CC BY
430
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ
Приложение
3.2012
ТИРОЗИНЕМИЯ I ТИПА: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
П.В. Новиков
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
В работе отражены современные представления о тирозинемии I типа — редком (орфанном) наследственном заболевании аминокислотного обмена, которое часто диагностируется поздно, и больные не получают активного адекватного лечения. Тирозинемия может протекать под разными «масками» — в виде геморрагического синдрома у новорожденных и детей первого года жизни, гепатолиенального синдрома, рахитоподобного заболевания, периферической нейропатии и др. Акцент в пособии сделан на практические стороны данного заболевания — клинические варианты болезни, дифференциальный диагноз, способы лечения. Подробно освещен новый способ патогенетической терапии тирозинемии I типа как орфанного заболевания с использованием зарегистрированного в России лекарственного препарата нитизинона (орфадина), а также приведены сведения о других более традиционных методах терапии (специальная диета, трансплантация печени), оказывающих выраженное положительное клиническое действие и предупреждающих формирование инвалидизирующих расстройств у детей и даже летальные исходы. Кратко отражены существующие методы профилактики и дородовой диагностики данного заболевания.
Ключевые слова: дети, тирозинемия I типа, клинические проявления, диагностика, лечение, орфадин.
Тирозинемия I типа: синонимы: врожденный тирозиноз; гепаторе-нальная тирозинемия; дефицит фумарилацетотацетазы; недостаточность фумарилацетатгидролазы.
Нозологический класс по МКБ-10 Е70.1
По каталогу OMIM 276700
© П.В. Новиков, 2012
Адрес для корреспонденции: Новико Петр Васильевич — д.м.н., проф., рук. отделения психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, засл.врач РФ 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Тирозинемия I типа: клиника, диагностика и лечение
Историческая справка
Заболевание впервые описано M. Baber в 1956 г. Наследственная тирозинемия I типа — редкое (орфанное) наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты тирозина, получаемой из пищевого белка и синтезируемой эндогенно из фенилала-нина. Характеризуется повышением содержания тирозина и его метаболитов в биологических жидкостях организма.
Эпидемиология
Заболевание встречается во всех странах мира со средней частотой — 1:100 000 новорожденных. Но в некоторых регионах мира зарегистрирована более высокая частота — в Норвегии, Финляндии 1:60 000, в Канаде в провинции Квебек 1:16 000, в районе озера Saguenay-Lac St-Jean 1:1846 живорожденных. Неонатальный скрининг, проводимый в Квебеке с 1970 г., выявил очень высокую частоту носительства гена тирозинемии I типа ^АН) — 1:66, а в регионе Saguenay-Lac St-Jean носительство гена FAH составляет 1:16 — 1:20 [1].
генетические данные и патогенез
Тирозинемия I типа имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Заболевание обусловлено мутациями гена FAH, отвечающего за синтез фермента фумарилацетоацетазы. Это фермент заключительного этапа метаболизма тирозина — гидролиза фумарилацетоацетата на фумаровую и ацетоуксусную кислоты [2, 3]. При тирозинемии I типа снижение активности фумарилацетоацетазы в наибольшей степени наблюдается в гепато-цитах и эпителиальных клетках почечных канальцев. Ген FAH картирован на длинном плече хромосомы 15 (^23^25) [4].
Тирозинемия I типа — генетически гетерогенное заболевание, при котором обнаружено около 40 мутаций различного типа, однако не выявлено четких корреляций между фенотипом и генотипом больных [2, 5—8]. Даже внутри генетически относительно однородной популяции (Квебек, Канада) встречаются случаи разнообразных клинических проявлений внутри одной семьи [1, 4, 9].
Тирозин является заменимой аминокислотой, и его обмен зависит
Фенилаланин
I
Тирозин
Путь синтеза порфирина 5-аминолевулиновая кислота
4-гидрокси< «нилпируват,
4-оксифенилацетат
1ЧТВС
4-гидроксифенилацетат
Гомогентизиновая кислота
Малеилацетоацетат
1
Сукцинилацетоацетат
I
Фумарилацетоацетат
N / / \
ФАГ
Сукцинилацетон
Порфобилиноген синтаза
Фумарат+ацетоацетат
Порфобилиноген
Схема метаболизма тирозина.
ФАГ — фумарилацетоацетатгидроксилаза (дефицит при тирозинемии I типа); №ГВС — 2-(2-шtro-4-trifluromethylbenzoil)-1,3-cydohexanedюne.
от наличия предшественника — фенилаланина. Катаболизм фенилала-нина и тирозина происходит в печени, где фенилаланин превращается в тирозин, что служит первой ступенью деградации фенилаланина (см. схему). Тирозин является предшественником катехоламинов, меланина и тиреоидных гормонов [5].
Метаболизм тирозина
Дефицит фумарилацетоацетазы, лежащий в основе тирозинемии, приводит к накоплению предшественников, таких как малеил- и фумарил-ацетоацетат, а также сукцинилацетоацетат и сукцинилацетон, которые являются токсичными веществами, ингибируют несколько ферментов, включая 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу и аминолевулинатдегид-ратазу, и дают канцерогенный эффект, вызывая алкилирование ДНК [10]. Сукцинилацетон — продукт декарбоксилирования сукцинилацетоацета-та, который является производным фумарилацетоацетата и малеилаце-тоацетата — промежуточных вещества катаболизма тирозина. Сукцинил-ацетоацетат накапливается вследствие дефицита фумарилацетоацетазы, которая участвует в образовании фумаровой кислоты и ацетоацетата [11].
Печень является органом, в котором содержится в наибольшей концентрации ведущий фермент обмена тирозина — фумарилацетоацета-за. При ее дефиците страдают в большей степени печеночные функции. У 3А больных развивается острая печеночная недостаточность, у осталь-
ных — хроническая печеночная дисфункция [12], поэтому у больных с ти-розинемией сохраняется высокий риск развития гепатокарциномы [13]. Страдает белковосинтетическая функция печени, из-за дефицита синтеза факторов свертывания крови формируется коагулопатия. Однако не всегда прослеживается параллелизм тяжести поражения факторов свертывания крови и метаболизма билирубина. Нередко у больных при тяжелой коагулопатии наблюдается умеренное повышение уровня билирубина и активности трансаминаз в крови, повышение уровня тирозина и ме-тионина в сыворотке крови. Более часто наблюдаются высокие показатели уровня а-фетопротеина в крови. Наряду с гепатоспленомегалией у больных наблюдаются желтуха, асцит, периферические отеки, склонность к кровоточивости. Признаки печеночной недостаточности (острой или хронической) нередко провоцируются присоединяющимися интер-куррентными заболеваниями. Признаки повышенной кровоточивости могут наблюдаться сразу после рождения больного ребенка, что свидетельствует о внутриутробном нарушении синтетической функции печени.
Подавляющее большинство больных имеют признаки цирроза печени, выраженные в различной степени. Цирроз носит смешанный микро-макроузелковый характер с явлениями стеатоза.
Несмотря на то что исследованы общие пути нарушения обмена тирозина у больных с тирозинемией I типа, патогенетические механизмы формирования печеночной и почечной недостаточности остаются в достаточной степени неизученными. На основании экспериментальных исследований на животных и культурах клеток показано, что поражение органов и нарушение их функций обусловлено токсическим действием продуктов нарушенного метаболизма тирозина при их накоплении в печени и почках (почечных канальцах). Наиболее токсичными являются фумарилацетоацетат, малеилацетоацетат и их производные — сукцинил-ацетон и сукцинилацетоацетат. При этом установлено, что фумарилаце-тоацетат вызывает апоптоз, дает мутагенный и оксидантный эффекты [1, 14—16]. Вследствие накопления токсичных метаболитов тирозина нарушается антиоксидантная защита, в печени снижается содержание тио-ловых белковых соединений [17].
Суцинилацетон проявляет системное действие, являясь мощным ингибитором порфобилиногенсинтазы, что вызывает неврологические кризы по типу порфирии. Об этом свидетельствуют повышенные показатели почечной экскреции 5-аминолевулиновой кислоты. Циркулирующий сукцинилацетон оказывает повреждающее действие на почечные канальцы и ингибирует рост клеток [18].
Установлено, что повышение уровня тирозина и метаболитов, образующихся на первых этапах его катаболизма, не вызывает поражения печени у больных с тирозинемией I типа, как и у лиц с тирозинемией II и III типов и алкаптонурией [1]. У мутантных мышей с полным отсутствием
фумарилацетоацетазы и 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы не развивается поражение печени или карцинома печени. Это дает основание предположить, что только дистальные метаболиты 4-гидроксифенилпи-руватдиоксигеназы являются цитотоксическими [19, 20].
Пока не удалось установить четких корреляций генотип — фенотип у больных с тирозинемией I типа и даже известны различные фенотипы внутри одной семьи [21, 22]. Проведенные эксперименты на животных показали, что печеночная недостаточность развивается в случаях, когда апоптоз становится доминирующим признаком. Известно, что у больных с тирозинемией I типа наблюдается высокий уровень хромосомной нестабильности клеток [23], что, вероятно, отчасти обусловлено подавлением активности ДНК-лигазы и последующим влиянием на репликацию и репарацию ДНК [24]. В то же время некоторые нарушения экспрессии гена FAH могут быть адаптационными, создающими условия для выживаемости клеток, что клинически проявляется хроническим течением заболевания. Однако результатом повышенного мутагенеза является риск развития гепатокарциномы [25]. На фенотипическую вариабельность может оказывать влияние феномен так называемой генетической реверсии мутантного гена к нормальному гену «дикого» типа. При этом реверсия наблюдается в одном аллеле [26], однако реверсивные клетки получают преимущество в выживаемости и их клоны создают мозаичную структуру из фумарилацетоацетаза-негативных и -позитивных клеток, что «корректирует» фенотип, однако не устраняет риск последующего развития гепа-токарциномы [27, 28].
Патогномоничным лабораторным признаком тирозинемии I типа считается повышение содержания сукцинилацетона в моче. Диагноз подтверждается обнаружением повышенной активности фумарилацетоаце-тазы в фибробластах кожи или лимфоцитах крови, а также обнаружением мутаций в гене FAH [1].
Патологоанатомическая (морфологическая) картина: диффузный цирроз печени, дилатация почечных канальцев, дистрофия островкового аппарата поджелудочной железы, рахитические изменения костной ткани.
Сроки манифестации, классификация тирозинемии I типа
Возраст начала заболевания колеблется от раннего неонатального периода (наиболее быстрое прогрессирование заболевания) до школьного (подросткового) возраста (медленно прогрессирующее поражение печени, почек и т. д.). До первых проявлений заболевания развитие ребенка не выходит за рамки возрастных показателей [29—31]. Тирозинемия часто разделяется на острую, подострую и хроническую формы [12].
Острая форма, как правило, развивается у детей первых месяцев жизни и протекает по типу быстропрогрессирующей печеночной недостаточности, заканчивающейся смертью ребенка (молниеносная форма). Острая форма встречается наиболее часто, примерно у 75% больных [12].
Общее тяжелое соматическое состояние сочетается нередко с задержкой психического развития — ребенок вялый, малоактивный, плохо реагирует на окружающее. Тяжесть состояния усугубляется почечной недостаточностью, водно-солевым дисбалансом и недостаточностью дезинтоксикаци-онной функции печени. В недиагностированных случаях острого течения тирозинемии I типа смерть наступает в первом полугодии жизни ребенка вследствие отека легких, мозга и недостаточности печени.
При подострой форме клинические симптомы появляются во втором полугодии жизни. У больных обнаруживается прогрессирующее поражение печени с гепато- или гепатоспленомегалией (цирроз, печеночная недостаточность), задержка роста, признаки рахита, мышечная гипотония, коагулопатия. Характерно отставание показателей длины и массы тела. Неврологические симптомы нередко включают гидроцефальную конфигурацию черепа, симптом Грефе, задержку двигательного и психического развития. Могут наблюдаться неврологические кризы (слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, рвота, аутоагрессия и др.), которые в ряде случаев служат поводом для ошибочного диагноза — myasthenia gravis. Неврологические изменения непостоянны. Нередко описывают гиперпигментацию кожи, иногда желтоватое окрашивание ногтевых лож.
Хроническая форма болезни проявляется у детей более старшего возраста или подростков. При этой форме наблюдаются различной степени выраженности поражения печени, почечные канальциевые дисфункции, рахитоподобные изменения скелета, обусловленные гипофосфатемией и гиперфосфатурией, кардиомиопатия, неврологические кризы, сходные с порфирическими (болезненные парестезии, артериальная гипертония, тахикардия, паралитическая непроходимость кишечника, иногда прогрессирующие параличи), гипогликемия, связанная с гиперплазией в-клеток поджелудочной железы и гиперсекрецией инсулина. Неврологические кризы обычно длятся 1—7 дней, после чего наступает период восстановления. Подострая и хроническая формы болезни встречаются примерно у 20—25% больных.
В Квебеке (Канада) чаще всего тирозинемия I типа манифестирует прогрессирующей печеночной недостаточностью с первых месяцев (а иногда и дней) жизни ребенка. В странах северной Европы течение заболевания чаще приобретает хронический (a somewhat protracted course) характер [1], при котором на фоне хронического поражения печени (вплоть до цирроза) наблюдаются внепеченочные проявления, такие как нарушение функции почек, нервной системы, рахит, кардиомиопатия и др. [1, 32, 33]. Однако разделение на острую и хроническую формы может вводить в заблуждение, так как в некоторых случаях дети, у которых наблюдалась острая декомпенсация печеночной функции на первом году жизни, демонстрируют переход в «хроническую стадию» (выживаемость более 2 лет
на фоне лечения). Кроме того, при хроническом течении всегда остается риск угрозы жизни при развитии печеночных или неврологических кризов [1].
Таким образом, клиническая картина тирозинемии I типа может быть вариабельной и не обладать определенной специфичностью, что заставляет при постановке диагноза опираться на комплекс симптомов поражения, оценку анамнеза и данных лабораторных анализов. Разделение тирозинемии на острую, подострую и хроническую формы носит в определенной мере условный характер. Условно можно выделить возраст дебюта заболевания: при острой форме — неонатальный период и грудной возраст; при хронической — старше 6 мес. По-видимому, более точное разделение будет проведено, когда будут исследованы корреляции между характером мутации и клиническими признаками болезни.
Практически при любом варианте развития заболевания присутствует следующий набор характерных признаков: увеличение печени (возможно в сочетании с увеличением селезенки), признаки нарушения синтетической функции печени (коагулопатия), признаки поражения почечных канальцев и рахит [1, 34].
В последнее время тирозинемию разделяют на два типа:
тип !а — (франко-канадский тип) с острым началом, гепаторенальной недостаточностью и быстрым ухудшением. Тип !а может манифестировать в течение первого года жизни [35]. Острая форма: тяжелая печеночная недостаточность, рвота, кровотечение, септицемия, гипогликемия, нарушение развития, летаргия, гепатомегалия, желтуха, асцит, дисфункция почек и нефромегалия, тубулярные нарушения (синдром Фанкони).
Тип К — (скандинавский) с хроническими течением, ренальной дисфункцией, циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой. Хроническая форма: гепатомегалия, цирроз, задежка роста, рахит, гематомы, тубулопа-тия, нейропатия, неврологические кризы (обусловленные порфиринами), ренальные дисфункции, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, «капустный» запах тела.
Основными ведущими классическими симптомами тирозинемии являются:
— поражение печени с недостаточностью ее функций, в том числе гепатомегалия, нарушение коагуляции с гастроинтестинальным кровотечением, гипертирозинемия и повышение уровня а-фетопротеина. Хроническая форма характеризуется циррозом и высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы;
— ренальная дисфункция, которая может колебаться от легкой формы до почечной недостаточности, наиболее часто сопровождается ренальной тубулопатией, которая приводит к гипофосфатемическому рахиту;
— неврологические симптомы встречаются менее часто, но могут быть тяжелыми, обычно проявляются острой периферической нейропа-
тией. Симптомы могут быть сходны с порфирией. Иногда наблюдается задержка умственного развития.
клиническая характеристика и клинические варианты тирозинемии I типа
В зависимости от возраста начала заболевания выделяют клинические варианты тирозинемии I типа.
Острая печеночная недостаточность в период новорожденности [31, 36]
• Состояние больных тяжелое, на первый план в клинической картине выступают симптомы интоксикации (высокая температура, повышенная возбудимость, по мере нарастания симптоматики наступает нарушение уровня сознания вплоть до комы), а также симптомы поражения печени (увеличение печени, может быть в сочетании с увеличением селезенки, асцит, желтуха — редко), гастроинтестинальный синдром (сры-гивания после каждого кормления), тяжелый геморрагический синдром (мелена, кровавая рвота, гематурия, экхимозы, петехии, носовые кровотечения), специфический запах мочи (запах «вареной капусты»).
• При наблюдении такого больного следует заподозрить тирозине-мию I типа.
• Болезнь имеет обычно фульминантное течение с быстрым про-грессированием до терминальной стадии печеночной недостаточности при отсутствии специфического лечения.
На первом году жизни, а также вплоть до подросткового возраста заболевание может манифестировать в следующих формах:
• Дети первого года жизни могут поступить в педиатрическое отделение больницы скорой помощи с симптомами печеночного криза [1, 2] — раздражительность, болезненный вид, повышение температуры, рвота, диарея, увеличение печени, асцит, анасарка, геморрагический синдром (гастроинтестинальное кровотечение); может присутствовать запах «вареной капусты». Гипопротеинемия, гипогликемия и снижение показателей факторов свертывания крови быстро приводят к отеку, асциту и кровоточивости. Криз развивается в течение от нескольких часов до нескольких дней. Провокацией криза может служить инфекционное заболевание. Кризы проходят самостоятельно, часть из них может завершиться печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией (от гипервозбудимости до летаргии). В терминальной стадии наблюдается анемия, желтуха, мелена, гематурия, диарея, экхимозы. Смерть наступает от печеночной недостаточности или кровотечения, реже — цирроза и карциномы печени. Таким образом, у детей первого года жизни при возникновении печеночных кризов с тяжелыми геморрагическими проявлениями на фоне печеночных показателей, близких к норме, следует заподозрить тирозинемию I типа. Без адекватного лечения более половины детей не доживают до 1 года.
• У детей первого года жизни поражение печени при тирозинемии I типа может манифестировать развитием острой печеночной недостаточности, но меньшей тяжести. Чаще данная форма заболевания развивается в возрасте от 1 до 6 мес [31]. Такие дети госпитализируются в педиатрическое отделение со следующими симптомами — начало болезни обычно с продромального периода (недомогание, температура, сонливость), за которым следует развитие гастроинтестинального синдрома (рвота, диарея и т.д.), появляются признаки поражения печени — увеличение печени, асцит, иногда желтуха, отмечается геморрагический синдром (носовые кровотечения, мелена, кровавая рвота, гематурия, эк-химозы и т. д.), может быть специфический запах мочи (запах «вареной капусты»).
В такой ситуации необходимо как можно скорее установить причину печеночной недостаточности, так как в случае тирозинемии I типа симптомы прогрессируют быстро и в отсутствие лечения больные умирают в течение первых месяцев жизни. Необходимо установить наличие симптомов поражения канальцев почек; обратить внимание на наличие в анамнезе указаний на остановку прибавки массы тела. Изменения в анализах крови и мочи неспецифичны (см. выше). Таким образом, клинические проявления острой печеночной недостаточности неспецифичны у больных тирозинемией I типа, однако развитие острой печеночной недостаточности у детей в возрасте до 1 года позволяет заподозрить тиро-зинемию I типа.
• У детей первого года жизни заболевание может развиваться постепенно на фоне физического развития, соответствующего возрасту. Первыми признаками, которые мотивируют обращение к педиатру (чаще всего между 6-й и 12-й неделью жизни), являются вздутие живота, или необычный запах мочи (типа «вареной капусты»), или геморрагические симптомы (мелена, носовое кровотечение, гематурия), желудочно-кишечные расстройства (рвота, диарея), или симптомы общего характера (температура, раздражительность, вялость). Такие симптомы могут наблюдаться в совокупности либо в отдельности, но каждый раз следует проводить тщательный диагностический поиск для выснения причины.
Во второй половине первого года жизни симптомы печеночной недостаточности могут развиваться исподволь совместно с поражением почечных канальцев. Нарастание симптоматики происходит более плавно, чем при острой форме. Наличие характерного запаха мочи является следствием повышенного выделения метионина, что само по себе служит показанием для проведения специальных тестов на обнаружение болезней обмена аминокислот.
Если заболевание неуклонно прогрессирует, несмотря на симптоматическую терапию, присоединяются все новые симптомы поражения органов и систем (в первую очередь печени и почек), причина их не вы-
явлена при использовании рутинных инструментальных исследований, а в анализах крови и мочи обнаруживаются неспецифические изменения (см. выше), то следует заподозрить наличие у больного тирозинемии I типа.
• Дети первого года жизни, а также дети других возрастов, вплоть до школьного могут поступать на обследование и установление диагноза в педиатрическое отделение, а иногда и в инфекционное отделение (с целью исключения гепатита) в случае увеличения размеров печени, выявленного при рутинном обследовании (печень при пальпации твердая, болезненная) [1, 30].
По результатам обследования ставится диагноз цирроза печени, определяется гетерогенная (узелковая) структура печени по данным эхографии или сканирования, кроме этого, обнаруживается увеличение селезенки и расширение вен пищевода; необходимо выявить причину цирроза.
Ребенка с увеличением печени нужно обследовать с целью выявления геморрагического синдрома (степень его может варьировать от легкой до выраженной) и оценки параметров коагуляции (протромбиновый индекс, частичное тромбопластиновое время).
При сборе анамнеза могут быть выявлены гемангиомы в виде «паучка» либо синдрома «избиения дубинкой».
В лабораторных анализах изменения неспецифичны (см выше) — показатели функции печени обычно в норме или близки к норме.
В постановке диагноза помогает сочетание с патологией почек. При тирозинемии I типа часто наблюдается дисфункция почечных канальцев — синдром Фанкони (изменения в анализах — см выше). Кроме этого, в пользу диагноза тирозинемии I типа будут свидетельствовать признаки рахита (гипофосфатемический рахит, D-резистентный) — задержка начала ходьбы, изменение формы ног, отставание в росте, рахитические расширения запястных суставов, иногда боли в костях, суставах.
У детей с тирозинемией I типа отмечается (особенно ярко на первом году жизни) отставание физического развития (замедление прибавки массы тела, отставание в росте), замедление приобретения моторных навыков. Таким образом, тирозинемия I типа должна быть заподозрена у любого ребенка в случае цирроза неясной этиологии, сочетающегося с изменением параметров коагуляции, геморрагическим синдромом и особенно с нарушением функции почек и/или рахитом.
Дифференциальный диагноз проводится с рядом сходных заболеваний — заболеваниями печени, в особенности «неонатальным гепатитом», дефектами дыхательной цепи, галактоземией, непереносимостью фруктозы, нарушением синтеза желчных кислот, нарушением обмена других аминокислот, синдромами нарушения кишечного всасывания, витамин D-резистентным рахитом, обширной группой гепатолиенальных синдромов, нейроинфекций и др. (табл. 1).
Таблица 1. Дифференциальная диагностика тирозинемии I типа у детей в зависимости от клинической симптоматики [1, 30]
Симптомы
Заболевания
Болезни Митохондриальные цитопатии
печени Галактоземия
Болезнь Вильсона Наследственная непереносимость фруктозы Наследственные болезни гликозилирования Болезнь Нимана—Пика тип С Дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы Гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз Болезнь накопления гликогена, тип I Тирозинемия I типа Гемахроматоз новорожденных Ацетаминофеновая токсичность Бактериальные инфекции (сепсис, сальмонеллез, туберкулез) Вирусные инфекции (цитомегаловирусная инфекция, гепатит Д В) Отравления грибами Препараты трав
Идиосинкратическая реакция на препарат, токсин, сосудистый/ ишемический или инфильтративный процесс Гепатит новорожденных Некоторые формы лактат-ацидоза
Почеч- Синдром Лоу
ный Цистиноз
синдром Почечный канальцевый ацидоз
Синдром Фанкони
Рахит Гипофосфатазия
Дефицит витамина D (алиментарный/генетический) Гипофосфатемический рахит Витамин D-зависимый рахит Синдром Фанкони
Невроло- Отек мозга/кровоизлияние
гический Бактериальный/вирусный менингит
криз Гипернатриемическая дегидратация
Острая интермиттирующая порфирия
Клинический полиморфизм и «маски» тирозинемии I типа у детей
Дети с тирозинемией I типа могут госпитализироваться в разные соматические и инфекционные отделения. При этом важно обращать внимание на клинические проявления заболевания.
Дети могут быть госпитализированы в педиатрическое или специализированное нефрологическое отделение с подозрением на поражение почек [37] («маски» тирозинемии I типа — болезнь де Тони—Дебре—Фанко-ни, фосфат-диабет и др.):
о возраст таких детей преимущественно старше года;
о в клинической картине на первый план выступают симптомы, характерные для синдрома Фанкони: вялость, потливость, рвота, полиурия, жажда (потеря воды, электролитов), мышечная гипотония (гипокалиемия), запоры;
о в анализах крови и мочи присутствуют характерные изменения — гипофосфатемия, повышение уровня бикарбоната и аминокислот в моче; о важно оценить уровень клубочковой фильтрации; о при выявлении синдрома Фанкони у детей следует провести исследование печени на предмет ее увеличения и оценить лабораторные показатели с целью выявления изменения функции печени;
о в пользу диагноза тирозинемии I типа у детей будет свидетельствовать наличие гипофосфатемического рахита, признаками которого являются задержка начала ходьбы, деформации ног, отставание в росте, рахитические расширения запястных суставов («рахитические браслетки»), иногда боли в костях, суставах;
о при оценке физического развития может быть обнаружено отставание роста, замедление прибавки массы, замедление приобретения моторных навыков (ползание, ходьба и т. д.);
о по результатам ультразвукового исследования при поражении почек при тирозинемии I типа могут быть выявлены симметричная нефро-мегалия и кальцификаты в почках;
о тирозинемия I типа должна быть заподозрена при выявлении дисфункции почечных канальцев в сочетании с признаками печеночной недостаточности и рахитом.
Дети разного возраста могут быть госпитализированы в педиатрические или специализированные неврологические отделения с симптомами периферической полинейропатии [38]:
о первые симптомы могут появиться начиная с первых недель жизни и до дошкольного возраста;
о заболевание протекает по типу кризов (длительностью от нескольких часов до нескольких дней), в период между которыми восстанавливается нормальная функция;
о возникновение криза часто провоцирует инфекция, поэтому сам криз может быть расценен как ухудшение со стороны имеющегося интер-куррентного заболевания;
о в клинической картине часто наблюдается продромальный период, когда ребенок становится вялым, раздражительным, имеется симптоматика, напоминающая порфирию, а именно: развивается сильная боль (чаще в ногах), пациенты с сильным болевым синдромом принимают вынужденную позу в виде переразгибания в мышцах туловища и шеи (напоминает опистотоническую позу), что сопровождается гипертензией, тахикардией; кроме этого, могут наблюдаться рвота и паралитическая кишечная непроходимость, мышечная слабость дыхательных мышц, что достаточно часто приводит к дыхательной недостаточности (может потре-
боваться искусственная вентиляция легких), а также причинению вреда самому себе при развитии оральной анестезии (бруксизм с отрывом зубов, прикусывание языка); в некоторых случаях на фоне криза отмечаются судороги (часто с гипонатриемией) без эпиактивности на ЭЭГ;
о интеллект при тирозинемии I типа у детей не нарушается; о кроме таких неврологических проявлений, могут наблюдаться боли в животе (часто в эпигастральной, правой подвздошной области или без четкой локализации), боли в пояснице;
о при исследовании периферического нерва (нейромиография) обнаруживается аксональная дегенерация, однако достоверного маркера криза не выявлено;
о у больных тирозинемией I типа сопутствующими признаками могут служить проявления рахита, задержка роста;
о при наличии у ребенка внезапно развившегося периферического поражения нервов без четкой этиологии необходимо провести лабораторное исследование для выявления неспецифических изменений печеночных показателей.
Таким образом, в случае внезапного выявления неврологических нарушений по периферическому типу, особенно в сочетании с патологией со стороны печени у детей любого возраста должна быть заподозрена тирозинемия I типа.
Дети разного возраста могут быть госпитализированы в педиатрическое или специализированное гематологическое отделение с геморрагическим синдромом:
о выраженный геморрагический синдром при тирозинемия I типа чаще наблюдается у детей в возрасте до 1 года;
о родители обращают внимание на повышенную кровоточивость после медицинских вмешательств (пункция вены, операция и т. д.);
о в лабораторных анализах у таких больных будут неспецифические изменения функции печени (см. выше);
о в случае наличия тирозинемии I типа терапия витамином К неэффективна;
о если не установлена причина коагулопатии, необходимо провести исследование печени; при тирозинемии I типа, как правило, наблюдается увеличение размеров печени, может быть увеличение размеров селезенки.
Тирозинемия I типа должна быть заподозрена в каждом случае, когда не установлена причина коагулопатии у ребенка, терапия витамином К неэффективна, изменения со стороны печени присутствуют, но в легкой или средней степени, кроме значительного повышения уровня а-фетопротеина.
У детей разного возраста может быть выявлен витамин D-резистен-тный рахит. Такие дети могут быть госпитализированы в педиатрические отделения для коррекции и выявления причины рахита. Рахит часто яв-
ляется первым и основным симптомом поражения почечных канальцев при тирозинемии I типа [37]:
о появление симптомов рахита при тирозинемии I типа может произойти в любом возрасте, но как первый и основной симптом рахит обычно проявляется во второй половине первого года жизни и может наблюдаться вплоть до школьного возраста;
о в клинической картине могут иметь место следующие симптомы: деформации трубчатых костей (Х-образные деформации ног) и суставов рук и ног; расширение запястных суставов (браслеты); на фалангах пальцев появляются остеофиты, которые выглядят как бусы;
о кроме костных симптомов может наблюдаться задержка моторного развития, отставание в росте, иногда боли в костях, суставах;
о частые сопутствующие инфекционные заболевания могут значительно ухудшать состояние пациента;
о при выявлении у ребенка любого возраста D-резистентного рахита необходимо оценить функцию почек; при тирозинемии I типа чаще всего обнаруживаются признаки поражения почечных канальцев (см. выше);
о при выявлении D-резистентного рахита важно провести пальпацию почек на предмет выявления нефромегалии;
о у больных тирозинемией I типа часто выявляются признаки снижения клубочковой фильтрации;
о при наличии поражения почек в сочетании с признаками рахита важно проверить наличие печеночных симптомов — часто наблюдается увеличение печени, иногда вместе с увеличением селезенки,
о изменения в лабораторных анализах, характерные для тирозинемии I типа, описаны выше;
о также в пользу диагноза тирозинемия I типа будет свидетельствовать остановка прибавки массы тела;
о в пользу диагноза тирозинемия I типа свидетелдьствует наличие неврологических симптомов по типу периферической полинейропатии.
При выявлении рахита с гипофосфатемией, особенно в сочетании с нарушением функции почек и/или неврологическими проявлениями должна, быть заподозрена тирозинемия I типа.
У детей первого года жизни задержка физического развития может предшествовать более тяжелым проявлениям тирозинемии I типа:
о дети с остановкой прибавки массы тела должны быть обследованы педиатром на предмет нарушения функции печени;
о при выявлении сопутствующего увеличения печени в первые 3 мес жизни следует заподозрить тирозинемию I типа;
о в лабораторных анализах наблюдаются отклонения печеночных показателей (см. выше);
о у пациентов с тирозинемией I типа часто обнаруживается нарушение аппетита, вплоть до анорексии;
о может развиться полинейропатия, а также приступы болей в животе, протекающие по типу острой интермиттирующей порфирии;
о в пользу диагноза тирозинемии I типа будет служить выявление симптомов рахита (позднее начало ходьбы и т. д.);
о через некоторое время в отсутствие специфического лечения развивается рвота, диарея, которая быстро прогрессирует до кровавого стула, появляется летаргия и желтуха. На этой стадии может появиться специфический запах «вареной капусты».
Таким образом, при наличии остановки прибавки массы тела у детей первого года жизни должны быть предприняты все усилия для исключения патологии со стороны печени, а в случае ее наличия необходимо своевременное обследование и диагностика тирозинемии I типа.
Дети разного возраста могут быть госпитализированы в педиатрическое или хирургическое отделение с приступом болей в животе: о возраст детей обычно более 1 года;
о у больных тирозинемией I типа могут наблюдаться боли в животе различной локализации, протекающие по типу острой интермиттирую-щей порфирии. Болезнь обычно протекает по типу кризов, должна быть исключена хирургическая патология. Причина болей может оставаться невыясненной долгое время;
о дети с болями в животе неясного происхождения должны быть обследованы на предмет выявления патологии печени — в случае тиро-зинемии I типа может быть обнаружено увеличение печени, отклонение в лабораторных показателях, как указано выше;
о также в пользу тирозинемии I типа будет свидетельствовать наличие патологии почечных канальцев (признаки рахита) и/или полиневропатия.
Таким образом, дети с необъяснимыми болями в животе в раннем возрасте должны быть обследованы на тирозинемию I типа, особенно в случае наличиия патологии со стороны печени.
Гипертрофическая кардиомиопатия может быть обнаружена у детей с тирозинемией I типа. В некоторых случаях она может явиться первой причиной обращения к врачу. С целью диагностики тирозинемии I типа важно выявление сопутствующего поражения печени (увеличение размеров печени, изменение лабораторных анализов).
Лабораторная диагностика
Диагноз базируется на следующих лабораторных показателях:
— высоком уровне тирозина в плазме крови, вначале это повышение может быть преходящим, непостоянным, хотя клинические симптомы предполагают тяжелую картину. Обычно наблюдается гиперфенилаланинемия;
— в плазме и моче определяются метаболиты гидроксифенилаланина — гидроксифенилуксусная и гидроксифенилмолочная кислоты.
Диагностические критерии
Признаки, наиболее специфичные для тирозинемии I типа:
• сукцинилацетон является наиболее специфичным и чувствительным маркером тирозинемии I типа. Однако определение сукцинилаце-тона — это конечный этап в цепочке диагностических шагов. Первоначально у пациента по совокупности характерных признаков необходимо заподозрить наличие тирозинемии I типа:
• повышенный уровень а-фетопротеина наблюдается в подавляющем большинстве случаев при тирозинемии I типа и в идеале занимает второе место после определения сукцинилацетона по важности в диагностике. При остром начале болезни в первые месяцы жизни уровень а-фетопротеина в крови повышается в сотни и даже тысячи раз. Однако он не является первоочередным показателем для диагностического поиска. Его необходимо обязательно оценивать как наиболее чувствительный после таких высокочувствительных параметров, отражающих функцию печени, как протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время и трансаминазы. Парадоксальный характер их изменения (см. ниже) является прямым показанием для определения а-фетопротеина;
• характерной особенностью поражения печени при тирозинемия I типа является нарушение ее синтетической функции, что проявляется значительным увеличением протромбинового времени и/или частичного тромбопластинового времени. Эти изменения не поддаются коррекции препаратами витамина К. Данные показатели изменены всегда, даже в отсутствие геморрагического синдрома;
• печеночная функция при тирозинемия I типа нарушена по типу «ножниц»: при выраженном увеличении протромбинового времени и / или частичного тромбопластинового времени активность печеночных трансаминаз может быть только слегка повышена, а содержание билирубина может оставаться в пределах нормы или быть незначительно повышенным, что отличает тирозинемию I типа от других болезней с поражением печени, при которых выраженное повышение активности трансаминаз и уровня билирубина сопровождается увеличением протромбинового времени и частичного тром-бопластинового времени;
• в случае острого начала заболевания в первые месяцы жизни может присутствовать специфический запах мочи — «запах вареной капусты».
Признаки, характерные для тирозинемия Iтипа, но не обладающие выраженной специфичностью [1, 37]:
• при исследовании почек выявляется нарушение функции канальцев — синдром Фанкони, который проявляется гиперфосфатурией, ами-ноацидурией и почечным канальцевым ацидозом;
• в случае острой формы заболевания наблюдается гипогликемия, которая часто сопровождается повышением содержания инсулина
и/или С-протеина (диета неэффективна);
• в случае острой формы заболевания с преимущественным поражением печени наиболее характерными изменениями в общем анализе крови являются анемия, лейкоцитоз;
• характерно, что, несмотря на геморрагический синдром, показатели времени коагуляции и времени свертываемости практически никогда не нарушены;
• тромбоцитопения может быть выявлена часто при хронических поздних формах тирозинемия I типа.
инструментальная диагностика
• При любых формах заболевания пальпаторно и по результатам ультразвукового исследования выявляется увеличение размеров печени.
• В случае поражения почек по данным ультразвукового исследования может быть выявлено симметричное увеличение почек и кальцифи-каты.
лабораторные критерии диагностики
Биохимические исследования крови:
— аминокислоты крови — увеличен уровень тирозина (более 3 мг%, при норме 1 мг%), метионина, фенилаланина;
— отношение фенилаланин/тирозин менее 1;
— уровень а-фетопротеина повышен в сыворотке крови;
— недостаточность фумарилацетоацетатгидролазы в лимфоцитах, эритроцитах, биоптатах печени;
— гипогликемия;
— гипофосфатемия;
— гипопротеинемия;
— повышение уровня билирубина;
— повышение активности щелочной фосфатазы;
— повышение активности аминолевулиновой дегидратазы (определение возможно в сухих пятнах крови).
Биохимические исследования мочи:
— уровень сукцинилацетона увеличен;
— уровень 4-гидроксифенилдериватов (фумарилацетоацетат, малеил-ацетоацетат и др.) увеличен;
— повышено содержание гидроксифенилуксусной, фенилпировиног-радной и молочной кислот;
— повышено содержание порфиринов (аминолевулиновой кислоты);
— тирозинурия и метионинурия;
— генерализованная гипераминоацидурия;
— гиперфосфатурия;
— гиперкальциурия.
Для уточнения диагноза проводится исследование методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектромет-рии. Недостаточность фумарилацетоацетазы определяется в лимфоцитах, эритроцитах, биоптате печени.
В настоящее время обсуждается вопрос о скрининге новорожденных на тирозинемию тип 1 путем исследования сукцинилацетона в моче и крови на фильтровальной бумаге.
Молекулярно-генетическая диагностика включает ДНК-тесты и обнаружение мутаций в гене FAH (фумарилацетоацетатгидролазы) методом прямого нерадиоактивного секвенирования.
Лечение
Этиотропная терапия (генотерапия) больных тирозинемией I типа и ферментозаместительная терапия не разработаны.
В настоящее время терапия больных тирозинемией I типа проводится по 4 направлениям:
1) применение нитизинона(орфадина)+диета
2) диетическое лечение
3) трансплантация печени
4) симптоматическое лечение
Терапия нитизиноном (орфадином)
Для лечения тирозинемии I типа в 1992 г. предложен препарат 2- (2-ни-тро-4-4-трифлюорометилбензоил) -1,3-циклогександион (№ГВС), который ингибирует 4-гидрооксифенилпируватдиоксигеназу — фермент, участвующий на втором этапе метаболизма тирозина и обеспечивающий образование токсичных метаболитов тирозина. Применение его в дозе 0,3—0,6 мг/кг в сутки дало положительный эффект [39]. №ГВС используется в качестве патогенетической терапии [40]. Этот триацетон обладает гер-бицидной активностью и выступает как ингибитор энзима 4-гидроксифе-нилпируватдиоксигеназы, таким образом блокируя деградацию тирозина, образование и накопление гепато- и нефротоксичных метаболитов [39, 41].
Первоначально планировалось использовать NTBC в качестве гербицида. При проведении токсикологических исследований было отмечено, что у крыс он вызывает поражение роговицы. Дальнейшие опыты показали, что подобный эффект наблюдался у крыс с экспериментальной (приобретенной) тирозинемией, развившейся вследствие ингибирования 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы [42].
S. Lindstedt и соавт. [39] высказали предположение, что подавление активности данного фермента предотвратит продукцию фумарилацето-ацетата и малеилацетата при тирозинеми I типа. Рискуя жизнью ребенка с тирозинемией, они ввели данное вещество маленькому пациенту с тяже-
лейшей формой заболевания. Был получен поразительный положительный клинический эффект. Вскоре аналогичный результат был получен еще у четырех больных тирозинемией I типа. Началась эра нитизинона (такое название получил препарат). Были проведены мультицентровые исследования в Гетеборге (Швеция), и с 1993 г. нитизинон (nitisinone) начал распространяться компанией Шведиш Орфан. В 1992 г. нитизинон (торговое название Орфадин, компания Swedish Orphan International AB) получил одобрение Федерального агентства США по контролю за лекарственными средствами, медицинской техникой и медицинскими исследованиями, а в 2005 г. — Европейского агентства по контролю за медицинскими продуктами. В 2009 г. нитизинон под торговым названием Орфадин зарегистрирован для применения на территории Российской Федерации (регистрационный номер ЛСР-007750/09).
Начальная доза нитизинона составляет 1 мг / кг в сутки, ее делят на два приема и далее дозируют в зависимости от реакции организма пациента и может быть увеличена до 2 мг/кг/сут. При однократном приеме концентрация нитизинона в плазме увеличивается в течение нескольких часов; сукцинилацетон, тесно связанный с белком крови, исчезает из мочи в течение нескольких дней [43]. Активность порфо-билиногенсинтазы эритроцитов (биомаркер сукцинилацетона) приходит к норме в течение месяца [43]. Уровень а-фетопротеина в крови снижается. Уровень аминолевулиновой кислоты в моче также быстро снижается, но полностью не нормализуется [44].
Применение нитизинона (орфадина) позволило осуществить прорыв в лечении тирозинемии I типа. В Швеции при лечении этим препаратом выживаемость пациентов увеличилась с 29 до 88% [43]. С 1992 г. в мире лечения орфадином получили около 300 больных, при этом установлено, что менее 10% не отвечают на лечение [33], у них формируется печеночная недостаточность. В связи с этим считается, что если через 1—2 нед терапии состояние не улучшается, необходимо рассматривать вопрос о трансплантации печени.
Фармакокинетика орфадина
Орфадин (нитизинон) быстро всасывается в кишечнике и поглощается печенью, почками и слезными железами. Препарат метаболизирует-ся в печени путем гидроксилирования, экскретируется почками с мочой и кишечником с калом. Период полувыведения у добровольцев составил более 50 ч [42, 45].
показания к применению орфадина:
— точный диагноз тирозинемии I типа;
— большой риск развития гепатокарциномы.
Эффективность и безопасность препарата орфадина доказаны в муль-тицентровых исследованиях. Применение орфадина показано всем пациентам, страдающим тирозинемией I типа, и трансплантация печени
может быть показана только в том случае, если орфадин оказался неэффективным или лечение было начато слишком поздно.
Мониторинг в процессе лечения орфадином:
— определение а-фетопротеина в крови,
— опеделение активности трансаминаз,
— контроль за параметрами коагуляции.
— измерение уровня в плазме орфадина как показателя качества жизни и эффективности лечения (при возможности)
диетотерапия
Диетическое лечение показано в тех случаях, когда:
— орфадин недоступен,
— отмечается резистентность к препарату,
— отсутствует эффект от трансплантации печени,
— пациент в ожидании трансплантации печени
До разработки патогенетической терапии с использованием нитизи-нона диетотерапия играла ведущую роль в лечении тирозинемии I типа. Диетотерапия предусматривает строгое ограничение поступления с пищей белка (ограничение белка до 0,5—1 г на 1 кг массы, в среднем до 0,8 г/кг), фенилаланина и тирозина до минимальной суточной потребности, а также метионина. Назначается тирозин и фенилаланин рестриктивная диета, так как обмен этих аминокислот находится в тесной взаимосвязи. Потребность растущего организма ребенка в тирозине составляет 25—40 мг на 1 кг массы тела. С целью белковой диетической коррекции и устранения дефицита других аминокислот в рационе дополнительно назначаются специальные гидролизаты белка или смеси L-аминокислот (типа специализированной смеси «Тирозидон»). В диету вводят фрукты (кроме бананов), овощи с низким содержанием белка, черносмородиновое пюре, пшеничную, кукурузную или рисовую муку, молоко, сахар, специальный безбелковый хлеб и другие безбелковые изделия. В общем примерно 20% калорийности рациона обеспечивается малокалорийным белком, 25% — жиром, 55% — углеводами. Дополнительно назначают минеральные смеси, витамин D (10 000—20 000 МЕ), витамины группы В. Содержание тирозина в основных продуктах питания представлено в табл. 2.
Диета должна обеспечивать содержание тирозина в крови на уровне 200—400 мкмоль/л (норма 30—120 мкмоль/л) и фенилаланина на уровне 30—70 мкмоль/л, чтобы минимизировать образование токсичных продуктов. Некоторые авторы рекомендуют поддерживать уровень фенилалани-на в крови не более 30 мкмоль/л, а содержание тирозина в крови не выше 0,015—0,02 г/л. Доза тирозина, необходимая для поддержания обменных процессов в организме и не вызывающая повышения его уровня в плазме
Таблица 2. Содержание тирозина в продуктах (в г на 100 г продукта)
Продукты Содержание тирозина
Молоко женское 0,060
Молоко коровье 0,119
Кефир 0,112
Творог 0,456
Яйцо куриное 0,515
Мясо говяжье 0,596
Мясо куриное 0,660
Печень говяжья 0,470
Треска 0,439
Крупа рисовая 0,176
Крупа манная 0,158
Крупа гречневая 0,16
Крупа овсяная 0,234
Крупа пшенная 0,226
Крупа перловая 0,148
Горох 0,227
Мука пшеничная 0,149
Макаронные изделия 0,253
Хлеб ржаной 0,293
Хлеб пшеничный 0,162
Печенье 0,088
Картофель 0,027
Морковь 0,013
Капуста белокочанная 0,020
Помидоры 0,010
Апельсины 0,007
Лимоны 0,006
Сок яблочный 0,024
Сок апельсиновый 0,006
Сок лимонный 0,004
крови более 0,01—0,02 г/л, составляет 25—40 мг на 1 кг массы тела в сутки, а фенилаланина — 25—50 мг на 1 кг массы тела. Содержание тирозина в пищевом рационе ограничивают до 60—80 мг/кг в сутки.
Прием естественного белка ограничивают до 0,5—1 г/кг в сутки
в зависимости от уровня тирозина в крови. Остальные суточные потребности в белке удовлетворяются пищевыми добавками, не содержащими фенилаланин и тирозин. В Российской Федерации зарегистрировано несколько специализированных продуктов для диетического лечения больных детей с тирозинемией I типа: XPHEN TYR-Тирозидон (SHS International Lmd; компания «Нутриция»), XPHEN TYR-Аналог (SHS International Lmd; компания «Нутриция»), ХРТМ-Аналог (SHS International Lmd; компания «Нутриция»). Их нужно распределять в течение дня также, как и при лечении больных фенилкетонурией. С целью обеспечения потребности в энергии и других необходимых ингредиентах могут использоваться коммерческие продукты с низким содержанием белка (как при фенилкетонурии).
В крови больных детей уровень тирозина не должен превышать 500 мк-моль/л. Следует проявлять настороженность при повышенных и высоких показателях тирозина.
Обычно после подключения диетотерапии уже через 5—7 дней наблюдается улучшение клинического состояния ребенка. Строгая диета может предотвратить или восстановить нарушенные почечные функции, улучшить показатели роста. Однако изолированная диетотерапия не способна предотвратить прогрессирование поражения печени, цирроза и печеночной недостаточности, а также развитие гепатоцеллюляр-ной карциномы [9].
Трансплантация печени
Трансплантация печени по существу является функциональным метаболическим способом лечения, обеспечивающим длительную выживаемость 85% больных. До внедрения орфадина трансплантация печени была методом выбора в лечении и обсуждалось только время ее проведения. В настоящее время благодаря использованию орфадина большинство больных не нуждаются в трансплантации печени. Данный метод может использоваться в тех ситуациях, когда больные не реагируют на орфадин или имеет место гепатоцеллюлярная карцинома [46—48]. В состоянии острой печеночной недостаточности трансплантацию печени проводят при условии, если профиль коагуляции не улучшается через 1 нед после начала лечения.
симптоматические методы лечения
В начальных стадиях лечения используются жирорастворимые витамины, препараты кальция, фосфора, 1,25-диоксихолекальциферол. Для коррекции рахитоподобных изменений одновременно применяются витамин D и его метаболиты, минеральные вещества. Для улучшения функции печени используются гепатопротекторы, и при необходимости проводится пересадка печени.
оценка эффективности лечения
Главным биохимическим критерием адекватности лечения служит нормализация уровня тирозина в крови. Показано, что успех терапии зависит от сроков ее начала. В случае раннего лечения с первых месяцев жизни отмечено благоприятное психическое и физическое развитие детей. Побочные эффекты в виде эксфолиативного дерматита наблюдаются редко (0,1%). Поражение глаз в виде рецидивирующего конъюктивита встречается не чаще чем в 1% случаев.
прогноз и осложнения
Прогноз тирозинемии определяется сроками манифестации заболевания, клиническим фенотипом болезни и сроками начала патогенетического лечения. В прежние годы, до внедрения в практику нитизинона, даже на фоне применения специальной диеты выживаемость больных в течение первого года жизни составляла менее 40%, если клинические признаки болезни развивались в первые 2 мес жизни, 77% — при манифестации в сроки от 2 до 6 мес и 96% — при появлении симптомов после 6-месячного возраста. Летальный исход наступал, как правило, от печеночной недостаточности, гепатобластома как причина смерти играла наибольшую роль во втором десятилетии жизни [12, 13] Внедрение метода трансплантации печени и нитизинона в клиническую практику значительно улучшило прогноз заболевания [47, 48,]. Однако длительный и проанализированный катамнез пока отсутствует, и окончательный прогноз полностью не ясен [49, 50].
Осложнения: гепатоклеточная карцинома печени (мониторинг уровня а-фетопротеина в крови) и почечная недостаточность.
Профилактика. Тирозинемия I типа является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, 25% сибсов больного могут страдать данной патологией, 50% могут быть здоровыми носителями, 25% — здоровыми и не являться носителями болезни.
Пренатальная диагностика. Своевременное лечение дает положительные результаты, поэтому важно с помощью скринирующих программ диагностировать дефект до появления клинических симптомов. С этой целью предлагается использовать тандемную масс-спектрометрию сухих пятен крови [51, 52]. В Российской Федерации 7 центров оснащены тандемными масс-спектрометрами и предполагается использование их для доклинической диагностики тирозинемии I типа.
Предпринимаются попытки антенатальной диагностики поражения плода путем исследования аминокислот и сукцинилацетона в амниотиче-ской жидкости. Семья с больным ребенком имеет шанс родить здорового ребенка. Но в случае идентификации мутации гена FAH у пробанда предпочтительнее использование молекулярно-генетического метода дородовой диагностики, так как он наиболее достоверен и проводится в ранние сроки беременности.
литература
1. Mitchell G., Grompe M., Lambert M, Tanguay M. Hypertyrosinemia. In: Scriver C.R., Beaudet A.R., Sly W.(eds.) The metabolic and molecular bases of inherited disease. New-York:McGraw-Hill 2001; 1777—1805.
2. Russo P., Mitchell G.,Tanguay R. Tyrosinemia: a review. Pediatric and development pathology 2001; 4: 212—221.
3. Lindblad B., Lindstedt S., Steen G. On the enzyme defects in hereditary tyrosinemia. Proc Natl Acad Sci 1977; 74: 10: 4641—4645.
4. Phaneuf D.,Labelle Y., Berube D. et al. Cloning and Expression of the cDNA Encoding Human Fumarylacetoacetate Hydrolase, the Enzyme Deficient in Hereditary Tyrosinemia: Assignment of the Gene to Chromosome 15. Am J Hum Genet 1991; 48: 525—535.
5. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина А.Н. Наследственные болезни обмена веществ: Наследственная патология человека. Под ред. Ю.Е. Вельтищева,
H.П. Бочкова. М 1992; 1: 41—101.
6. Health S.K., Gray R.G., McKiernan P. et al. Mutation screening for tyrosinemia type
I. J Inherit Metab Dis 2002; 25: 523—524.
7. Couce M.L., Dalmau J., Del Toro M. et al. Tyrosinemia type 1 in Spain: Mutational analysis, treatment and long-term outcome. Pediat Int 2011; 53: 6: 985—989.
8. Imtiaz F., Rashed M.S., Al-Mubarak B. et al. Identification of mutations causing hereditary tyrosinemia type I in patients of Middle Eastern origin. Mol Genet Metab 2011; 104: 4: 688—690.
9. Kvittingen E.A., Rootwelt H., van Dam, H. et al. Hereditary tyrosinemia type I: lack of correlation between clinical findings and amount of immunoreactive fumarylaceto-acetase protein. Pediat Res 1992; 31: 43—46.
10. King L.S., Cristine Trahms C., Scott C.R. Tirosinemia type I. Am J Hum Genet 2011; 34: 677—687.
11. van Spronsen F.J., Smit G.P., Wijburg F.A. et al. Tyrosinemia type I: considerations of treatment strategy and experiences with risk assessment, diet and transplantation. J Inherit Metab Dis 1995; 18: 111—114.
12. van Spronsen F.J., Thomasse Y., Smit G.P. et al. Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with difference in prognosis on dietary treatment. Hepatology 1994; 20: 1187—1191.
13. Nobili V., Jenkner A., Francalanci P. et al. Tyrosinemia type 1: metastatic hepatoblastoma with a favorable outcome. Pediatrics 2010; 126: 1: 235—238.
14. Jorquera R., Tanguay R.M. Cyclin B-dependent kinase and caspase-1 activation precedes mitochondrial dysfunction in fumarylacetoacetate-induced apoptosis. FASEB J 1999; 13: 2284—2298.
15. Jorquera R., Tanguay R.M. Fumarylacetoacetate, the metabolite accumulating in hereditary tyrosinemia, activates the ERK pathway and induces mitotic abnormalities and genomic instability. Hum Mol Genet 2001; 10: 1741—1752.
16. Kubo S., Sun M., Miyahara M. et al. Hepatocyte injury in tyrosinemia type I is induced by fumarylacetoacetate and is inhibited by caspase inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 9552—9557.
17. Bird S., Miller N.J., Collins J.E. et al. Plasma antioxidant capacity in two cases of tyros-inaemia type I: one case treated with NTBC. J Inherit Metab Dis 1995; 18: 123—136.
18. Tschudy D.P., Ebert P.S., Hess R.A. et al. Growth inhibitory activity of succinylacetone studies with Walker 256 cardiocarcinoma, Novikoff hepatoma and L1210 leukemia. Oncology 1983; 40: 148—154.
19. Endo F., Kubo S., Awata H. et al. Complete rescue of lethal albino c14CoS mice by null mutation of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase and induction of apoptosis of hepatocytes in these mice by in vivo retrieval of the tyrosine catabolic pathway. J Biol
Chem 1997; 272: 24426—24432.
20. Al Dhalimy M., Overturf K., Finegold M. et al. Long-term therapy with (NTBC) and tyrosine-restricted diet in a murine model of hereditary tyrosinemia type I. Mol Genet Metab 2002; 75: 38—45.
21. Poudrier J., Lettre F., Scriver C.R. et al. Diffeerent clinical forms of hereditary tyrosinemia (type I) in patients with identical genotypes. Mol Genet Metab 1998; 64: 119—125.
22. Heath S.K., Gray R.G., McKiernan P. et al. Mutation screening for tyrosinemia type I. J Inherit Metab Dis 2002; 25: 523—524.
23. Luijerink M.C., Jacobs S.M., van Beurden E.A. et al. Extensive changes in liver gene expression induced by hereditary tyrosinemia type I are not normalized by treatment with 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione (NTBC). J Hepatol 2003; 39: 901—909.
24. Prieto-Alamo M.J., Laval F. Deficient DNA-ligase activity in the metabolic disease tyrosinemia type I. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 12614—12618.
25. Vogel A., van Den Berg J., Al-Dhalimy M. et al. Chronic liver disease in murine hereditary tyrosinemia type I induces resistance to cell death. Hepatology 2004; 39: 433—443.
26. Kvittingen E.A., Rootwelt H., Berger R. et al. Self-induced correction of the genetic defect in tyrosinemia type I. J Clin Invest 1994; 94: 1657—1661.
27. Kim S.Z., Kupke K.G., Ierardi-Curto L. et al. Hepatocellular carcinoma despite long-term survival in chronic tyrosinemia I. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 791—804.
28. Demers S.I., Russo P., Lettre F. et al. Frequent mutation reversion inversely correlates with clinical severity in a genetic liver disease, hereditary tyrosinemia. Hum Pathol 2003; 34: 1313—1320.
29. Sokal E.M., Bustos R., Van Hoof F. et al. Liver transplantation for hereditary tyrosinemia: early transplantation following the patient's stabilization. Transplantation 1992; 54: 937—939.
30. Halvorsen S., Kvittingen E.A., Flatmark A. Outcome of therapy of hereditary tyrosinemia. Acta Paediat Jpn 1988; 30: 425—428.
31. Larochelle A., Mortezai A., Belanger M. et al. Experience with 37 infants with tyrosinemia. Canad Med Ass J 1967; 97: 1051—1054.
32. Kim S.Z., Kupke K.G., Ierardi-Curto L. et al. Hepatocellular carcinoma despite long-term survival in chronic tyrosinemia I. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 791—804.
33. Gissen P., Preece M.A., Willshaw H.A. et al. Ophtalmic follow-up of patients with tyrosinemia type I on NTBC. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 13—16.
34. Halvorsen S. Tyrosinaemia. In: Fernandes J., Sandubray J.-M., Tada K. (eds.). Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. Berlin: Springer-Verlag 1990; 199—209.
35. Сорокина Т.В., Серебреникова Т.Е., Байдакова Г.В. и др. Случай острой формы тирозинемии I типа у новорожденного ребенка. Педиатрия 2008; 4: 148—150.
36. David J.J., Tullu M.S., Rathi P. et al. Neonatal presentation of a rare metabolic liver disease. Trop Gasroenterol 2008; 29: 4: 229—231.
37. Sovik O., Kvittingen E-A., Steen-Johnsen J., Halvorsen S. Hereditary tyrosinemia of chronic course without rickets and renal tubular dysfunction. Acta Paediat Scand 1990; 79: 1063—1068.
38. Gibbs T.C., Payan J., Brett E.M. et al. Peripheral neuropathy as a presenting feature of tyrosinemia type I and effectively treated with an inhibitor of 4-hydroxypphenylpy-ruvate dioxygenase. J Neurol Neurosurg Psychiat 1993; 56: 1129—1132.
39. Linstedt S., Holme E., Lock E. et al. Treatment of hereditary tyrosinemia type I by inhibition of 4-hidroxyphenylpyruvat dioxigenase. Lancet 1992; 340: 813—817.
40. El-Karaksy H., Rashed M., El-Sayed R. et al. Clinical practice. NTBC therapy for tyrosinemia type 1: how much is enough? Eur J Pediat 2010; 169: 6: 689—693.
41. Daly A. Tyrosinemia type I: a case study. Improved natural protein tolerance following the use of NTBC. International Metabolic Dietitians'Group'SSIEM. 1997; 38.
42. Lock E.A., Ellis M.K., Gaskin P. et al. From toxicological problem to therapeutic use: the discovery of the mode of action of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclo-hexanedione (NTBC), its toxicology and development as a drug. J Inherit Metab Dis 1998; 21: 498—506.
43. Holme E., Lindstedt S. Tyrosinemia type I and (NTBC) (2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione). J Inherit Metab Dis 1998; 21: 507—517.
44. Holme E., Lindstedt S. Nontransplant treatment of tyrosinemia. Clin Liver Dis 2000; 4: 805—814.
45. Hall M.G., Wilks M.F., Provan W.M. et al. Phamacokinetics and pharmacodynamics of (NTBC) (2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione) and mesot-rione, inhibitors of 4-hydroxyphenyl pyruvate dioxygenase (HPPD) following a single dose to healthy male volunteers. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 169—177.
46. Arnon R., Annunziato R., Miloh T. et al. Liver transplantation for hereditary tyrosinemia type I: analysis of the UNOS database. Pediat Transplant 2011; 15: 4: 400—405.
47. Mohan N., McKiernan P., Preece M.A. et al. Indication and outcome of liver transplantation in tyrosinemia type I. Eur J Pediat 1999; 158: Suppl. 2: S49—54.
48. Sokal E.M., Bustos R., Van Hoof F. et al. Liver transplantation for hereditary tyrosinemia: early transplantation following the patient's stabilization. Transplantation 1992; 54: 937—939.
49. McKiernan P.J., Baumann U., Preece M.A. et al. Should we monitor lectin reactive alpha-fetoprotein in children with tyrosimenia type I? J Inherit Metab Dis 2005; 28: Suppl. 1: 58.
50. De Laet C., Munoz V.T., Jaeken J. et al. Neuropsychological outcome of NTBC-treat-ed patients with tyrosinaemia type 1. Dev Med Child Neurol 2011; 53: 10: 962—964.
51. Sander J., Janzen N., Peter M. et al. Newborn screening for hepatorenal tyrosinemia: tandem mass spectrometric quantification of succinylacetone. Clin Chem 2006; 52: 482—487.
52. Allard P., Grenier A., Korson M.S. et al. Newborn screening for hepatorenal tyrosin-emia by tandem mass spectrometry: analysis of succinalacetone extracted from dried blood spots. Clin Biochem 2004; 37: 11: 1010—1015.
куда направлять больных с подозрением на тирозинемию I типа?
При подозрении на тирозинемию I типа больных направлять для отбора на обследование и госпитализацию по адресу:
125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2. Московский НИИ педиатрии и детской хирургии. Отделение наследственных заболеваний с нарушением психики
Тел.: +7 (495) 483 20 92; +7 (495) 483 03 12 Для лабораторной диагностики:
115478 Москва, ул. Москворечье, Первый Медико-генетический научный центр РАМН, лаборатория наследственных болезней обмена веществ Тел.: +7 (499) 324 20 04
