. 1, а), отеки (71,4% чувствительность, 80% специфичность; рис. 1, б), желтуха (чувствительность 75%, специфичность 69,2%; рис. 1, в), диспепсия (чувствительность 100%, специфичность 46,1%; рис. 1, г). При дебюте заболевания в возрасте более 4 мес жизни диагностически значимыми были выявление острого рахита (чувствительность 85,7%, специфичность 100%; рис. 1, д) и гепато- или гепатоспленомегалия (чувствительность 66,7%, специфичность 100%; рис. 1, е). Значимыми лабораторными показателями в диагностике НТ1 (рис. 2) явились анемия (чувствительность 75,0%, специфичность 60%; рис. 2, а), гипербилирубинемия (чувствительность 75%, специфичность 69,2%; рис. 2, б), одновременное повышение цитолитической активности и уровней билирубина (чувствительность 84,6%, специфичность 83,3%; рис. 2, в), коагу-лопатия (чувствительность 62,5%, специфичность 77,8%; рис. 2, г), тромбоцитопения (чувствительность 71,4%, специфичность 80%; рис. 2, д).
\ AUÇ=0,614
20 40 60 80 100
Специфичность
оригинальная статья
1-й шаг
До 3-х месяцев жизни: • сочетание лихорадки неясного генеза,
■ отеков,
■ желтухи,
■ диспепсического синдрома. От 4-х месяцев:
■ гепато- или гепатоспленомегалии,
■ острый рахит
2-й шаг
В клиническом анализе крови:
• анемия,
■ тромбоцитопения.
В биохимическом
анализе крови и мочи:
■ повышение уровня АЛТ, АСТ; билирубина, ЩФ, АФП; гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперфосфатурия;
■ коагулопатия
3-й шаг
■ Исследование уровня ароматических аминокислот (тирозина, фенилаланина) в крови методом тандемной масспектрометрии;
■ исследование уровня сукцинилацетона
в крови и моче
4-й шаг
■ При повышенном уровне тирозина и/или сукцинилацетона в крови -
выше 2 ммоль/л и креатинина в моче более 2 ммоль/л
■ проводится генетическое исследование
на мутации в гене РАН
Рис. 3. Алгоритм пошаговой диагностики наследственной тирозинемии I типа.
Обсуждение
Учитывая полиморфизм клинико-лабораторных проявлений НТ! и выявленное уже на первом году жизни детей отставание в психомоторном развитии, необходимо тщательное обследование детей раннего возраста для исключения этой патологии [13, 14]. Использование анализа ROC-кривых показало, что первым шагом в алгоритме ранней диагностики НТ у детей первых 3 мес жизни можно считать сочетание лихорадки неясного генеза (AUC = 0,903), отеков (AUC = 0,700), желтухи (AUC = 0,683), и диспепсического синдрома (AUC = 0,779). У детей в возрасте старше 4-х мес в клинической картине на первый план выходят признаки гепато- или гепатоспленомегалии (AUC = 0,833) и клинические проявления острого рахита (AUC = 0,979), не купирующиеся применением стандартных противорахитических средств. Пациентам, имеющим указанный симптомокомплекс, который можно расценивать как 1-й шаг в ранней диагностике НТ^ необходимо провести исследования, которые можно обозначить, как 2-й шаг в диагностике НТГ для выявления анемического синдрома — клинический анализ крови с оценкой уровня гемоглобина и эритроцитов, а также количества тромбоцитов; биохимический анализ крови (показатели, отражающие выраженность цитолиза — АЛТ, АСТ; уровни общего билирубина и их фракций; показатели, отражающие лабораторные признаки острого рахита — повышенный уровень ЩФ в сыворотке крови, гипокальциемия и гипофосфатемия, гиперфосфатурия); коагуло-грамма. Учитывая, что при первой госпитализации у всех детей был выявлен повышенный уровень АФП, данный показатель рассматривается как один из чувствительных диагностических лабораторных признаков НТ1.
Детям с выявленной анемией (AUC = 0,700), тром-боцитопенией (AUC = 0,771), повышенным уровнем АЛТ, АСТ (AUC = 0,614), билирубина (AUC = 0,683), АФП и лабораторными признаками острого рахита, необходимо проводить исследование уровней ароматических аминокислот крови (тирозина, фенила-ланина), определяемых методом тандемной масс-спектрометрии, и исследование на сукцинилацетон в крови и моче. Эти исследования составляют 3-й шаг в диагностике НТ у детей.
При повышенном уровне тирозина, а также повышении содержания сукцинилацетона в крови выше 2 ммоль/л и концентраций креатинина в моче более 2 ммоль/моль детям показано проведение генетического исследования на мутации в гене FAH, что можно рассматривать как 4-й шаг в алгоритме ранней диагностики НТ!
Таким образом, разработанный нами алгоритм пошаговой диагностики HTI у детей позволяет максимально рано выявлять это заболевание в условиях первичного звена здравоохранения. Раннее начало специфической терапии НТ обеспечивает профилактику инвалидности и смертности у детей с этой формой наследственной патологии. Кроме того пошаговая диагностика НТ позволяет проводить отбор пациентов, которым необходимо провести дорогостоящее молекулярно-генетическое исследование, что уменьшает материальные затраты при проведении диагностики, а с учетом редкой частоты встречаемости заболевания позволит не проводить эти исследования пациентам, не нуждающимся в них.
Конфликт интересов. Авторы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Tyrosinemia, Type I (OMIM). Available at: http://omim.org/ entry/276700
2. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/tyrosinemia 00 http://omim.org/ entry/276700
3. Kvittingen E.A., Rootwelt H., Brandtzaeg P., Bergan A., Bergen R. Hereditary tyrosinemia type 1. Self-induced correction of the fu-marylacetoacetase defect. J. clin. Invest. 1993; 91 (4): 1816—21.
4. Goldsmith L.A., Laberge C. Tyrosinemia and related disorders. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.L., Valle D., Eds. The Metabolic Basis of inherited Diseases. McGraw-Hill, New York. 6-th Ed. 1989: 547—62.
5. Sniderman King L., Trahms C., Scott C.R. Tyrosinemia Typei. Gene Reviews® / Eds. R.A. Pagon, M.P. Adam, H.H. Ardinger, et al. 2006.
6. Bliksrud Y.T., Brodtkorb E., Andresen P.A., van den Berg I.E. T., Kvittingen E.A. Tyrosinaemia type I-de novo mutation in liver tissue suppressing an inborn splicing defect. J. Molec. Med. 2005; 83: 406—10.
7. Gentz J., Lindblad B., Lindstedt S., Levy L., Shasteen W., Zetterstrom R. Dietary treatment in tyrosinemia (tyrosinosis). With a note
ORIGINAL ARTicLE
on the possible recognition of the carrier state. Am. J. dis. child. 1967; 113 (1): 31—7.
8. Holme E., Lindstedt S. Diagnosis and management of tyrosinemia type I. curr. Opin. Pediatr. 1995; 7: 726—32.
9. Полякова С.И., Савостьянов К.В., Пушков А.А. Наследственная тирозинемия 1-го типа — что нужно знать педиатрам. Практика педиатра. 2014; (2): 4—16.
10. Tyrosinemia Type 1. National Organization for Rare Disorders. Available at: http://www. rarediseases.org/rare-disease-information/ rare-diseases/byid/446/view Abstract
11. Mitchell G.A., Grompe M., Lambert M., Tanguay R.M. Hyperty-rosinemia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., Eds. The Metabolic and Molecular bases of inherited disease. 8-th Ed. 2001: 1777—806.
12. Van Spronsen F.J., Thomasse Y., Smit G.P., Leonard J.V., Clayton P.T., Fidler V. et al. Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with difference in prognosis on dietary treatment. He-patology. 1994; 20: 1187—91.
13. Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. М.: Медицина; 1988.
14. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., Булгакова В.А., Антонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Рос. педиатр. журн. 2013; (5): 4—14.
REFERENCES
1. Tyrosinemia, Type I (OMIM). Available at: http://omim.org/ entry/276700
2. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/tyrosinemia 00 http://omim.org/ entry/276700
3. Kvittingen E.A., Rootwelt H., Brandtzaeg P., Bergan A., Bergen R. Hereditary tyrosinemia type 1. Self-induced correction of the fumarylacetoacetase defect. J. clin. invest. 1993; 91 (4): 1816—21.
4. Goldsmith L.A., Laberge C. Tyrosinemia and related disorders. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.L., Valle D., Eds. The Metabolic basis ofinheriteddiseases. McGraw-Hill, New York. 6-th Ed. 1989: 547—62.
5. Sniderman King L., Trahms C., Scott C.R. Tyrosinemia Typei. Gene Reviews® / Eds. R.A. Pagon, M.P. Adam, H.H. Ardinger, et al. 2006.
6. Bliksrud Y.T., Brodtkorb E., Andresen P.A., van den Berg I.E. T., Kvittingen E.A. Tyrosinaemia type I-de novo mutation in liver tissue suppressing an inborn splicing defect. J. Molec. Med. 2005; 83: 406—10.
7. Gentz J., Lindblad B., Lindstedt S., Levy L., Shasteen W., Zetterstrom R. Dietary treatment in tyrosinemia (tyrosinosis). With a note on the possible recognition of the carrier state. Am. J. DIs. child. 1967; 113 (1): 31—7.
8. Holme E., Lindstedt S. Diagnosis and management of tyrosinemia type I. curr. Opin. Pediatr. 1995; 7: 726—32.
9. Polyakova S.I., Savost'yanov K.V., Pushkov A.A. Hereditary tyrosinemia type 1 — is what you need to know the pediatricians. Praktika pediatra. 2014; (2): 4—16. (in Russian)
10. Tyrosinemia Type 1. National Organization for Rare Disorders. Available at: http://www.rarediseases.org/rare-disease-information/ rare-diseases/byid/446/view Abstract
11. Mitchell G.A., Grompe M., Lambert M., Tanguay R.M. Hyperty-rosinemia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., Eds. The Metabolic and Molecular bases of inherited Disease. 8-th Ed. 2001: 1777—806.
12. Van Spronsen F.J., Thomasse Y., Smit G.P., Leonard J.V., Clayton P.T., Fidler V. et al. Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with difference in prognosis on dietary treatment. He-patology. 1994; 20: 1187—91.
13. Vlasov V.V. The Effectiveness of diagnostic Tests. [Effektivnost diag-nosticheskikh issledovaniy.]. Мoscow: Меditsina; 1988. (in Russian)
14. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Il'in A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scietific research in pediatrics: directions, achivements, prospects. Ros. pediatr. zhurn. 2013; (5): 4—14. (in Russian)
Поступила 11.03.16
Сведения об авторах:
Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна, доктор мед. наук, проф., член-корр. РАН, директор НИИ педиатрии НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]; Никитин Артем Вячеславович, аспирант НЦЗД Минздрава России,e-mail: [email protected]; Скворцова Тамара Андреевна, канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]; Карулина Александра Сергеевна, клин. ординатор кафедры факультетской педиатрии № 1 педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пи-рогова; Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]; Бушуе-ва Татьяна Владимировна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]; Конова Светлана Романовна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России; Ильин Александр Геннадьевич, доктор мед. наук, проф., зав. отделом НЦЗД Минздрава России; Курбатова Ольга Владимировна, канд. мед. наук, НЦЗД Минздрава России; Потапов Александр Сергеевич, доктор мед. наук, проф., зав. отд-нием НЦЗД Минздрава России; Геворкян Анаит Казаровна, канд. мед. наук, гл. врач КДЦ НЦЗД Минздрава России.
