CC BY
156
Российский педиатрический журнал. 2016; 19(5) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-5-268-274
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
19. Kitaev V.M., Belova I.B., Kitaev S.V. Computed Tomography in Diseases of the Liver. [Komp'yuternaya tomografiya pri zabolevaniyakh pecheni]. Moscow; 2005. (in Russian)
20. Mergo P.J., Ros P.R. Imaging of diffuse liver disease. Radiol. Clin. N. Am. 1998; 36 (2): 365-75.
21. Prokop M., Galanski M., van der Molen A. J., Schaefer-Prokop C.M. Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Stuttgart: Thieme; 2003.
22. Bell H., Rostad B., Raknerud N., Try K. Computer tomography in the detection of hemochromatosis. Tidsskr. Norske Laegeforen. 1994; 114 (15): 1697-9.
23. Kim B.B., Kim D.M., Choi D.H., Chung J.W., Koh Y.Y., Chang K.S., Hong S.P. Amiodarone toxicity showing high liver density on CT scan with normal liver function and plasma amiodaronelevels in a long-term amiodarone user. Int. J. Cardiol. 2014; 172 (2): 494-5.
24. Hirakawa K., Abe K., Ayabe Y., Nishimura M. Analysis of increased hepatic density during chronic amiodarone therapy. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. 2003; 63 (5): 221-4.
25. Kojima S., Ueno H., Takeya M., Ogawa H. Increased density of the liver and amiodarone-associated phospholipidosis. Cardiol. Res. Pract. 2009; 2009: 598 940.
26. Kermazanovskiy G.G. Spiral Computed Tomography: Bolus Contrast Enhancement. [Spiral'naya komp'yuternaya tomografiya: bo-lusnoe kontrastnoe usilenie]. Moscow: Vidar-M; 2005. (in Russian)
27. Dvoryakovskiy I.V., Sugak A.B., Dvoryakovskaya G.M., Skutina L.E., Gorbunova M.O., Larina K.A. The size and structure of the spleen in healthy children according to the ultrasound examination. Ul'trazvukovaya i funktsional'naya diagnostika. 2007; (1): 19-29. (in Russian)
28. Delyagin V.M. Clinical interpretation of results ultrasonic research of a liver. SonoAce Ultrasound. 2010; (20): 67-77. (in Russian)
29. Eisenberg R.L. Gastrointestinal Radiology: A Pattern Approach. Source: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.
30. Lee J.K.T., Sagel S.S., Stanley R.J., Heiken J.P. Computed Body Tomography with MRI Correlation. Source: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
31. Gaba R.C., Knuttinen M.G., Brodsky T.R., Palestrant S., Omene B.O., Owens C.A., Bui J.T. Hepatic steatosis: correlations of body mass index, CT fat measurements, and liver density with biopsy results. Diagn. Interv. Radiol. 2012; 18 (3): 282-7.
32. Doppman J.L., Cornblath M., Dwyer A.J., Adams A.J., Girton M.E., Sidbury J. Computed tomography of the liver and kidneys in glycogen storage disease. J. Comput. Assist. Tomogr. 1982; 6 (1): 67-71.
33. Takayuki Y., Tadashi I., Ryo T. et al. CT of the liver in glycogen storage disease. Jap. J. Clin. Radiol. 1999; 44 (13): 1645-50.
34. Dwyer A., Doppman J.L., Adams A.J., Girton M.E., Chernick S.S., Cornblath M. Influence of glycogen on liver density: computed tomography from a metabolic perspective. J. Comput. Assist. Tomogr. 1983; 7 (1): 70-3.
Поступила 23.06.2016 Принята в печать 15.07.2016
Сведения об авторах:
Намазоеа-Бараноеа Лейла Сеймуроена, член-корр. РАН, проф., доктор мед. наук, директор НИИ Педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: namazova@nczd.ru; Кустоеа Ольга Владимировна, науч. сотр. отд-ния компьютерной томографии НИИ Педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: kustova@nczd.ru; Потапое Александр Сергеееич, проф., доктор мед. наук, зав. гастроэнтерологическим отд-нием с гепатологической группой НИИ Педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: apotap@mail.ru; Аникин Анатолий Владимироеич, канд. мед. наук, зав. отделом лучевой диагностики НИИ Педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: anikin@nczd.ru; Гетман Андрей Николаееич, канд. мед. наук, зав. отд-нием компьютерной томографии НИИ Педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: getman@nczd.ru; Барский Владимир Ильич, врач-рентгенолог отд-ния компьютерной томографии НИИ Педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: woowka@ mail.ru; Волынец Галина Васильеена, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. НИИ Педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: volynec_g@mail.ru; Смирное Иеан Еегеньееич, проф., доктор мед. наук, гл. науч. сотр. НИИ Педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnov@nczd.ru
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.136.41-007.17-053.1-07
Волынец Г.В., Потапов А.С., Геворкян А.К., Смирнов И.Е., Никитин А.В., Скворцова Т.А. ПОШАГОВАЯ ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА АЛАЖИЛЛЯ У ДЕТЕЙ
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Введение. Синдром Алажилля (артериопеченочная дисплазия) - генетически детерминированное, мультиси-стемное аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся формированием патологии печени, сердца, глаз, почек, центральной нервной системы, уха и имеющее характерные фенотипические особенности. В связи с этим важное значение имеет ранняя диагностика и своевременное начало патогенетического лечения заболевания. Цель. Создание на основе многофакторного статистического анализа клинико-диагностических показателей алгоритма пошаговой диагностики синдрома Алажилля у детей раннего возраста для своевременного назначения адъювантной терапии, организации наблюдения за пациентами и снижения уровня инвалидизации. Материалы и методы. Под наблюдением находился 21 ребенок (10 мальчиков и 11 девочек) с синдромом Ала-жилля, проведено сплошное исследование, анализ данных анамнеза и клинико-диагностических методов в дебюте и в динамике заболевания. Результаты. С помощью многофакторного статистического анализа выявлены клинико-лабораторные критерии диагностики синдрома Алажилля у детей раннего возраста с последующим составлением пошагового алгоритма диагностики заболевания. Проведена оценка выраженности нарушений функции печени.
Ключевые слова: дети; синдром Алажилля; нарушения функции печени; пошаговая диагностика.
Для цитирования: Волынец Г.В., Потапов А.С., Геворкян А.К., СмирновИ.Е., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Пошаговая диагностика синдрома Алажилля у детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19 (5): 268-274. DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19 (5)- 268-274
Volynets G.V., PotapovA.S., GevorkyanA.K., SmirnovI.E., NikitinA.V., Skvortsova T.A.
STEP-BY-STEP DIAGNOSIS IN CHILDREN WITH ALAGILLE SYNDROME
Scientific Centre of Children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
Для корреспонденции: Волынец Галина Васильеена, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД, e-mail: volynec_g@mail.ru
Russian pediatric journal. 2016; 19(5)
DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-5-268-274 _269_
ORIGINAL ARTICLE
Introduction. Alagille syndrome (arteriohepatic dysplasia) is the genetically determined, multisystemic autosomal dominant disease characterized by the formation of the pathology of the liver, heart, eyes, kidneys, central nervous system, ear and possessing specific phenotypic characteristics. In connection with this the great importance is belonged to the early diagnosis and timely initiation of the pathogenetic treatment of the disease. Aim. On the base on multivariate statistical analysis of the clinical diagnostic indices to create stepwise algorithm for diagnosis of the of the Alagille syndrome in infants for the timely administration of adjuvant therapy, organization of the monitoring for the patient and to reduce the level of disability. Materials and methods. under observation there was 21 child (10 boys and 11 girls) with Alagille syndrome, there was performed continuous examination, analysis of the patient history and clinical diagnostic methods at the onset and during the dynamics of the disease. Results. With the aid of the multivariate statistical analysis there were revealed clinical and laboratory criteria for the diagnosis of Alagille syndrome in infants, with consequent composition of the step-by-step algorithm of the diagnosis of the disease. There was made an estimation of the severity of the liver dysfunction.
Keywords : children; Alagille syndrome; liver dysfunction; turn-based diagnostics.
For citation: Volynets G.V., Potapov A.s., Gevorkyan A.K., smirnov i.e., Nikitin A.V., skvortsova T.A. step-by-step diagnosis in children with Alagille syndrome. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2016; 19(5): 268-274. (in Russian). DOi: 10.18821/1560-9561-2016-19(5)- 268-274
For correspondence: Galina V Volynets, MD, PhD., DSci., chief researcher of the Department of Gastroenterology with
the hepatological group of the Scientific Centre of Children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian
Federation. E-mail: volynec_g@mail.ru
Information about authors:
Smirnov IE., https://orcid.org/0000-0002-4679-0533
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 23.06.2016 Accepted 15.07.2016
Синдром Алажилля (артериопеченочная диспла-зия) - генетически детерминированное, муль-тисистемное аустосомно-доминантное заболевание, связанное с мутациями, в генах JAG1 (более 90%) и КОТСН2 (1%), характеризующееся патологией печени, сердца, глаз, почек, центральной нервной системы, уха, и имеющее характерные фенотипиче-ские особенности [1-4].
Распространенность синдрома Алажилля от 1:70 000 до 1:100 000 живорожденных [5-7]. Классическая диагностика синдрома Алажилля основана на сочетании так называемых «больших критериев» [8], к которым относятся: патология печени, особенности фенотипа, патология сердца, изменения скелета, патология глазного аппарата и другие диагностические критерии, к которым можно отнести патологию почек, поджелудочной железы.
Патология печени при синдроме Алажилля характеризуется проявлениями неонатального холестаза с гипербилирубинемией преимущественно за счет прямой его фракции, ахолией/гипохолией стула вследствие билиарной недостаточности и значительным снижением количества поступающей в кишечник желчи из-за гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. Патология печени при этом заболевании встречается более чем в 95% случаев [9]. Высокая концентрация желчных кислот в гепатоцитах приводит к их гибели, а повышенное содержание компонентов желчи в плазме крови вследствие разрушения гепатоцитов с последующим накоплением их в коже, способствует возникновению мучительного кожного зуда.
Проявление таких клинических симптомов, как желтуха и кожный зуд, наблюдаются уже на первом году жизни. В биохимических анализах крови, кроме гипербилирубинемии с преобладанием прямой его фракции, отмечается повышение цитоли-
тической активности, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), вырабатываемой эпителием внутрипеченочных желчных протоков в ответ на раздражающее действие желчных кислот [10], щелочной фосфатазы (ЩФ), холестерина. Уже в возрасте первых трех месяцев жизни может повышаться уровень а-фетопротеина (АФП), являющегося маркером пролиферации желчных протоков. При морфологическом исследовании ткани печени детей раннего возраста определяется малочисленность внутрипеченочных желчных протоков и их пролиферация, которая может быть расценена, как следствие портального воспаления, что и приводит, зачастую, к неправильной диагностике билиарной атрезии и последующему проведению операции по Касаи, что является прогностически неблагоприятным при синдроме Алажилля [11, 12]. Всем детям, которым была проведена портоэнтеростомия, в конечном итоге осуществлялась трансплантация печени. Частота необходимости проведения трансплантации печени (100% против 20%) и смертность (60% против 10%) были значительно выше в тех случаях, где была сделана операция по Касаи в младенческом возрасте вследствие ложной информативности морфологического исследования ткани печени по сравнению с теми случаями, где оперативное вмешательство не проводилось [12]. Исследование по изучению частоты встречаемости дуктопении у детей разного возраста показало, что в первые 6 мес жизни она выявляется в 60% случаев, а в возрасте старше 6 мес - в 95% случаев, что свидетельствует о более низкой информативности морфологического исследования ткани печени с целью диагностики синдрома Алажилля в неонатальном периоде, чем у детей более старшего возраста [13].
Исходом заболевания является формирование вторичного билиарного цирроза печени и необходи-
Российский педиатрический журнал. 2016; 19(5) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-5-268-274
оригинальная статья
мость проведения ее трансплантации, однако это наблюдается в 15% случаев [13, 14].
К особенностям фенотипа пациентов с синдромом Алажилля относятся: широкий лоб, глубоко посаженные глаза, оттопыренные уши, треугольное лицо с острым подбородком [15].
Частота встречаемости кардиальных проявлений при синдроме Алажилля занимает второе место после печеночных, встречаются они в 90% случаев и могут проявляться в виде стеноза легочной артерии, атрезии легочной артерии, коарктации аорты, дефекта меж-предсердной перегородки, дефекта межжелудочковой перегородки, тетрады Фалло. Самым частым пороком развития сердечно-сосудистой системы при этом заболевании является стеноз легочной артерии, в 16% случаев наблюдается тетрада Фалло [13, 16], которая является наиболее частой причиной ранней смертности больных с синдромом Алажилля, в то время как печеночные осложнения составляют значительную долю смертей в более старшем возрасте [17]. Другие пороки сердечно-сосудистой системы встречаются реже.
Ведущей аномалией скелета при синдроме Ала-жилля является деформация тел позвонков по типу «крыльев бабочки» [18]. Другие особенности скелета, включающие сужение межпозвоночного расстояния в поясничном отделе позвоночника, spina bifida, слияние смежных позвонков, отсутствие 12-го ребра, - встречаются реже [19, 20].
Из-за нарушения нутритивного статуса вследствие мальабсорбции у детей может наблюдаться остеопороз [21]. Ретроспективное исследование семей с детьми, больными синдромом Алажилля (средний возраст детей составил 5 лет), показало, что в 70% случаев у них наблюдались переломы длинных трубчатых костей [13, 22].
Со стороны аппарата глаза у детей с синдромом Алажилля в 90% случаев диагностируется задний эмбриотаксон [13, 23] Реже выявляется пигментная ретинопатия, хориоретинальная атрофия, косоглазие, эктопия зрачка.
При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) почек определяют повышение эхогенности почечной паренхимы, могут быть кисты и обструкция мочеточников, выявляют также нарушения функции почек, в частности, почечный канальцевый ацидоз в 74% случаев [13, 14, 24].
Гипоплазия желчных протоков, сопровождающаяся билиарной недостаточностью, может быть причиной стеатореи, что затрудняет диагностику панкреатической недостаточности при синдроме Алажилля у детей. У многих детей наблюдается отставание в умственном развитии, возможно снижение успеваемости в школе, обусловленное снижением слуха [23, 25].
Считается, что в случае наличия у ребенка трех и более основных критериев синдрома Алажилля, имеются прямые показания для проведения молекулярно-генетического исследования с целью выявления мутаций в генах JAG1 и NOTCH2 [26, 27].
Учитывая полиморфизм клинико-диагностических проявлений синдрома Алажилля, как безусловно инвалидизирующего заболевания, неоднозначность
интерпретации симптомов поражения печени, их различия в зависимости от возраста, целью нашей работы явилось создание алгоритма пошаговой диагностики данной нозологии, чтобы обеспечить диагностику заболевания в раннем возрасте, снизить риск летальных исходов, своевременно назначить адъювантную терапию и уменьшить инвалидизацию больных.
Материалы и методы
За период с 2006-2015 гг. наблюдался 21 ребенок (10 мальчиков и 11 девочек) с синдромом Алажил-ля, проводилось сплошное исследование пациентов. Диагноз был установлен на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных и подтвержден результатами молекулярно-генетического исследования.
Проводился анализ данных анамнеза жизни и болезни, оценивались результаты клинико-лабораторных исследований в дебюте заболевания и в динамике.
При первой госпитализации проводился биохимический анализ крови. Для оценки степени нарушений функции печени оценивались: активность ферментов
- аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатамино-трансферазы (АСТ), гамма-глутамилтраспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ), значения коэффициента де Ритиса, содержание билирубина, глюкозы, альбумина, холестерина, лактата, аммиака, мочевины, трансферрина, церулоплазмина, протромбина по Квику, фибриногена крови, характеризующих роль печени в обмене белков, жиров и углеводов [28].
Статистическая обработка данных была проведена в операционной среде Windows XP с использованием пакета статистического анализа данных SPSS Statistic (version 20) и Statistica 6,0 StatSoftlnc. При анализе выборок, не подчиняющихся закону нормального распределения, использовали критерий Манна-Уитни. Различия между величинами считали статистически значимыми приp < 0,05. Анализ диагностической значимости клинико-лабораторных показателей в дебюте заболевания в зависимости от возраста при оптимальном сочетании чувствительности и специфичности осуществляли методом многофакторного статистического анализа и построения ROC-кривых. Количественная интерпретация ROC-анализа оценивалась по показателю AUC (area under curve) - численное значение клинической значимости диагностического теста. По экспертной шкале для значений AUc показатель в пределах 0,5-0,6 свидетельствует о неудовлетворительном качестве диагностического теста, в пределах 0,6-0,7 - о среднем его качестве, в пределах 0,7-0,8
- о хорошем качестве, в пределах 0,8-0,9 - очень хорошем, 0,9-1,0 - отличном качестве теста. Информативность показателя оценивалась по величине площади под кривой и считалась достоверной при AUC > 0,6.
Результаты
Возраст больных на момент обследования в клинике составил 44,2±13,2 мес (диапазон от 31 до 57,4
Russian pediatric journal. 2016; 19(5) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-5-268-274
ORIGINAL ARTicLE
100-Specificity 100-Specificity
Рис. 1. Диагностическая значимость затянувшейся желтухи в диагностике синдрома Алажилля у детей в возрасте первых 3-х месяцев жизни.
мес ~ 2,5-5 лет). При этом дебют заболевания приходился на первые 3 мес жизни, а в последующем у половины детей проводились оперативные вмешательства, связанные с диагностикой атрезии желчных протоков.
Многофакторный статистический анализ показал, что задержка внутриутробного развития - низкий вес при рождении при нормальном гестационном сроке - отмечалась у 15 детей с синдромом Алажилля. В дебюте заболевания у большинства детей первых 3-х месяцев жизни отмечалась желтуха (рис. 1).
Гепато- или гепатоспленомегалия у детей первых
ЮО-БреаАсКу
Рис. 2. Диагностическая значимость зуда в диагностике синдрома Алажилля у детей в возрасте 6 мес и старше.
Рис. 3. Диагностическая значимость ахолии стула в диагностике синдрома Алажилля в возрасте первых 3-х месяцев жизни.
3-х месяцев жизни при синдроме Алажилля обнаруживалась у 2 больных, что не позволяет считать этот клинический признак специфическим для дебюта данного заболевания. Явления гепатомегалии были диагностически значимыми у детей старше 6 мес жизни.
В возрасте первых 3-х мес жизни характерные для синдрома Алажилля признаки дизморфизма - гипер-телоризм, острый подбородок, широкая переносица -также были выявлены только у 2-х больных, что не позволяет считать их диагностически значимыми для данного возраста. Жалоб на кожный зуд у детей в первые 3 мес жизни не было, но у 2-х больных было отмечено беспокойство во сне. Клинически значимые проявления кожного зуда определялись у детей старше 6 мес жизни (чувствительность 100%, специфичность 75%, р = 0,0027) (рис. 2).
Лишь у 4 детей был выявлен эпизодически появляющийся ахоличный стул в возрасте первых 3 мес жизни (специфичность 100%, чувствительность 80%, р = 0,0001) (рис. 3).
При поступлении в отделение в возрасте 44,2±13,2 мес жизни у всех детей выявлялось отставание физического развития. У 5 детей была выявлена желтушность кожи, а у 4-х пациентов - иктерич-ность слизистых оболочек, и у 12 детей отмечался кожный зуд. У 5 пациентов отмечался осветленный стул. Функция печени была снижена на 20,9±2,1% [28-30].
При анализе биохимических показателей крови больных были установлены признаки холеста-за, характеризующиеся повышением уровня холестерина до 6,6±0,5 ЕД/л, ГГТП до 139±24,0 ЕД/л, ЩФ до 385±41,0 ЕД/л ЕД/л, общего билирубина до 86±30,4 мкмоль/л и прямой его фракции до 47,3±16,0 мкмоль/л ( > 50%). Отмечалось повышение цитолитической активности с преобладанием АСТ
272
Российский педиатрический журнал. 2016; 19(5) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-5-268-274
оригинальная статья
100
80
60
20
Утолщение ВЖП
Эхогенность/плотность паренхимы печени по данным УЗИ
20
40 60 100-Specificity
80
100
20
40 60 100-Specificity
80
100
Рис. 4. Диагностическая значимость изменений гепатобилиарной системы при ультразвуковом исследовании у детей с синдромом Алажилля.
над АЛТ: уровень АЛТ повышался до 128±20,6 ЕД/л, АСТ - до 210±64,0 ЕД/л. По результатам анализа выявлена зависимость, значимая на уровне 0,01, между ГГТП и ЩФ, что указывает на повышение уровня ЩФ, вероятнее, за счет холестатического компонента, нежели за счет проявлений дефицита витамина D на фоне мальабсорбции.
При проведении УЗИ гепатобилиарной системы выраженные изменения проявлялись в виде повышения эхогенности паренхимы и утолщения стенок внутрипеченочных желчных протоков (рис. 4). У 20 больных из 21 был диагностирован врожденный порок сердца, верифицированный при эхокардиогра-фии.
Обсуждение
У детей первых 3-х месяцев жизни сочетание низкой массы при рождении с длительным (более 2-х недель) желтушным периодом, а в возрасте старше 6-ти месяцев присоединение таких симптомов, как кожный зуд, гепато- или гепатоспленомегалия, ахолия или гипохолия стула, могут быть клиническим дебютом синдрома Алажилля, расцениваются нами как первый шаг в алгоритме диагностики этого заболевания у детей раннего возраста и являются основанием для
проведения биохимического анализа крови, как второго шага в диагностическом алгоритме, в котором определяются следующие признаки холестаза: преимущественно прямая гипербилирубинемия, умеренная цитолитическая активность, повышение уровня холестерина, ГГТП и ЩФ. Характерные черты фенотипа начинают проявляться по мере созревания костей лицевого скелета, поэтому рассматривать их, как диагностические в дебюте заболевания, целесообразно у детей старшего возраста.
Изменения биохимических показателей, характерные для синдрома Алажилля, обусловливают необходимость проведения третьего шага в алгоритме диагностики - УЗИ органов брюшной полости. При этом у больных отмечается неоднородность печеночной паренхимы и утолщение стенок внутрипеченочных желчных протоков [31-33]. Обнаруженные при УЗИ изменения органов брюшной полости определяют необходимость проведения четвертого шага в алгоритме диагностики синдрома Алажилля - исключение врожденных пороков развития сердечно-сосудистой системы, почек и скелета. Для этого проводится эхокардиография и рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника для исключения патологии почек и характерных костных изменений.
При выявлении сочетания данных симптомов выполняется пятый шаг в диагностике синдрома Ала-жилля - проведение молекулярно-генетического исследования (рис. 5).
Таким образом, разработанный нами алгоритм пошаговой диагностики синдрома Алажилля у детей предусматривает оптимальный перечень клинико-лабораторных и инструментальных исследований, необходимых для установления диагноза в короткие сроки и выявления этого заболевания уже в условиях первичного звена здравоохранения, обеспечивает условия направленного отбора больных для проведения молекулярно-генетических исследований и своевременного назначения этиопатогенетической терапии.
1-й шаг
■ Дети первого полугодия жизни
■ сочетание низкой массы тела при рождении и длительным (более 2-х нед) желтушным периодом
■ Дети в возрасте старше 6 мес - присоединение
■ кожного зуда,
■ гепато- или гепатоспленомегалия,
■ ахолии или гипохолия стула.
2-й шаг
■ Биохимический анализ крови:
■ преимущественно прямая
гипербилирубинемия,
■ умеренная цитолитическая активность,
■ повышение уровня холестерина,
■ повышение уровня ГГТП и ЩФ.
3-й шаг
■ УЗИ органов брюшной полости
■ неоднородность печеночной паренхимы,
■ утолщение стенок
внутрипеченочных желчных протоков
4-й шаг 5-й шаг
■ УЗИ сердца и почек: ■ Молекулярно-
■ обнаружение врожденных генетическое
пороков развития сердечно- исследование
сосудистой системы и почек. с целью
■ Рентгенография выявления
грудопоясничного отдела мутации
позвоночника: в генах
■ обнаружение характерных JAG1
костных изменении - и NOTCH2
деформация тел позвонков
по типу «крыльев бабочки»
& 40
0
0
0
Рис. 5. Алгоритм пошаговой диагностики синдрома Алажилля у детей.
Russian pediatric journal. 2016; 19(5) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-5-268-274
ORIGINAL ARTicLE
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Alagille D., Odièvre M., Gautier M., Dommergues J.P. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. J. Pediatr. 1975; 86 (1): 63-71.
2. McDaniell R., Warthen D.M., Sanchez-Lara P. A., Pai A., Krantz I.D., Piccoli D.A. et al. NOTCH2 mutations cause Alagille syndrome, a heterogeneous disorder of the notch signaling pathway. Am. J. Hum. Genet. 2006; 79 (1): 169-73.
3. Мухина Ю.Г., Солониченко В.Г., Иванова А.В., Котлукова Н.П., Левченко Е.Г. Синдром Алажиля (артериопеченочная диспла-зия). Педиатрия. 2000; 3: 48-54.
4. Grochowski C.M., Loomes K.M., Spinner N.B. Jagged1 (JAG1): Structure, expression, and disease associations. Gene. 2016; 576 (1, Pt 3): 381-4.
5. Danks D.M., Campbell P.E., Jack I., Rogers J., Smith A.L. Studies of the aetiology of neonatal hepatitis and biliary atresia. Arch. Dis. Child. 1977; 52 (5): 360-7.
6. Hartley J.L., Gissen P., Kelly D.A. Alagille syndrome and other hereditary causes of cholestasis. Clin. Liver Dis. 2013; 17 (2): 279-300.
7. Kamath B.M., Bason L., Piccoli D.A., Krantz I.D., Spinner N.B. Consequences of JAG1 mutations. J. Med. Genet. 2003; 40 (12): 891-5.
8. Martinez A.M., Cedilos C.A.M., Zermeno J.N. et al. Dermatologic manifestations of Alagille syndrome. Bol. Med. Hosp. Infant Mex. 2012; 69 (2): 132-6.
9. Frongillo F., Bianco G., Silvestrini N., Lirosi M.C., Sanchez A.M., Nure E. et al. Acute liver failure in an adult, a rare complication of alagille syndrome: Case report and brief review. Transplant. Proc. 2015; 47 (7): 2179-81.
10. Солвей Дж.Г. Наглядная медицинская биохимия. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.
11. Kaye A.J., Rand E.B., Munoz P.S., Spinner N.B., Flake A.W., Kamath B.M. Effect of Kasai procedure on hepatic outcome in Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 (3): 319-21.
12. Lee H.P., Kang B., Choi S.Y., Lee S., Lee S.K., Choe Y.H. Outcome of Alagille Syndrome Patients Who Had Previously Received Kasai Operation during Infancy: A Single Center Study. Pediatr. Gastroenterol. Hepatol. Nutr. 2015; 18 (3):175-9.
13. Peter D.T., Sian E. Alagille syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur. J. Hum. Genet. 2012; 20 (3): 251-7.
14. Emerick K.M., Rand E.B., Goldmuntz E., Krantz I.D., Spinner N.B., Piccoli D.A. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. Hepatology. 1999; 29 (3): 822-9.
15. Krantz I.D., Piccoli D.A., Spinner N.B. Alagille syndrome. J. Med. Genet. 1997; 34 (2): 152-7.
16. McElhinney D.B., Krantz I.D., Bason L., Piccoli D.A., Emerick K.M., Spinner N.B. et al. Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome. Circulation. 2002; 106 (20): 2567-74.
17. Robert M.L., Lopez T., Crolla J., Huang S., Owen C., Burvill-Holm-es L. et al. Alagille syndrome with deletion 20p12.2-p12.3 and hypoplastic left heart. Clin Dysmorphol. 2007; 16 (4): 241-6.
18. Krantz I.D., Smith R., Colliton R.P., Tinkel H., Zackai E.H., Piccoli D.A. et al. Jagged1 mutations in patients ascertained with isolated congenital heart defects. Am. J. Med. Genet. 1999; 84 (1): 56-60.
19. Sanderson E., Newman V., Haigh S.F., Baker A., Sidhu P.S. Vertebral anomalies in children with Alagille syndrome: an analysis of 50 consecutive patients. Pediatr. Radiol. 2002; 32 (1): 114-9.
20. Greenwood R.D., Rosenthal A., Crocker A.C., Nadas A.S. Syndrome of intrahepatic biliary dysgenesis and cardiovascular malformations. Pediatrics. 1976; 58 (2): 243-7.
21. Berrocal T., Gamo E., Navalôn J., Prieto C., Al-Assir I., Cortés P. et al. Syndrome of Alagille: radiological and sonographic findings. A review of 37 cases. Eur. Radiol. 1997; 7 (1): 115-8.
22. Olsen I.E., Ittenbach R.F., Rovner A.J., Leonard M.B., Mulberg A.E., Stallings V.A. et al. Deficits in size-adjusted bone mass in children with Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 40 (1): 76-82.
23. Bales C.B., Kamath B.M., Munoz P.S., Nguyen A., Piccoli D.A., Spinner N.B. et al. Pathologic lower extremity fractures in children with Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 (1): 66-70.
24. Hingorani M., Nischal K.K., Davies A., Bentley C., Vivian A., Baker A.J. et al. Ocular abnormalities in Alagille syndrome. Ophthalmology. 1999; 106 (2): 330-7.
25. Kamath B.M., Spinner N.B., Rosenblum N.D. Renal involvement and the role of Notch signalling in Alagille syndrome. Nat. Rev. Nephrol. 2013; 9 (7): 409-18.
26. Arvay J.L., Zemel B.S., Gallagher P.R., Rovner A.J., Mulberg A.E., Stallings V.A. et al. Body composition of children aged 1 to 12 years with biliary atresia or Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 40 (2): 146-50.
27. Kamath B.M. et al. NOTCH2 mutations in Alagille syndrome. J. Med. Genet. 2012; 49 (2): 138-44.
28. Guegan K., Stals K., Day M., Turnpenny P., Ellard S. JAG1 mutations are found in approximately one third of patients presenting with only one or two clinical features of Alagille syndrome. Clin. Genet. 2012; 82 (1): 33-40.
29. Волынец Г.В., Потапов А.С., Александров А.Е., Полякова С.И., Четкина Т.С., Сурков А.Н. и др. Способ оценки степени тяжести нарушений функций печени у детей. Патент РФ № 2473904; 10.05.2011.
30. Волынец Г.В., Евлюхина Н.Н., Потапов А.С., Хавкин А.И., Филин А.В., Сурков А.Н. и др. Определение степени нарушения функции печени у детей с позиций международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (МКФ). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 119 (7): 31-7.
31. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Четкина Т.С., Смирнов И.Е. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Рос. педиатр. журн. 2013; (2): 31-8.
32. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Рос. педиатр. журн. 2014; 17 (3): 9-16.
33. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Дворяковский И.В., Потапов
A.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Инновационная ультразвуковая методика оценка паренхимы печени у детей с хроническим гепатитом С. Рос. педиатр. журн. 2015; 18 (3): 9-14.
REFERENCES
1. Alagille D., Odievre M., Gautier M., Dommergues J.P. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. J. Pediatr. 1975; 86 (1): 63-71.
2. McDaniell R., Warthen D.M., Sanchez-Lara P. A., Pai A., Krantz I.D., Piccoli D.A. et al. NOTCH2 mutations cause Alagille syndrome, a heterogeneous disorder of the notch signaling pathway. Am. J. Hum. Genet. 2006; 79 (1): 169-73.
3. Mukhina Yu.G., Solonichenko V.G., Ivanova A.V., Kotlukova N.P., Levchenko E.G. Alagille syndrome (arteriopathy dysplasia). Pediatriya. 2000; (3): 48-54. (in Russian)
4. Grochowski C.M., Loomes K.M., Spinner N.B. Jagged1 (JAG1): Structure, expression, and disease associations. Gene. 2016; 576 (1, Pt 3): 381-4.
5. Danks D.M., Campbell P.E., Jack I., Rogers J., Smith A.L. Studies of the aetiology of neonatal hepatitis and biliary atresia. Arch. Dis. Child. 1977; 52 (5): 360-7.
6. Hartley J.L., Gissen P., Kelly D.A. Alagille syndrome and other hereditary causes of cholestasis. Clin. liver Dis. 2013; 17 (2): 279-300.
7. Kamath B.M., Bason L., Piccoli D.A., Krantz I.D., Spinner N.B. Consequences of JAG1 mutations. J. Med. Genet. 2003; 40 (12): 891-5.
8. Martinez A.M., Cedilos C.A.M., Zermeno J.N. et al. Dermatologic manifestations of Alagille syndrome. Bol. Med. Hosp. Infant Mex. 2012; 69 (2): 132-6.
9. Frongillo F., Bianco G., Silvestrini N., Lirosi M.C., Sanchez A.M., Nure E. et al. Acute Liver failure in an adult, a rare complication of alagille syndrome: case report and brief review. Transplant. Proc. 2015; 47 (7): 2179-81.
10. Solvey J.G. Visual Medical Biochemistry. [Naglyadnaya meditsinskaya biokhimiya]. Moscow: GEOTAR-Media; 2011. (in Russian)
11. Kaye A.J., Rand E.B., Munoz P.S., Spinner N.B., Flake A.W., Kamath
B.M. Effect of Kasai procedure on hepatic outcome in Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 (3): 319-21.
12. Lee H.P., Kang B., Choi S.Y., Lee S., Lee S.K., Choe Y.H. Outcome of Alagille Syndrome Patients Who Had Previously Received Kasai Operation during Infancy: A Single Center Study. Pediatr. Gastroenterol. Hepatol. Nutr. 2015; 18 (3):175-9.
13. Peter D.T., Sian E. Alagille syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur. J. Hum. Genet. 2012; 20 (3): 251-7.
14. Emerick K.M., Rand E.B., Goldmuntz E., Krantz I.D., Spinner N.B., Piccoli D.A. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. Hepatology. 1999; 29 (3): 822-9.
Российский педиатрический журнал. 2016; 19(5) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-5-274-282
оригинальная статья
15. Krantz I.D., Piccoli D.A., Spinner N.B. Alagille syndrome. J. Med. Genet. 1997; 34 (2): 152-7.
16. McElhinney D.B., Krantz I.D., Bason L., Piccoli D.A., Emerick K.M., Spinner N.B. et al. Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome. Circulation. 2002; 106 (20): 2567-74.
17. Robert M.L., Lopez T., Crolla J., Huang S., Owen C., Burvill-Holm-es L. et al. Alagille syndrome with deletion 20p12.2-p12.3 and hypoplastic left heart. Clin Dysmorphol. 2007; 16 (4): 241-6.
18. Krantz I.D., Smith R., Colliton R.P., Tinkel H., Zackai E.H., Piccoli D.A. et al. Jagged1 mutations in patients ascertained with isolated congenital heart defects. Am. J. Med. Genet. 1999; 84 (1): 56-60.
19. Sanderson E., Newman V., Haigh S.F., Baker A., Sidhu P.S. Vertebral anomalies in children with Alagille syndrome: an analysis of 50 consecutive patients. Pediatr. Radiol. 2002; 32 (1): 114-9.
20. Greenwood R.D., Rosenthal A., Crocker A.C., Nadas A.S. Syndrome of intrahepatic biliary dysgenesis and cardiovascular malformations. Pediatrics. 1976; 58 (2): 243-7.
21. Berrocal T., Gamo E., Navalôn J., Prieto C., Al-Assir I., Cortés P. et al. Syndrome of Alagille: radiological and sonographic findings. A review of 37 cases. Eur. Radiol. 1997; 7 (1): 115-8.
22. olsen I.E., Ittenbach R.F., Rovner A.J., Leonard M.B., Mulberg A.E., Stallings V.A. et al. Deficits in size-adjusted bone mass in children with Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 40 (1): 76-82.
23. Bales C.B., Kamath B.M., Munoz P.S., Nguyen A., Piccoli D.A., Spinner N.B. et al. Pathologic lower extremity fractures in children with Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 (1): 66-70.
24. Hingorani M., Nischal K.K., Davies A., Bentley C., Vivian A., Baker A.J. et al. Ocular abnormalities in Alagille syndrome. Ophthalmology. 1999; 106 (2): 330-7.
25. Kamath B.M., Spinner N.B., Rosenblum N.D. Renal involvement and the role of Notch signalling in Alagille syndrome. Nat. Rev. Nephrol. 2013; 9 (7): 409-18.
26. Arvay J.L., Zemel B.S., Gallagher P.R., Rovner A.J., Mulberg A.E., Stallings V.A. et al. Body composition of children aged 1 to 12 years with biliary atresia or Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 40 (2): 146-50.
27. Kamath B.M. et al. NOTCH2 mutations in Alagille syndrome. J. Med. Genet. 2012; 49 (2): 138-44.
28. Guegan K., Stals K., Day M., Turnpenny P., Ellard S. JAG1 mutations are found in approximately one third of patients presenting with only one or two clinical features of Alagille syndrome. Clin. Genet. 2012; 82 (1): 33-40.
29. Volynets G.V., Potapov A.S., Aleksandrov A.E., Polyakova S.I., Chetkina T.S., Surkov A.N. et al. Method of Assessment of the Severity of Liver Dysfunction in Children. The Patent RF № 2473904; 10.05.2011. (in Russian)
30. Volynets G.V., Evlukhina N.N., Potapov A.S., Khavkin A.I., Filin A.V., Surkov A.N. et al. Determination of the degree of liver dysfunction in children from the standpoint of the international classification of functioning, disability and health (ICF). Eksperimental'naya i klinicheskayagastroenterologiya. 2015; 119 (7): 31-7. (in Russian)
31. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Chetkina T.S., Smirnov I.E. Possibilities of ultrasonic diagnostics in assessment of extent of fibrosis (stage) in children with chronic hepatitises. Ros. pediatr. zhurn. 2013; (2): 31-8. (in Russian)
32. Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Chetkina T.S., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Smirnov I.E. Detection of stages of liver fibrosis in children with Wilson's disease. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17 (3): 9-16. (in Russian)
33. Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Volynets G.V., Smirnov I.E. The innovative ultrasonic method of assessment of the liver parenchyma in children with chronic hepatitis C. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18 (3): 9-14 (in Russian)
Поступила 23.06.2016 Принята в печать 15.07.2016
Сведения об авторах:
Потапов Александр Сергеевич, доктор мед. наук, проф., зав отд-нием НЦЗД Минздрава России; Геворкян Анаит Казаровна, канд. мед. наук, гл. врач КДЦ НЦЗД Минздрава России; Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnov@nczd.ru; Никитин Артем Вячеславович, аспирант НЦЗД Минздрава России, e-mail: artem_i_am@mail. ru; Скворцова Тамара Андреевна, канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: skvortcova.tamara@yandex.ru
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.831-005.4-053.3-036.1
Смирнов И.Е., Степанов А.А., Шакина Л.Д., Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Кучеренко А.Г.
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Гипоксически-ишемическое поражение мозга новорожденного до настоящего времени является одной из ведущих проблем в неонатологии. Проведено комплексное клинико-лабораторное и неврологическое обследование новорожденных разных сроков гестации с перинатальным поражением ЦНС с использованием информативных диагностических технологий. Установлено, что структурно-функциональные нарушения, обусловленные церебральной ишемией, сопровождаются значимыми изменениями биоэлектрической активности головного мозга, выраженность которых увеличивается по мере уменьшения гестационного возраста новорожденных. Показано, что определенные концентрации плазменных факторов гемостаза у новорожденных являются маркерами тяжести церебральной ишемии и эффективности комплексной нейропротективной терапии. Установлены позитивные нейротрофические эффекты Глиатилина в комплексной терапии новорожденных с церебральной ишемией, которые проявлялись нормализацией клинического состояния, неврологической симптоматики и стабилизацией плазменного гемостаза, что определяло темпы восстановительного лечения ишеми-ческих повреждений мозга.
Ключевые слова: неврологические проявления церебральной ишемии; новорожденные; инструментальная диагностика; мозговое кровообращение; нейропротективная терапия; Глиатилин.
Для цитирования: Смирнов И.Е., Степанов A.A., Шакина Л.Д., Беляева H.A., Бомбардирова Е.П., Кучеренко А.Г. Неврологические проявления церебральной ишемии у детей первого года жизни. Российский педиатрический журнал. 2016; 19 (5): 274-282. DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19 (5)-274-282
Smirnov I.E., Stepanov A.A., Shakina I.D., Belyaeva I.A., Bombardirova E.P., Kucherenko A.G.
NEUROLOGIC MANIFESTATIONS OF CEREBRAL ISCHEMIA IN INFANTS AT 1 YEAR OF AGE
Scientific Centre of Children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
Для корреспонденции: Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НЦЗД, e-mail: smirnov@nczd.ru
