CC BY
156
DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-3-144-150 _144_
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.361-007.271-079.4
Никитин А.В., Волынец Г.В., Смирнов И.Е., Скворцова Т.А., Потапов А.С., Комарова Н.Л., Герасимова Н.П., Кучеров Ю.И., Фролова К.А.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ ПЕЧЕНИ
«Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Ломоносовский просп., 2, стр. 1
Представлены данные о синдроме холестаза, связанного с нарушениями синтеза, секреции и поступления желчи в двенадцатиперстную кишку, и выборе методов его диагностики. Проведено сплошное радионуклид-ное исследование — гепатобилисцинтиграфия с использованием бромезида 99Тс в качестве радиофармпрепарата (РФП) 53 пациентам с врожденными холестатическими болезнями печени: из них было 23 ребенка с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом, 15 детей с синдромом Алажилля и 15 детей с атрезией желчевыводящих путей. Исследовались хронометрические параметры гепатобилисцинтиграфии: время максимального накопления РФП (T J, время полувыведения РФП (Т1/2), время поступления меченой желчи в кишку (Т ).
у ' киш
Анализ хронометрических параметров выявил значимые различия у больных с различными типами внутрипече-ночного холестаза. Установленные хронометрические критерии желчевыделения явились основой для создания алгоритма дифференциальной диагностики определенных типов внутрипеченочного холестаза у детей, что позволяет оптимизировать тактику лечения холестатического синдрома у детей.
Ключевые слова: дети; синдром холестаза; алгоритм диагностики; синдром Алажиля; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз; атрезия желчевыводящих путей; гепатобилисцинтиграфия. Для цитирования: Никитин А.В., Волынец Г.В., Смирнов И.Е., Скворцова Т.А., Потапов А.С., Комарова Н.Л., Герасимова Н.П., Кучеров Ю.И., Фролова К.А. Дифференциальная диагностика различных типов внутрипеченочного холестаза у детей с хроническими болезнями печени. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(3): 144-150. DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19(3) 144-150
NikitinA.V., Volynets G.V., SmirnovI.E., Skvortsova T.A., PotapovA.S., KomarovaN.L., GerasimovaN.P., Kucherov Yu.I., Frolova K.A.
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF VARIOUS TYPES OF INTRAHEPATIC CHOLESTASIS IN CHILDREN WITH CHRONIC LIVER DISEASES
Scientific Centre of Children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
There are presented data both on the syndrome of cholestasis associated with the disorders of the synthesis, biliary secretion and excretion into duodenum, and the choice of methods for its diagnosis. There was executed a continuous radionuclide study — hepatobiliary scintigraphy with the use of Tc-99-bromezide as a radiopharmaceutical (RFP) in 53 patients with congenital cholestatic liver diseases: 23 out of them were children with progressive familial intrahepatic cholestasis, 15 children — with Alagille syndrome and 15 children with biliary tract atresia. There were investigated chronometric parameters of hepatobiliary scintigraphy: time of the maximal accumulation of the RFP (TmJ, half-life time of the elimination of radiopharmaceuticals (te1/2), the time of excretion of the labeled bile into the intestine (T.J. Analysis of chronometric parameters revealed significant differences in patients with different types of intrahepatic cholestasis. Established chronometric criteria for the biliary excretion were the basis for the creation of an algorithm for the differential diagnosis of certain types of intrahepatic cholestasis in children, which allows to optimize the tactics of treatment of cholestatic syndrome in children.
Keywords: children; cholestasis syndrome; diagnostic algorithm; Alagille syndrome; progressive familial intrahepatic cholestasis; biliary tract atresia; hepatobiliary scintigraphy.
For citation: Nikitin A.V., Volynets G.V., Smirnov I.E., Skvortsova T.A., Potapov A.S., Komarova N.L., Gerasimova N.P., Kucherov Yu.I., Frolova K.A. Differential diagnosis of various types of intrahepatic cholestasis in children with chronic liver diseases. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal, 2016; 19 (3): 144-150. (In Russian). DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19(3)144-150
For correspondence: Artem V. Nikitin, MD., postgraduate researcher of the Scientific Center of Children's Health, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Smirnov I.E., ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4679-0533
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study hadno sponsorship.
Received 10.03.16 Accepted 20.04.16
Для корреспонденции: Никитин Артем Вячеславович, аспирант отд-ния гастроэнтерологии с гепатологической группой ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]
Russian pediatric journal. 2016; 19(3)
DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-3-144-150 _145_
ORIGINAL ARTICLE
азличные формы патологии печени у детей, протекающие с холестатическим синдромом, характеризуются высокой частотой генетических нарушений, связанных с возникновением метаболических и структурных повреждений, и остаются сложными для диагностики [1—4]. При этом синдром холестаза, обусловленный нарушениями синтеза, секреции и поступления желчи или ее компонентов в двенадцатиперстную кишку, может быть внепече-ночным при обструкции желчевыводящих путей или внутрипеченочным при врожденных нарушениях транспорта желчных кислот (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз — ПСВПХ) и дуктопениях (синдром Алажилля и несиндромальная дуктулярная гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков) [2—8].
Различают 2 основных типа внутрипеченочного холестаза: гепатоцеллюлярный (синусоидальный) и холангиоцеллюлярный (дуктулярный). В основе синусоидального холестаза у детей лежит преимущественно дефект синусоидальной мембраны гепато-цита. Данный тип холестаза встречается преимущественно при таких врожденных заболеваниях печени, как прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ), или нарушение синтеза желчных кислот. При дуктулярном типе внутрипеченочно-го холестаза имеется дефект структуры, связанный либо с нарушением целостности эпителия желчных протоков, либо с их (протоков) отсутствием. Данный тип внутрипеченочного холестаза у детей встречается чаще [6—9].
Среди лабораторных биохимических параметров ведущими признаками холестаза являются повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови. При этом может быть повышенным уровень холестерина и билирубина [1, 10, 11].
Вопросы ранней диагностики заболеваний печени, сопровождающихся холестазом, и их дифференциальной диагностики по сей день являются весьма актуальными, ведь возможности исследования функции желчеобразования и желчевыведения ограничены определением выраженности холестаза, и основываются на клинических проявлениях и определении биохимических маркеров [10—14].
Методы визуализации, позволяющие определить внепеченочную обструкцию, используются по показаниям, среди них ультразвуковые исследования (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) являются определяющими, однако при внутриклеточном типе холестаза они недостаточно информативны [15—19].
УЗИ с использованием новых технологий анализа являются самыми распространенными неин-вазивными методами диагностики различных форм патологии печени, оценки состояния ее паренхимы и кровообращения [20—25]. Полученные с их помощью сведения обычно используются для определения показаний к проведению сложных методов визуализации с применением контрастных средств и тропных радиофармпрепаратов (РФП) [19, 26—28].
Последние являются соединениями радионуклидов с различными неорганическими или органическими веществами, предназначенными для диагностики и медико-биологических исследований. При этом применяются РФП, которые при введении в организм участвуют в исследуемых видах обмена веществ или изучаемой деятельности органов и систем. Отличительной особенностью диагностического РФП при этом является отсутствие химического воздействия на организм [27].
Среди методов визуализации в диагностике заболеваний гепатобилиарной системы ведущие места занимают компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием и мультифазным сканированием, МРТ с применением гепатоспецифическо-го контрастного средства — гадоксетовой кислоты и гепатобилисцинтиграфия с применением РФП 99mTc-HIDA [16—18].
Гепатобилисцинтиграфия (ГБСГ) является специфическим функциональным радионуклидным исследованием, которое отражает механизм образования желчи гепатоцитами и ее экскрецию в желчевыводя-щие пути и кишечник [28—30]. В ходе исследования получаются сцинтиграфические изображения печени, желчевыводящих путей и кишечника. Хронометрический анализ с оценкой скорости накопления РФП в гепатоцитах, времени его полувыведения из гепатоцитов и различных сегментов печени, а также определение скорости и равномерности поступления РФП в тонкую кишку позволяют оценить функциональное состояние печени. Задержка или отсутствие РФП в кистозных полостях, желчном пузыре, расширенных протоках, нарушения выведения РФП из синусоидов гепатоцитов в протоки, проходимость желчных путей, а также рефлюксы на разных уровнях билиарного тракта, из двенадцатиперстной кишки в желудок и пищевод оцениваются в реальном времени как при нативном исследовании, так и при стимуляции желчевыведения [31—33].
Показаниями к проведению радионуклидного исследования являются различные формы патологии печени и желчных путей. Относительным ограничением, но не противопоказанием к гепатобилисцинти-графии является повышенный уровень прямого билирубина (более 100 мкмоль/л) сыворотки крови, так как производные Ida (ХИДА, МЕЗИДА) конкурируют с билирубином за связь с альбумином, тем самым снижая информативность метода у детей с гиперби-лирубинемией. Недавнее хирургическое вмешательство также может быть ограничением для проведения этого исследования [28, 34].
Для сцинтиграфии гепатобилиарной системы применяются меченые 991ПТс производные имино-диацетиловой кислоты (IDA), которая связывается с альбумином в крови, захватывается полигональными клетками печени, транспортируется через гепатоци-ты и секретируется в желчь с помощью того же механизма, что и билирубин без изменения химической структуры. На последующих этапах исследования РФП аккумулируется в желчном пузыре и секретиру-ется в кишечник. В Российской Федерации для сцин-тиграфии гепатобилиарной системы широко исполь-
оригинальная статья
зуется 99тТс-бромезида — препарат, который обладает оптимальными параметрами для оценки желчевыве-дения (скорость транзита через гепатоциты, билиар-ная концентрация, скорость и объем экскреции и др.) [16, 28]. Механизм выведения РФП совпадает с механизмами образования желчи из билирубина.
Учитывая изложенное выше, нами определены хронометрические критерии при проведении ГБСГ для дифференциальной диагностики различных типов внутрипеченочного холестаза у детей.
Материалы и методы
Проведено комплексное сплошное исследование 53 детей с врожденными холестатическими болезнями печени, из них было 23 ребенка с ПСВПХ (5 детей с ПСВПХ 1-го типа и 18 детей ПСВПХ 2 типа (средний возраст 14 ± 2,9 мес), 15 больных с синдромом Алажилля (СА) (средний возраст 5 ± 1 год) и 15 детей с атрезией желчевыводящих путей (средний возраст 10,4 ± 3,3 мес).
Работа была одобрена локальным этическим комитетом. Перед проведением исследований у всех больных получено информированное согласие. Для получения сопоставимых результатов были соблюдены следующие условия: стационарное обследование; использование комплексного подхода с целью установления точного диагноза; применение стандартных методов сбора, хранения и обработки данных.
Диагноз устанавливался на основании клинической картины (манифестация желтушного синдрома, характер стула, окрас слизистых оболочек, наличие кожного зуда), анализа клинико-лабораторных параметров (определение активности трансаминаз, ГГТП, показателей пигментного и холестеринового обмена, оценки белково-синтетической функции печени), инструментальных методов исследования (МРТ с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией, ГБСГ, данные ультразвукового исследования) и подтверждался результатами молекулярно-генетического исследования.
Всем детям проводилась ГБСГ с помощью интегрированной гамма-камеры экспертного класса Millennium MG (США) с использованием 99Tc броме-зида в качестве РФП, вводимая активность препарата составила 1,7—2,0 мБк на 1 кг массы тела пациента. Лучевая нагрузка 7,0 мГр (700 мрад). Запись исследования проводилась сразу после введение РФП со скоростью 1 кадр/мин в течение 90 мин. Оценивались хронометрические параметры: время максимального накопления (Тмакс) РФП, время полувыведения (T ) РФП, время поступления РФП в кишечник (T ). Следует отметить, что количественный анализ кривых «активность-время», полученных с «зон интереса» при ГБСГ позволяет комплексно оценить поглотительно-выделительную функцию печени; концентрационную и моторную функцию желчного пузыря; определить наличие рефлюкса желчи в желудок; степень проходимости желчных путей; выявить несостоятельность сфинктеров Одди и Люткенса; уточнить наличие холестаза; охарактеризовать морфологическое состояние печени, желчного пузыря,
Таблица 1
Нормальные показатели желчевыделения при проведении билисцинтиграфии
Показатель Нормальные значения
Время максимального накопления РФП в печени (Т ) 14,8 ± 0,39 мин
Время полувыведения (Т) 27,8 ± 0,75 (макс. 35 мин)
Время визуализации желчного пузыря (Тжп) 19,0 ± 1,2 мин (15—30 мин)
Длительность латентного периода после желчегонного завтрака (Т) 9,1 ± 0,78 мин
Выведение РФП за 30 мин фазы опорожнения желчного пузыря (показатель двигательной функции желчного пузыря (ПДФ) 45,0 ± 2,0% (35—55%)
Визуализация протоков: холедох После 15 мин
Долевые протоки 30—45 мин
Дополнительно указываются рефлюксы, отсроченные снимки делаются по необходимости Индивидуальные особенности
внутри- и внепеченочных желчевыводящих протоков, что имеет существенную диагностическую значимость [35—37].
Все полученные данные обработаны статистически с использованием пакета Statistica 6,1 StatSoft, Inc (США). В качестве референтных значений использовали ранее опубликованные данные (табл. 1, 2).
В указанных таблицах представлены нормальные показатели желчевыделения при проведении билис-цинтиграфии, а также частота визуализации долевых протоков в зависимости от возраста детей [20, 28].
Результаты
Проведенные исследования показали, что время максимального накопления (T ) РФП паренхимой
4 макс7 г
Таблица 2
Частота визуализации долевых протоков печени в зависимости от возраста детей
Возраст, годы Частота визуализации, %
общий желчный проток левый долевой проток правый долевой проток
До 3 64 9 3
4—7 82 51 15
8—12 93 57 23
13—15 97 84 40
Russian pediatric journal. 2016; 19(3) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-3-144-150
.147
ORIGINAL ARTicLE
печени при внутриклеточном холестазе было увеличено более чем в 1,8 раза и составило 26,8 ± 2,5 мин (р < 0,05) [15]. При дуктулярном холестазе, сопровождающем синдром Алажилля, Тмакс составило 18,2 ± 2,0 мин и существенно не отличалось от контроля, но при атрезии желчевыводящих путей Тмакс было увеличено более чем в 1,6 раза — 22,3 ± 2,74 мин (р < 0,05). При внутриклеточном холестазе время полувыведения (Т) РФП и его поступления в кишечник (Т ) не
•' у киш7
выявлялось.
При дуктулярном холестазе эти параметры составили 47,6 ± 3,6 и 20,0 ± 1,6 мин соответственно, при атрезии жел-чевыводящих путей Т1/2 увеличилось до 34,4 ± 2,3 мин, а Ткиш отсутствовало. На отсроченных сцинтиграммах через 24 ч от начала исследования при дуктуляр-ном холестазе наблюдалась полная элиминация РФП, при внутриклеточном хо-лестазе она отсутствовала (табл. 3).
Обсуждение
■ ./л"- "
.¿Г
0 10 20 30 40 50 60 min
60 56 52 ¡л 48 ^44 8 40 36 32 28
0 10 20 30 40 50 60 min
Анализ хронометрических параметров, полученных при проведении гепа-тобилисцинтиграфии у обследованных детей выявил закономерности изменений накопления и выделения РФП у пациентов с различным типом внутрипеченоч-ного холестаза. Так, при ПСВПХ значительно увеличено время Тмакс, что свидетельствует о нарушении накопительной функции гепатоцитов и отсутствуют как время полувыведения (Т1/2), так и поступление РФП в кишечник (Ткиш), что свидетельствует о нарушении желчевыведе-ния на уровне гепатоцитов и отсутствии поступления ее в желчевыводящую систему [26, 31—33]. Таким образом, Тмакс РФП в гепатоцитах, составляющее 26,8 ± 2,5 мин, при отсутствии полувыведения и поступления РФП в кишку - характерный хронометрический
Рис. 1. Гепатобилисцинтиграфия при прогрессирующем семейном внутрипече-ночном холестазе.
Больной Р. 1 год. Масса тела 8 кг. Диагноз: Прогрессирующий семейный внутрипече-ночный холестаз. После внутривенного введения 99т-Тс бромезида (16 МБк) проведен хронометрический анализ: 1 — время максимального накопления РФП 26 мин., время полувыведения не наблюдается, кривая имеет вид плато; 2 — пассаж меченой желчи в кишку не наступает.
На верхних рисунках сцинтиграфическое изображение печени, меченой желчи в кишечнике не наблюдается.
Таблица 3
Хронометрические параметры желчеотделения при проведении гепатобилисцинтиграфии
Тип холестаза Форма патологии Тмакс' МИН Т1/2, мин Ткиш, мин
Внутриклеточный (синусоидальный) холестаз ПСВПХ (п = 23) 26,8 ± 2,5* Нет Нет
Внеклеточный (дуктулярный) холестаз Синдром Алажилля (п = 15) 18,2 ± 2,0* 47,6 ± 3,6* 20,0 ± 1,6*
Атрезия желчевыво-дящих путей (п = 15) 22,3 ± 2,7* 34,4 ± 2,3* Нет
критерий синусоидального (внутриклеточного) холе-стаза при ПСВПХ у детей (рис. 1).
При синдроме Алажилля Тмакс несколько удлинено, что указывает на незначительное изменение накопительной функции гепатоцитов. При этом увеличено время полувыведения Т которое свидетельствует о нарушении этапа дуктулярного желчевыведения, но не о полном отсутствии поступления желчи в желчевыводящую систему [37, 38]. При этом не нарушено поступление желчи в кишечник, о чем свидетельствует нормальное время Т . Таким образом, Т
киш макс
РФП в гепатоцитах увеличенное более 18,2 ± 2,0 мин, Т , находя-
киш
щееся в диапазоне 20,0 ± 1,6 мин, и Т1/2, находящееся в диапазоне
Примечание. Звездочкой обозначены уровни различий данных по сравнению с референтными значениями (р < 0,05).
47,6 ± 3,6 мин - характерный критерий для дуктулярного (внеклеточного) холестаза при синдроме Алажилля (рис. 2).
При атрезии желчевыводящих путей Т несколько замедлено,
макс
как и при синдроме Алажилля, но Т нарушено значительно меньше, чем при синдроме Алажилля. Однако в отличие от синдрома Алажилля при обследовании та-
оригинальная статья
Рис. 2. Гепатобилисцинтиграфия при синдроме Алажилля (дуктулярная гипоплазия желчных протоков). Больная В., 4 года Масса тела 15 кг. Диагноз: синдром Алажилля (дуктулярная гипоплазия желчных протоков).
После внутривенного введения 99тТс-бромезида (30 МБк) проведен хронометрический анализ:
1 — сцинтриграфическое изображение печени на 25-й минуте исследования, внутрипеченочные желчные протоки и желчный пузырь не визуализируются; 2 — кривая активность—время в паренхиме печени. Выделение меченой желчи замедлено, неравномерное. Т 25 мин, Т не наступает; 3 — кривая, характеризующая замедленное неравномерное выделение желчи из желчного пузыря; 4 — кривая над областью тонкого кишечника, характеризуется неравномерным выведением меченой желчи с 30 мин (желчегонный завтрак дан на 25-й минуте); 5—6 — сцинтриграфическое изображение желчного пузыря: замедленное неравномерное выделение желчи из желчного пузыря.
ких больных не выявляется Ткиш, что свидетельствует об отсутствии поступления желчи в кишечник [32, 33, 37]. Для атрезии желчевыводящих путей характерно Т в диапазоне 22,3 ± 2,7 мин, Т более 34,4 ± 2,3
макс ^ ' ' ' 1/2 ' '
мин и отсутствие Т .
J киш
Установленные закономерности являются значимой основой для точной диагностики внутрипеченоч-ного холестаза при патологии печени у детей, которая проводится путем последовательной реализации предложенного нами алгоритма дифференциальной диагностики различных типов внутрипеченочного холестаза у детей с врожденными заболеваниями печени и желчевыводящих путей с помощью ГБСГ (рис. 3).
Очевидно, что в таких случаях точная дифференциальная диагностика обеспечивает своевременный
1 T„, 1 1 T...... 1 1 T1/2 1 1 Диагноз |
Синдром Алажилля
<13,2 мин I—15,6-21,6 я
44,0-51,2 Атрезия желчевыводящих путей
I >13,3 мин j—Нет j-►! Нет I-^ ПСВПХ
Рис. 3. Алгоритм дифференциальной диагностики различных типов внутрипеченочного холестаза у детей по данным хронометрического анализа параметров гепатобилисцинтиграфии.
выбор оптимальной тактики лечения синдрома хо-лестаза при различных формах патологии печени у детей [39, 40].
Финансирование/Конфликт интересов. Авторы подтвердили отсутствие финансовой поддержки / конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
■
ЛИТЕРАТУРА
■
1. Fischler В., Lamireau T. Cholestasis in the newborn and infant. clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2014; 38 (3): 263—7.
2. Алажилль Д., Одьевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей. Пер. с фр. М.: Медицина, 1982; 448.
3. El-Guindi M.A., Sira M.M., Hussein M.H., Ehsan N.A., Elsheikh N.M. Hepatic immunohistochemistry of bile transporters in progressive familial intrahepatic cholestasis. Ann. hepatol. 2016; 15 (2): 222—9.
4. Sun H.Z., Shi H., Zhang S.C., Shen X.Z. Novel mutation in a Chinese patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. WorldJ. Gastroenterol. 2015; 21 (2): 699—703.
5. Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. clin. Res. hepatol. Gastroenterol. 2012; 36 (Suppl. 1): 26—35.
6. Zhang J., Yu H. Progressive familial intrahepatic cholestasis related to mutation of the TJP2 gene: recent advances. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2016; 24 (1): 78—80.
7. Gunaydin M., Tander В., Demirel D., Caltepe G., Kalayci A.G., Eren E. et al. Different techniques for biliary diversion in progressive familial intrahepatic cholestasis. J. Pediatr. surg. 2016; 51 (3): 386—9.
8. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J. clin. Exp. hepatol. 2014; 4 (1): 25—36.
9. Nicolaou M., Andress E.J., Zolnerciks J.K., Dixon P.H., Williamson C., Linton K.J. Canalicular ABC transporters and liver disease. J. Pathol. 2012; 226 (2): 300—15.
Russian pediatric journal. 2016; 19(3) DOI 10.18821/1560-9561-2016-19-3-144-150
ORIGINAL ARTicLE
10. Oliveira H.M., Pereira C., Santos Silva E., Pinto-Basto J., Pesseg-ueiro Miranda H. Elevation of gamma-glutamyl transferase in adult: Should we think about progressive familiar intrahepatic cholestasis? Dig. Liver. Dis. 2016; 48 (2): 203—5.
11. Linton K.J. Lipid flopping in the liver. Biochem. Soc. Trans. 2015; 43 (5): 1003—10.
12. Chan J., Vandeberg J.L. Hepatobiliary transport in health and disease. Clin. Lipidol. 2012; 7 (2): 189—202.
13. Pollheimer M.J., Fickert P., Stieger B. Chronic cholestatic liver diseases: clues from histopathology for pathogenesis. Mol. Aspects. Med. 2014; 37: 35—56.
14. Varma S., Revencu N., Stephenne X., Scheers I., Smets F., Beleza-Meireles A. et al. Retargeting of bile salt export pump and favorable outcome in children with progressive familial intrahepatic cholesta-sis type 2. Hepatology. 2015; 62 (1): 198—206.
15. Polyakova S.I., Smirnov I.E., Nikitin A.V., Komarova N.L., Gerasi-mova N.P., Michalev I.A., Kucherov Yu.I. The place of biliscintigra-phy in the diagnosis of progressive familian intrahepatic cholestasis (PFIC). Journal of Inherited Metabolic Diseases. 2014; 37 (Suppl. 1): 171—2.
16. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Смирнов И.Е., Комарова Н.Л., Никитин А.В., Герасимова Н.П., Кустова О.В. Современная ядерная медицина в педиатрии. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (4): 4—13.
17. Krishnamurthy G.T., Krishnamurthy Sh. Nuclear Hepatology. A Textbook of Hepatobiliary Diseases. Sec. Ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2009.
18. Dave R.V., Pathak S., Cockbain A.J., Lodge J.P., Smith A.M., Chow-dhury F.U., Toogood G.J. Management of gallbladder dyskinesia: patient outcomes following positive ""technetium (Tc)-labelled hepatic iminodiacetic acid (HIDA) scintigraphy with cholecystokinin (CCK) provocation and laparoscopic cholecystectomy. Clin. Radiol. 2015. doi: 10.1016/j.crad.2014.12.006.
19. Treves S.T., Falone A.E., Fahey F.H. Pediatric nuclear medicine and radiation dose. Semin. Nucl. Med. 2014; 44 (3): 202—9.
20. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Четкина Т.С., Смирнов И.Е. Ультразвуковая методика количественной оценки структуры паренхимы печени у здоровых детей. Российский педиатрический журнал. 2013; 1: 31—7.
21. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Четкина Т.С., Смирнов И.Е. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Российский педиатрический журнал. 2013; 2: 31—8.
22. Дворяковская Г.М., Симонова О.И., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Сурков А.Н., Горбунова М.О., Смирнов И.Е. Количественная ультразвуковая оценка фиброза печени у детей с муковисци-дозом. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2014; 2: 36—42.
23. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Российский педиатрический журнал. 2014; 17 (3): 9—16.
24. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Инновационная ультразвуковая методика оценка паренхимы печени у детей с хроническим гепатитом С. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (3): 9—14.
25. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Сурков А.Н., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Оценка структуры печени у детей с гликогеновой болезнью по данным неинвазивной ультразвуковой диагностики. Российский педиатрический журнал. 2015; 18 (5): 9—14.
26. Cheng M.H., Pan Z.H., Ling Y.B., Zhang F., Xu J.H., Zhang Y., Huang Y.X. Evaluation of hepatic perfusion and function with modified hepatobiliary scintigraphy. Comput. Med. Imaging. Graph. 2009; 33 (3): 182—6.
27. Богородская М.А., Кодина Г.Е. Химическая технология радиофармацевтических препаратов. М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2010.
28. Национальное руководство по радионуклидной диагностике / Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова. — в 2-х т. — Томск: STT, 2010; 413.
29. Nakanishi Y., Saxena R. Pathophysiology and Diseases of the Proximal Pathways of the Biliary System. Arch. Pathol. Lab. Med. 2015; 139 (7): 858—66.
30. Taniguchi M., Okizaki A., Watanabe K., Imai K., Uchida K., Einama
T. et al. Hepatic clearance measured with (99m)Tc-GSA singlephoton emission computed tomography to estimate liver fibrosis. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (44): 16714—20.
31. Jericho H.S., Kaurs E., Boverhof R., Knisely A., Shneider B.L., Verkade H.J., Whitington P.F. Bile acid pool dynamics in progressive familial intrahepatic cholestasis with partial external bile diversion. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015; 60 (3): 368—74.
32. Sira M.M., Taha M., Sira A.M. Common misdiagnoses of biliary atresia. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 26 (11): 1300—5.
33. El-Guindi M.A., Sira M.M., Sira A.M., Salem T.A., El-Abd O.L., Konsowa H.A. et al. Design and validation of a diagnostic score for biliary atresia. J. Hepatol. 2014; 61 (1): 116—23.
34. Stieger B., Unadkat J.D., Prasad B., Langer O., Gali H. Role of (drug) transporters in imaging in health and disease. Drug. Metab. Dispos. 2014; 42 (12): 2007—15.
35. Santhosh S., Mittal B.R., Arun S., Sood A., Bhattacharya A., Kochhar R. Quantitative cholescintigraphy with fatty meal in the diagnosis of sphincter of oddi dysfunction and acalculous cholecystopathy. Indian. J. Gastroenterol. 2012; 31 (4): 186—90.
36. Hoekstra L.T., de Graaf W., Nibourg G.A., Heger M., Bennink R.J., Stieger B. et al. Physiological and biochemical basis of clinical liver function tests: a review. Ann. Surg. 2013; 257 (1): 27—36.
37. Yang H., Porte R.J., Verkade H.J., De Langen Z.J., Hulscher J.B. Partial external biliary diversion in children with progressive familial intrahepatic cholestasis and Alagille disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009; 49 (2): 216—21.
38. van der Woerd W.L., Kokke F.T., van der Zee D.C., Houwen R.H. Total biliary diversion as a treatment option for patients with progressive familial intrahepatic cholestasis and Alagille syndrome. J. Pediatr. Surg. 2015; 50 (11): 1846—9.
39. de Graaf W., Bennink R.J., Veteläinen R., van Gulik T.M. Nuclear imaging techniques for the assessment of hepatic function in liver surgery and transplantation. J. Nucl. Med. 2010; 51 (5): 742—52.
40. Ge P.L., Du S.D., Mao Y.L. Advances in preoperative assessment of liver function. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2014; 13 (4): 361—70.
REFERENCES
1. Fischler B., Lamireau T. Cholestasis in the newborn and infant. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2014; 38 (3): 263—7.
2. Alagille D. Odievre M. Diseases of the liver and biliary tract in children. M.: Medicine, 1982.
3. El-Guindi M.A., Sira M.M., Hussein M.H., Ehsan N.A., Elsheikh N.M. Hepatic immunohistochemistry of bile transporters in progressive familial intrahepatic cholestasis. Ann. Hepatol. 2016; 15 (2): 222—9.
4. Sun H.Z., Shi H., Zhang S.C., Shen X.Z. Novel mutation in a Chinese patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. World. J. Gastroenterol. 2015; 21 (2): 699—703.
5. Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2012; 36 (Suppl. 1): 26—35.
6. Zhang J., Yu H. Progressive familial intrahepatic cholestasis related to mutation of the TJP2 gene: recent advances. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2016; 24 (1): 78—80.
7. Gunaydin M., Tander B., Demirel D., Caltepe G., Kalayci A.G., Eren E. et al., Different techniques for biliary diversion in progressive familial intrahepatic cholestasis. J. Pediatr. Surg. 2016; 51 (3): 386—9.
8. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J. clin. Exp. Hepatol. 2014; 4 (1): 25—36.
9. Nicolaou M., Andress E.J., Zolnerciks J.K., Dixon P.H., Williamson C., Linton K.J. Canalicular ABC transporters and liver disease. J. Pathol. 2012; 226 (2): 300—15.
10. Oliveira H.M., Pereira C., Santos Silva E., Pinto-Basto J., Pessegueiro Miranda H. Elevation of gamma-glutamyl transferase in adult: Should we think about progressive familiar intrahepatic cholestasis? Dig. Liver. Dis. 2016; 48 (2): 203—5.
11. Linton K.J. Lipid flopping in the liver. Biochem. Soc. Trans. 2015; 43 (5): 1003—10.
12. Chan J., Vandeberg J.L. Hepatobiliary transport in health and disease. Clin. Lipidol. 2012; 7 (2): 189—202.
13. Pollheimer M.J., Fickert P., Stieger B. Chronic cholestatic liver diseases: clues from histopathology for pathogenesis. Mol. Aspects. Med. 2014; 37: 35—56.
14. Varma S., Revencu N., Stephenne X., Scheers I., Smets F., Beleza-Meireles A. et al. Retargeting of bile salt export pump and favorable
оригинальная статья
outcome in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. Hepatology. 2015; 62 (1): 198—206.
15. Polyakova S.I., Smirnov I.E., Nikitin A.V., Komarova N.L., Gerasi-mova N.P., Michalev I.A., Kucherov Yu.I. The place of biliscintigra-phy in the diagnosis of progressive familian intrahepatic cholestasis (PFIC). Journal of Inherited Metabolic Diseases. 2014; 37 (Suppl. 1): 171—2.
16. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Smirnov I.E. Komarova N.L., Nikitin A.V., Gerasimova N.P., Kustova O.V. Modern nuclear medicine in Pediatrics. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (4): 4—13. (in Russian)
17. Krishnamurthy G.T., Krishnamurthy Sh. Nuclear hepatology. A Textbook of hepatobiliary diseases. Sec. Ed. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2009; 365.
18. Dave R.V., Pathak S., Cockbain A.J., Lodge J.P., Smith A.M., Chow-dhury F.U., Toogood G.J. Management of gallbladder dyskinesia: patient outcomes following positive """technetium (Tc)-labelled hepatic iminodiacetic acid (HIDA) scintigraphy with cholecystokinin (CCK) provocation and laparoscopic cholecystectomy. clin. Radiol. 2015. doi: 10.1016/j.crad.2014.12.006.
19. Treves S.T., Falone A.E., Fahey F.H. Pediatric nuclear medicine and radiation dose. semin. NucI. Med. 2014; 44 (3): 202—9.
20. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovsky I.V., Potapov A.S., Chetkina T.S., Smirnov I.E. Ultrasonic methods of quantitative assessment of the structure of the liver parenchyma in healthy children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 1: 31—37. (in Russian)
21. Dvoryakovskaya G.V., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Chetkina T.S., Smirnov I.E. Possibilities of ultrasonic diagnostics in assessment of extent of fibrosis (stage) in children with chronic hepatitises. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 2: 31—8. (in Russian)
22. Dvoryakovskaya G.V., Simonova O.I., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Surkov A.N., Gorbunova M.O., Smirnov I.E. Quantitative ultrasonic assessment of liver fibrosis in children with cystic fibrosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2014; 2: 36—42. (in Russian)
23. Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.V., Chetkina T.S., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Smirnov I.E. Detection of stages of liver fibrosis in children with Wilson's disease. Rossiyskiy pediatricheskiy zhur-nal. 2014; 17 (3): 9—16. (in Russian)
24. Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.V., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Volynets G.V., Smirnov I.E. The innovative ultrasonic method of assessment of the liver parenchyma in children with chronic hepatitis C. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (3): 9—14. (in Russian)
25. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Surkov A.N., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Smirnov I.E. Assessment of liver structure in children with glycogen disease according to a non-invasive ultrasound diagnostics. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18 (5): 9—14. (in Russian)
26. Cheng M.H., Pan Z.H., Ling Y.B., Zhang F., Xu J.H., Zhang Y., Huang Y.X. Evaluation of hepatic perfusion and function with modified hepatobiliary scintigraphy. comput. Med. imaging. Graph. 2009; 33 (3): 182—6.
27. Bogorodskaya M.A., Kodina G.E. chemical technology of radiopharmaceuticals. M.: RKhTU um. D.I. Mendeleev, 2010; 454. (in Russian)
28. National guidelines for radionuclide diagnosis / Eds. Yu.B. Lish-manov, V.I. Chernov. — Vol. 2. Tomsk: SST, 2010; 413. (in Russian)
29. Nakanishi Y., Saxena R. Pathophysiology and Diseases of the Proximal Pathways of the Biliary System. Arch. Pathol. Lab. Med. 2015; 139 (7): 858—66.
30. Taniguchi M., Okizaki A., Watanabe K., Imai K., Uchida K., Einama T. et al. Hepatic clearance measured with (99m)Tc-GSA single-photon emission computed tomography to estimate liver fibrosis. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (44): 16714—20.
31. Jericho H.S., Kaurs E., Boverhof R., Knisely A., Shneider B.L., Verkade H.J., Whitington P.F. Bile acid pool dynamics in progressive familial intrahepatic cholestasis with partial external bile diversion. J. Pediatr. Gastroenterol. nutr. 2015; 60 (3): 368—74.
32. Sira M.M., Taha M., Sira A.M. Common misdiagnoses of biliary atresia. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 26 (11): 1300—5.
33. El-Guindi M.A., Sira M.M., Sira A.M., Salem T.A., El-Abd O.L., Konsowa H.A. et al. Design and validation of a diagnostic score for biliary atresia. J. hepatol. 2014; 61 (1): 116—23.
34. Stieger B., Unadkat J.D., Prasad B., Langer O., Gali H. Role of (drug) transporters in imaging in health and disease. Drug. Metab. Dispos. 2014; 42 (12): 2007—15.
35. Santhosh S., Mittal B.R., Arun S., Sood A., Bhattacharya A., Koch-har R. Quantitative cholescintigraphy with fatty meal in the diagnosis of sphincter of Oddi dysfunction and acalculous cholecystopathy. Indian. J. Gastroenterol. 2012; 31 (4): 186—90.
36. Hoekstra L.T., de Graaf W., Nibourg G.A., Heger M., Bennink R.J., Stieger B. et al. Physiological and biochemical basis of clinical liver function tests: a review. Ann. surg. 2013; 257 (1): 27—36.
37. Yang H., Porte R.J., Verkade H.J., De Langen Z.J., Hulscher J.B. Partial external biliary diversion in children with progressive familial intrahepatic cholestasis and Alagille disease. J. Pediatr. Gastroenterol. mtr. 2009; 49 (2): 216—21.
38. van der Woerd W.L., Kokke F.T., van der Zee D.C., Houwen R.H. Total biliary diversion as a treatment option for patients with progressive familial intrahepatic cholestasis and Alagille syndrome. J. Pediatr. surg. 2015; 50 (11): 1846—9.
39. de Graaf W., Bennink R.J., Vetelainen R., van Gulik T.M. Nuclear imaging techniques for the assessment of hepatic function in liver surgery and transplantation. J. NucI. Med. 2010; 51 (5): 742—52.
40. Ge P.L., Du S.D., Mao Y.L. Advances in preoperative assessment of liver function. hepatobiliary Pancreat. Dis. int. 2014; 13 (4): 361—70.
Поступила 24.03.16
Сведения об авторах:
Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]; Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]; Скворцова Тамара Андреевна, канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: [email protected]; Потапов Александр Сергеевич, доктор мед. наук, проф., зав отд-нием НЦЗД Минздрава России; Комарова Надежда Львовна, врач-радиолог НЦЗД Минздрава России; Герасимова Надежда Петровна, ст. науч. сотр., радиолог НЦЗД Минздрава России; Кучеров Юрий Иванович, доктор мед. наук, проф. зав. отд-ния хирургии и реанимации новорожденных НЦЗД Минздрава России; Фролова Ксения Алексеевна, врач-педиатр отд-ния хирургии и реанимации новорожденных НЦЗД Минздрава России.
