Научная статья на тему 'Особенности ранней диагностики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза'

Особенности ранней диагностики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1769
178
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ДЕТИ / ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ СЕМЕЙНЫЙ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫЙ ХОЛЕСТАЗ / ФИБРОЗ И ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ / ДИАГНОСТИКА / ЛЕЧЕНИЕ / ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ / CHILDREN / PROGRESSIVE FAMILIAL INTRAHEPATIC CHOLESTASIS / LIVER FIBROSIS AND CIRRHOSIS / DIAGNOSIS / TREATMENT / LIVER TRANSPLANTATION

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Волынец Галина Васильевна, Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна, Потапов Александр Сергеевич, Геворкян Анаит Казаровна, Смирнов Иван Евгеньевич

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) редкая форма наследственной патологии печени, которая формируется у детей раннего возраста, обусловлена дефектами секреции желчи, непрерывно прогрессирует и способствует формированию фиброза и цирроза печени. выделяют три типа ПСВХ: при ПСВХ 1-го и 2-го типа нарушается секреция солей желчных кислот, а при ПСВХ 3-го типа изменена экскреция фосфолипидов. Под наблюдением были 20 детей с ПСВХ 1-го и 2-го типа. Гепатоили гепатоспленомегалия в первые 3 мес жизни была отмечена у 19 больных. Основные клинические проявления сочетание холестатического гепатита, желтухи и зуда. Активность гамма-глутамилтранспептидазы не изменялась у пациентов с ПСВХ 1-го и 2-го типа, но существенно увеличивалась у больных с ПСВХ 3-го типа. По данным гепатобилисцинтиграфии с 99mТс-бромезидой, у обследованных больных показатель Тмах составил 26,8 ± 2,5 мин, Т1/2 и Ткиш не определялись, что указывает на отсутствие выведения меченой желчи из синусоидов печени в дуктулы, крупные желчные протоки и кишечник. При молекулярно-генетическом обследовании больных в генах APT8B1 и ABCB11 выявлены мутации в гомозиготном состоянии. в связи с высоким риском развития опухолей печени у больных ПсвХ 2-го типа рекомендуем проведение мониторинга с раннего детства.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Волынец Галина Васильевна, Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна, Потапов Александр Сергеевич, Геворкян Анаит Казаровна, Смирнов Иван Евгеньевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Features of early diagnosis of progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)

Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) is a rare form of hereditary diseases of the liver, which develops at an early age due to defects in bile secretion, constantly progresses and promotes the formation of liver fibrosis and cirrhosis. 3 types of PFIC are distinguished: in PFIC types I, II the secretion of bile salts deteriorates, whereas in PFIC type III the excretion of phospholipids is altered. Under observation there were 20 children with PFIC types I, II. Hepatoor hepatosplenomegaly was noticed in the first 3 months of life in 19 patients. The main clinical manifestations were a combination of cholestatic hepatitis, jaundice and itching. The activity of gamma-glutamyl transpeptidase did not alter in patients with PFIC types I, II but significantly increased in patients with PFIC type III. According to data of hepatobiliary scintigraphy with 99mTc-bromezid in examined patients Tmax was 26.8 ± 2.5 min, and T1/2 and Tinst were not determined that indicates to the absence of elimination of labeled bile from the liver sinusoids in ductules, large bile ducts and intestine. At the molecular genetic examination of patients in APT8B1 and ABCB11 genes there were revealed mutations in the homozygous state. Due to the high risk of developing of liver cancer in patients with PFIC type II the implementation of monitoring from an early age is recommended.

Текст научной работы на тему «Особенности ранней диагностики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза»

Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-6-332-338

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.36-008.811.5-055.5/.7-07

Волынец Г.В., Намазова-БарановаЛ.С., Потапов А.С., Геворкян А.И., Смирнов И.Е., Никитин А.В., Скворцова Т.А.

ОСОБЕННОСТИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО СЕМЕЙНОГО ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА

ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) — редкая форма наследственной патологии печени, которая формируется у детей раннего возраста, обусловлена дефектами секреции желчи, непрерывно прогрессирует и способствует формированию фиброза и цирроза печени. Выделяют три типа ПСВХ: при ПСВХ 1-го и 2-го типа нарушается секреция солей желчных кислот, а при ПСВХ 3-го типа изменена экскреция фосфолипидов. Под наблюдением были 20 детей с ПСВХ 1-го и 2-го типа. Гепато- или гепатоспленомегалия в первые 3 мес жизни была отмечена у 19 больных. Основные клинические проявления — сочетание холестати-ческого гепатита, желтухи и зуда. Активность гамма-глутамилтранспептидазы не изменялась у пациентов с ПСВХ 1-го и 2-го типа, но существенно увеличивалась у больных с ПСВХ 3-го типа. По данным гепатобилис-цинтиграфии с 99тТс-бромезидой, у обследованных больных показатель Тмах составил 26,8 ± 2,5 мин, Т'А и Ткиш не определялись, что указывает на отсутствие выведения меченой желчи из синусоидов печени в дуктулы, крупные желчные протоки и кишечник. При молекулярно-генетическом обследовании больных в генах APT8B1 и ABCB11 выявлены мутации в гомозиготном состоянии. В связи с высоким риском развития опухолей печени у больных ПСВХ 2-го типа рекомендуем проведение мониторинга с раннего детства.

Ключевые слова: дети; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз; фиброз и цирроз печени; диагностика; лечение; трансплантация печени.

Для цитирования: Волынец Г.В., Намазова-Баранова Л.С., Потапов А.С., Геворкян А.И., СмирновИ.Е., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Особенности ранней диагностики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6):332-338. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-332-338

Volynets G.V., Namazova-BaranovaL.S., PotapovA.S., GevorkyanA.K., SmirnovI.E., NikitinA.V., Skvortsova T.A.

FEATURES oF EARLY DIAGNoSIS of PRoGRESSIVE FAMILIAL INTRAHEPATIc cHoLESTASIS (PFIc)

Scientific centre of children health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation

Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) is a rare form of hereditary diseases of the liver, which develops at an early age due to defects in bile secretion, constantly progresses and promotes the formation of liver fibrosis and cirrhosis. 3 types of PFIC are distinguished: in PFIC types I, II the secretion of bile salts deteriorates, whereas in PFIC type III the excretion of phospholipids is altered. Under observation there were 20 children with PFIC types I, II. He-pato- or hepatosplenomegaly was noticed in the first 3 months of life in 19 patients. The main clinical manifestations were a combination of cholestatic hepatitis, jaundice and itching. The activity of gamma-glutamyl transpeptidase did not alter in patients with PFIC types I, II but significantly increased in patients with PFIC type III. According to data of hepatobiliary scintigraphy with 99mTc-bromezid in examined patients Tmax was 26.8 ± 2.5 min, and T'A and Tinst were not determined that indicates to the absence of elimination of labeled bile from the liver sinusoids in ductules, large bile ducts and intestine. At the molecular genetic examination of patients in APT8B1 and ABCB11 genes there were revealed mutations in the homozygous state. Due to the high risk of developing of liver cancer in patients with PFIC type II the implementation of monitoring from an early age is recommended.

Keywords: children; progressive familial intrahepatic cholestasis; liverfibrosis and cirrhosis; diagnosis; treatment; liver transplantation

For citation: Volynets G.V., Namazova-Baranova L.S., Potapov A.S., Gevorkyan A.K., Smirnov I.E., Nikitin A.V., Skvortsova T.A. Features of early diagnosis ofprogressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC). Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2016; 19(6): 332-338. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-332-338 For correspondence: Galina V. Volynets, MD, Phd., DSw., chief researcher of the department of Gastroenterology with the hepatological group of the Scientific centre of children health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail:volynec_g@mail.ru

Information about authors:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Namazova-Baranova L.S., http://orcid.org/0000-0002-2209-7531 Potapov A.S., http://orcid.org/0000-0003-4905-2373 Smirnov I.E., https://orcid.org/0000-0002-4679-0533

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 15.09.2016 Accepted 19.10.2016

s ■ ■ прогрессирующий семейный внутрипеченоч-' / / ный холестаз (ПСВХ) — генетически де-,J L терминированное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования [1]. ПСВХ (в англо-

Для корреспонденции: Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД, e-mail: volynec_g@mail.ru

ORIGINAL ARTICLE

язычной литературе Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis — PFlC) представляет собой группу хронических заболеваний, сопровождающихся холеста-зом, дебютирующих в младенческом возрасте. В их исходе, как правило, развивается цирроз печени в течение 1-го десятилетия жизни [2, 3]. Средний возраст начала заболевания приходится на первые 3 мес жизни, хотя у некоторых пациентов желтуха может появляться только в конце подросткового периода. Прогрессирование заболевания может происходить быстро, и цирроз печени развивается уже в раннем детском возрасте, а может прогрессировать относительно медленно, сопровождаться минимальным фиброзированием печени к подростковому возрасту. Однако до 3-й декады жизни без лечения выживают лишь немногие пациенты [1—3].

Выделяют 3 подтипа ПСВХ, имеющие специфические дефекты генов. ПСВХ 1-го типа (ПСВХ-1) (старое название — болезнь Байлера) и ПСВХ 2-го типа (ПСВХ-2) характеризуются низким уровнем гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) в сыворотке крови и практически не имеют клинических различий [4, 5].

ПСВХ-1 обусловлен мутацией в гене ATP8B1 на хромосоме 18q21-22. Этот ген кодирует белок FIC1, который представляет собой P-тип АТФазы и отвечает за поддержание высокой концентрации фос-фолипидов на внутренней мембране гепатоцитов. Предполагают, что мутация в этом белке вызывает нестабильность фосфолипидов мембраны клеток и приводит к снижению функции транспорта желчных кислот [4, 6, 7].

ПСВХ-2 определяется мутацией в гене ABCB11 на хромосоме 2q24, который кодирует функцию насосного выведения солей желчи. Это — основная функция при каналикулярном этапе формирования желчи и поступления в нее желчных кислот, ее нарушение приводит к тяжелому внутриклеточному холестазу [8—10]. Показано, что у больных с ПСВХ-2 дефект гена ABcB11 является существенным, при котором не вырабатывается белок, встраивающийся в каналь-цевую мембрану для выполнения насосной функции [6, 11].

При ПСВХ-3 выявлена мутация в гене ABCB4 на хромосоме 7q21. Он кодирует белок MDR3, функционирующий при транспорте фосфатидилхолина через канальцевую мембрану, т. е. кодирующего экспортную помпу фосфолипидов, что обусловливает дефект секреции фосфолипидов в желчь [12—14]. Поэтому желчь у пациентов с ПСВХ-3 имеет очень низкую концентрацию фосфолипидов, что способствует формированию прогрессирующего портального воспаления с пролиферацией желчных протоков и фиброзом [15, 16]. Повреждение желчных путей при ПСВХ-3 может быть обусловлено отсутствием фосфолипидов в просвете желчных протоков, что дестабилизирует мицеллы и способствует повышению литогенности желчи с кристаллизацией холестерина, вызывающей обструкцию желчных протоков [17, 18].

Отсутствие солей желчных кислот в желчных протоках при ПСВХ-1 и ПСВХ-2 и их присутствие в желчных протоках при ПСВХ-3 объясняет различия

в биохимических показателях. При ПСВХ-3 длительное воздействие солей желчных кислот на клеточные мембраны желчных протоков приводит к растворению ГГТП, ее абсорбции и повышению содержания в сыворотке крови. В противоположность этому при ПСВХ-1 и ПСВХ-2 выявляется низкий уровень солей желчных кислот в желчи, поэтому ГГТП не растворяется и ее содержание в сыворотке крови не повышается [7, 9, 12, 19].

У пациентов с ПСВХ-1 и ПСВХ-2 клинически преобладают желтуха и выраженный кожный зуд в течение первых месяцев жизни. ПСВХ-1 может иметь рецидивирующее течение, но появление холестаза, фиброза и печеночной недостаточности без лечения неизбежно [4, 8, 10]. ПСВХ-1 также ассоциируется с водянистой диареей. Другие внепеченочные проявления, ассоциирующиеся с ПСВХ-1, характеризуются низкорослостью, нейросенсорной тугоухостью, панкреатитом и стеатозом печени [1, 4].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ПСВХ-2 связан с непрерывным проявлением клинической симптоматики в отличие от эпизодических проявлений при ПСВХ-1. После развития холестаза у пациентов в течение нескольких лет быстро прогрессирует печеночная недостаточность [4, 11, 19]. В соответствии с ограниченной экспрессией белка АВСВ11 в печени внепеченочных проявлений при ПСВХ-2 нет [8—10]. Однако ПСВХ-2 ассоциируется с частой гепа-тоцеллюлярной карциномой у детей [9, 17]

При ПСВХ-3 только 1/3 пациентов имеют холе-стаз в раннем детстве. Другие симптомы проявляются в детском и подростковом возрасте. Кожный зуд менее выражен, чем при ПСВХ-1 и ПСВХ-2, но прогрессирование билиарного цирроза и печеночной недостаточности бывает также быстрым [12, 13].

При диагностике ПВПХ необходимо обращать внимание на уровень билирубина, который бывает повышенным практически у всех больных преимущественно за счет прямой его фракции. У всех пациентов отмечают повышение уровня желчных кислот в сыворотке крови в 10—20 раз [18—20]. Для исключения генетически детерминированных нарушений синтеза желчных кислот необходимо использовать качественное определение желчных кислот в сыворотке и моче методом масс-спектроскопии. Уровень холестерина в сыворотке крови обычно бывает в пределах референс-ных значений, содержание липопротеидов высокой плотности не изменяется или низкое. У всех больных повышен уровень щелочной фосфатазы. Уровень ГГТП находится в пределах референсных значений при ПСВХ-1 и ПСВХ-2; при приеме микросомальных индукторов (фенобарбитала) уровень ГГТП может быть более 100 МЕ/л. При ПСВХ-3 уровень ГГТП, как правило, повышен в 3—10 раз. Практически у всех пациентов определяется нейтральный жир в кале. При генетическом тестировании определяют гены, связанные с ПВСХ 1-го, 2-го и 3-го подтипов. Определяют повышение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови [4, 8, 13].

Ультразвуковое исследование печени и желчного пузыря и холангиография позволяют дифференцировать ПСВХ от внепеченочных причин холестаза [21, 22].

Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-6-332-338

оригинальная статья

Морфологически у пациентов с ПСВХ-1 и ПСВХ-2 обнаруживают гигантские клетки и баллонную дистрофию гепатоцитов, холестаз, фиброз, простирающийся от центральных вен портальных трактов [1,

19].

Типично обнаружение фиброза печени, который начинается рано (76% пациентов имеют различной степени выраженности фиброза уже в возрасте 2 лет), прогрессирует и может первоначально проявляться как перицентральный склероз, портальный фиброз или их сочетание. Затем развивается порто-центральный фиброз в сочетании с лобулярным фиброзом и позднее — цирроз печени [11, 14, 19]. Пролиферация желчных протоков развивается по краям портальных трактов у пациентов с выраженным фиброзом. Скорость прогрессирования фиброза колеблется в широких пределах и не связана с тяжестью течения заболевания. При ПСВХ-3 морфологическое исследование печени выявляет расширенные портальные тракты с разрастанием закупоренных желчью междольковых желчных протоков, прогрессирующий фиброз и развитие нодуллярного цирроза [12].

Общие принципы лечения холестаза применимы и для ПСВХ. Заболевание, как правило, мало поддается медикаментозной терапии. Сообщают, что успешным в качестве начальной терапии пациентов с ПСВХ может быть использование урсодезоксихо-левой кислоты в дозе 20—30 мг/кг/сут [23]. Для симптоматического облегчения кожного зуда используют антигистаминные препараты 1-го поколения, рифам-пицин, агенты, связывающие желчные кислоты [20].

Хирургическое лечение, которое обеспечивает «выключение» солей желчных кислот из энтероге-патической рециркуляции, снижает их уровень в сыворотке крови, снимает кожный зуд у большинства пациентов, улучшает рост пациентов и может замедлить прогрессирование заболевания при ПСВХ-1 и ПСВХ-2 [14, 24—26]. Распространенным вмешательством, позволяющим перенаправить ток желчи, частично исключая его из энтерогепатической циркуляции, служит формирование стомы желчного пузыря, через которую выделяется 30—120 мл желчи в сутки [19, 24]. Показано, что через 3 года после проведения данной процедуры у 45% пациентов с ПСВХ отмечено полное исчезновение кожного зуда, у 27% больных сохранялся умеренный кожный зуд, а 27% не испытывали улучшения [26]. Чтобы быть эффективным, это вмешательство должно выполняться до развития цирроза печени [19].

В качестве альтернативы предлагают шунтирование подвздошной кишки — оперативное пособие, при котором накладывается анастомоз между проксимальным отделом подвздошной кишки и слепой кишкой, в обход дистального отдела тощей кишки, что позволяет существенно ограничить реабсорбцию желчных кислот в подвздошной кишке. Это вмешательство проводят пациентам, которым по различным причинам не может быть наложена стома желчного пузыря [26]. Указанная операция быстро обеспечивает облегчение клинического течения ПСВХ, аналогично результатам стомирования желчного пузыря,

однако у большинства пациентов холестаз рецидивирует [24].

Пациентам с декомпенсированным циррозом печени или при неудачном стомировании желчного пузыря с изнурительным кожным зудом показана трансплантация печени [27]. Клинический эффект после трансплантации печени при ПСВХ-1 менее выражен, чем при ПСВХ-2. Сообщают о 14 пациентах с ПСВХ, которым проводили ортотопическую трансплантацию печени: 11 пациентов с ПСВХ-1 и 3 больных с ПСВХ-2. Трое больных из 11 с ПСВХ-1 умерли, а все пациенты с ПСВХ-2 выжили [26]. Считают, что трансплантация печени — единственный эффективный метод лечения ПСВХ-3 [24—27].

Лечение мальабсорбции вследствие присутствия нейтрального жира в кале в основном включает в себя коррекцию питания. У больных старшего возраста диета, богатая углеводами и белками, может быть модифицирована путем увеличения содержания длин-ноцепочечных триглицеридов. Однако это не может быть использовано в питании младенцев, у которых улучшить абсорбцию и усвоение жира может диета, содержащая среднецепочечные триглицериды [20].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Особое внимание следует обратить на профилактику дефицита жирорастворимых витаминов, которую проводят путем введения жирорастворимых витаминов и мониторинга реакции на терапию. Чтобы достичь достаточной абсорбции в условиях сниженной концентрации желчных солей в кишечнике, назначают витамин Е в виде сукцината полиэтиленгли-кольтокоферола [7, 20, 23].

Материалы и методы

Проведено комплексное обследование 20 пациентов (15 мальчиков и 5 девочек) с ПСВХ 1-го и 2-го типа. Возраст больных при первом обследовании в клинике составил 15,6 ± 3,5 мес (диапазон от 1 до 50 мес ~ 1—5 лет). При этом дебют заболевания чаще приходился на первые 3 мес жизни.

Изучили анамнез жизни и болезни пациентов, анализировали данные лабораторно-инструментальных исследований в дебюте заболевания, в том числе проведенные по месту жительства, при первой госпитализации и в динамике. Диагноз был установлен на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных и подтвержден результатами молекулярно-генетического обследования детей.

Для анализа нарушений функции печени определяли содержание в крови: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), коэффициента де Ритиса, билирубина, глюкозы, альбумина, холестерина, лактата, аммиака, мочевины, трансфер-рина, церулоплазмина, протромбина по Квику, фибриногена, а также гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ).

Всем детям проведено радионуклидное исследование печени — гепатобилисцинтиграфия (ГБСГ) с 99тТс-бромезидой (37—150 Мбк), которое служит органоспецифическим методом исследования поглотительно-выделительной функции гепатоцитов, определения формы органа и проходимости желчных

ORIGINAL ARTicLE

Желтуха

0 20 40 60 80 100

100-Specifkity

Рис. 1. Диагностическая значимость затянувшейся желтухи при ПСВХ у детей в возрасте первых 3 мес жизни.

путей с целью оценки желчевыделения [28]. При этом оценивали время максимального накопления (Тмах) радиофармпрепарата (РФП) в гепатоцитах, время полувыведения (Т'Л) РФП из паренхимы печени и время поступления желчи в кишечник (Ткиш) [28, 29].

Статистическая обработка всех полученных данных проведена с использованием пакета программ статистического анализа SPSS Statistic 20 и Statistica 6,0 (StatSoft, Inc). Использовали также непараметрический критерий Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Диагностическую значимость клинико-лабораторных показателей в дебюте заболевания в зависимости от возрас-

та при оптимальном сочетании чувствительности и специфичности определяли с использованием многофакторного статистического анализа и построения Roc-кривых. Количественную интерпретацию Roc-анализа оценивали по показателю AUc (area under curve) — численное значение клинической значимости диагностического теста. Информативность показателя оценивали по величине площади под кривой и считали значимой при AUc > 0,6.

Результаты

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Анализ анамнестических данных 20 наблюдавшихся больных показал, что беременность матерей 17 пациентов с ПСВХ 1-го и 2-го типа протекала с угрозой прерывания, а у 14 детей в раннем неона-тальном периоде определяли низкоавидные антитела к цитомегаловирусной инфекции. В дебюте заболевания практически у всех обследованных детей первых 3 мес жизни отмечали затяжную желтуху (с чувствительностью 87% и специфичностью 100%, p < 0,001) (рис. 1).

Гепато- или гепатоспленомегалия в первые 3 мес жизни отмечена у 19 детей с ПСВХ 1-го и 2-го типа. При этом клинически значимые проявления кожного зуда определяли у детей старше 6 мес жизни (чувствительность 94%, специфичность 100%, p = 0,001) (рис. 2). У больных младше 6 мес были жалобы на беспокойный сон.

У 19 детей с ПСВХ 1-го и 2-го типа в первые 3 мес жизни отмечали ахоличный стул (чувствительность 87,5%, специфичность 100%, p < 0,001) (рис. 3).

При поступлении у всех детей установлены: выраженный зуд кожи, иктеричность кожных покровов и слизистых оболочек, нарушение трофологическо-го статуса (гипотрофия I—II степени). У 10 больных стул был ахоличен, еще у 10 — осветлен.

При анализе биохимических показателей крови

100-Specificity 100-Specifïdty

Рис. 2. Диагностическая значимость зуда при ПСВХ у детей в возрасте 6 мес и старше.

Рис. 3. Диагностическая значимость ахолии стула при ПСВХ в возрасте первых 3 мес жизни.

Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6)

,„ DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-6-332-338 .336_

оригинальная статья

Рис. 4. Алгоритм диагностики ПСВХ у детей.

выявлены нормальные уровни ГГТП 28,8 ± 3,5 Ед/л, ЩФ 470,6 ± 58,3 Ед/л, общего холестерина 4,8 ± 0,38 ммоль/л на фоне повышения содержания общего билирубина до 167,3 ± 23,8 мкмоль/л за счет прямой его фракции 94,3 ± 11,2 мкмоль/л. Установлено также повышение цитолитической активности с преобладанием активности АСТ над АЛТ: уровень АЛТ повышался до 293,1 ± 64,4 Ед/л, АСТ — до 335,4 ± 58,1 Ед/л.

При проведении ультразвукового исследования органов брюшной полости у 19 детей выявлена ге-патомегалия, повышенная эхогенность печеночной паренхимы и ее неоднородность, у 12 больных установлены признаки утолщения внутрипеченочных желчных путей, однако дилатации желчных протоков не выявлено.

По данным радионуклидной ГБСГ, у обследованных больных Тмах составило 26,8 ± 2,5 мин, Т'Л и Ткиш не определялись, что указывает на отсутствие выведения меченой желчи из синусоида в дуктулы, крупные желчные протоки и кишечник.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При молекулярно-генетическом обследовании больных в генах APT8B1 и ABCB11 выявлены мутации в гомозиготном состоянии.

Обсуждение

Сочетание гепатомегалии с длительным желтушным периодом и ахолией стула у детей первых 3 мес жизни, а также выявление кожного зуда у детей старше 6 мес могут быть клиническими проявлениями дебюта ПСВХ и расцениваются нами как первый шаг в алгоритме диагностики этих форм наследственной патологии у детей раннего возраста (рис. 4). Эти клинические данные — основа для выполнения 2-го этапа в алгоритме диагностики ПСВХ — биохимического анализа крови, при котором определяют признаки синусоидального холестаза (преимущественно прямая гипербилирубинемия, умеренная цитолити-ческая активность, нормальный уровень холестерина, ГГТП и повышение активности ЩФ) [1, 20].

При выявлении в биохимическом анализе крови указанных изменений требуется проведение следующего шага для диагностики ПСВХ: УЗИ органов

брюшной полости. При ПСВХ по данным УЗИ отмечают неоднородность печеночной паренхимы и утолщение стенок внутрипеченочных желчных протоков [21, 22]. Обнаруженные при УЗИ изменения органов брюшной полости обусловливают необходимость проведения четвертого шага в алгоритме диагностики ПСВХ: определение нарушения желчеотделения с помощью радионуклидной ГБСГ, при которой выявляют признаки синусоидального холестаза, такие как замедленное Тмах и полное отсутствие Т'Л и Ткиш [29, 30].

При определении сочетания данных симптомов осуществляют пятый этап в диагностике ПСВХ: проведение молекулярно-генетического обследования детей с целью выявления мутаций в генах APT8B1 и abcb11 [4, 5, 8]. Использование указанного алгоритма для диагностики ПСВХ 1-го и 2-го типа позволяет адекватно оценивать особенности данных клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования таких больных и своевременно проводить их комплексную терапию [1, 20]. Лечение включает в себя рациональное питание (адекватное по калорийному составу, содержанию жирорастворимых витаминов и триглицеридов) и использование медикаментов для облегчения зуда в качестве начальной терапии [20]. Большинству пациентов с ПСВХ необходима трансплантация печени, поскольку быстро развивающиеся фибротические изменения в печени с переходом в цирроз могут осложняться гепатоцеллю-лярной карциномой. Это определяет необходимость непрерывного мониторинга течения этих форм патологии у детей, начиная с раннего возраста [14, 27].

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J. clin. Exp. Hepatol. 2014; 4(1): 25—36.

2. Davit-Spraul A., Gonzales E., Baussan C., Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Orphanet. J. Rare Dis. 2009; 4: 1. doi: 10.1186/1750-1172-4-1.

3. Alissa F.T., Jaffe R., Shneider B.L. Update on progressive familial intrahepatic cholestasis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 46(3): 241—52.

ORIGINAL ARTIcLE

4. Paulusma C., Ronald P., Elferink O., Jansen P. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1. Semin. Liver Dis. 2010; 30(2):117— 24.

5. Chen S.T., Chen H.L., Su Y.N., et al. Prenatal diagnosis of progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Gastroenterol. Hepatol. 2008; 23(9): 1390—3.

6. Dawson P.A., Lan T., Rao A. Bile acid transporters. J. Lipid. Res. 2009; 50(12): 2340—57.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

7. Trauner M., Wagner M., Fickert P., Zollner G. Molecular regulation of hepatobiliary transport systems: clinical implications for understanding and treating cholestasis. J. Clin. Gastroenterol. 2005; 39(4, Suppl. 2): 111—24.

8. Varma S., Revencu N., Stephenne X., Scheers I., Smets F., Beleza-Meireles A. et al. Retargeting of bile salt export pump and favorable outcome in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. Hepatology. 2015; 62(1): 198—206.

9. Wang L., Dong H., Soroka C.J., Wei N., Boyer J.L., Hochstrasser M. Degradation of the bile salt export pump at endoplasmic reticulum in progressive familial intrahepatic cholestasis type II. Hepatology. 2008; 48(5): 1558—69.

10. Hayashi H., Sugiyama Y. Bile salt export pump (BSEP/ABCB11): trafficking and sorting disturbances. Curr. Mo.l Pharmacol. 2013; 6(2): 95—103.

11. Soroka C.J., Boyer J.L. Biosynthesis and trafficking of the bile salt export pump, BSEP: therapeutic implications of BSEP mutations. Mol. Aspects Med. 2014; 37(1): 3—14.

12. Espinosa Fernández M.G., Navas López V.M., Blasco Alonso J., Sierra Salinas C., Barco Galvez A. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. An MDR3 defect. An. Pediatr. (Bare). 2008; 69(2):182—4.

13. Delaunay J.L., Durand-Schneider A.M., Dossier C., Falguières T., Gautherot J., Davit-Spraul A. et al. A functional classification of AB-CB4 variations causing progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. Hepatology. 2016; 63(5): 1620—31.

14. Liu C., Aronow B.J., Jegga A.G., Wang N., Miethke A., Mourya R. et al. Novel resequencing chip customized to diagnose mutations in patients with inherited syndromes of intrahepatic cholestasis. Gastroenterology. 2007; 132(1): 119—26.

15. Kosters A., Karpen S. The role of inflammation in cholestasis: clinical and basic aspects. Semin. Liver Dis. 2010; 30(2): 186—94.

16. Allen K., Jaeschke H., Copple B.L. Bile acids induce inflammatory genes in hepatocytes: a novel mechanism of inflammation during obstructive cholestasis. Am. J. Pathol. 2011; 178(1): 175—86.

17. Noe J., Kullak-Ublick G.A., Jochum W., Stieger B., Kerb R., Haberl M. et al. Impaired expression and function of the bile salt export pump due to three novel ABCB11 mutations in intrahepatic cholesta-sis. J. Hepatol. 2005; 43(3): 536—43.

18. van der Woerd W.L., van Mil S.W., Stapelbroek J.M., Klomp L.W., van de Graaf S.F., Houwen R.H. Familial cholestasis: progressive familial intrahepatic cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010; 24(5): 541—53.

19. Jankowska I., Socha P. Progressive familial intrahepatic cholestasis and inborn errors of bile acid synthesis. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2012; 36(3): 271—4.

20.Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Шифрин О.С., Маев И.В., Трухманов А.С. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии и колопроктологии. 2015; 25(2): 41—57.

21. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Рос. педиатр. журн. 2014; 17(3): 9—16.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

22. Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М, Сурков А.Н., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей. Рос. педиатр. журн. 2016; 19(4): 202—8.

23. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nature Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 3(6):318—28.

24. Gunaydin M., Tander B., Demirel D., Caltepe G., Kalayci A.G., Eren E. et al. Different techniques for biliary diversion in progressive familial intrahepatic cholestasis. J. Pediatr. Surg. 2016; 51(3): 386—9.

25. van der Woerd W.L., Kokke F.T., van der Zee D.C., Houwen R.H.

Total biliary diversion as a treatment option for patients with progressive familial intrahepatic cholestasis and Alagille syndrome. J. Pediatr. Surg. 2015; 50(11): 1846—9.

26. Kalicinski P.J., Ismail H., Jankowska I., Kaminski A., Pawlowska J., Drewniak T. Surgical treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: comparison of partial external biliary diversion and ileal bypass. Eur. J. Pediatr. Surg. 2003; 13(5):307—11.

27. Mali V.P., Fukuda A., Shigeta T., Uchida H., Hirata Y., Rahayatri T.H. et al. Total internal biliary diversion during liver transplantation for type 1 progressive familial intrahepatic cholestasis: a novel approach. Pediatr. Transplant. 2016; doi: 10.1111/petr.12782.

28. Krishnamurthy G.T., Krishnamurthy Sh. Nuclear Hepatology. A Textbook of Hepatobiliary Diseases. Berlin Heidelberg: SpringerVerlag; 2009.

29. Баранов A.A., Намазова-Баранова Л.С., Смирнов И.Е., Комарова Н.Л., Никитин A.b., Герасимова Н.П. и др. Современная ядерная медицина в педиатрии. Рос. педиатр. журн. 2015; 18(4): 4—13.

30. Никитин A.b., Волынец Г.В., Смирнов И.Е., Скворцова T.A., Потапов A.Q, Комарова Н.Л. и др. Дифференциальная диагностика различных типов внутрипеченочного холестаза у детей с хроническими болезнями печени. Рос. педиатр. журн. 2016; 19(3): 144—50.

REFERENCES

1. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J. Clin. Exp. Hepatol. 2014; 4(1): 25—36.

2. Davit-Spraul A., Gonzales E., Baussan c., Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Orphanet J. Rare Dis. 2009; 4: 1. doi: 10.1186/1750-1172-4-1.

3. Alissa F.T., Jaffe R., Shneider B.L. Update on progressive familial intrahepatic cholestasis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008; 46(3): 241—52.

4. Paulusma c., Ronald P., Elferink O., Jansen P. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1. Semin. Liver Dis. 2010; 30(2): 117—24.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5. chen S.T., chen H.L., Su Y.N. et al. Prenatal diagnosis of progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J. Gastroentero.l Hepatol. 2008; 23(9):1390—3.

6. Dawson P.A., Lan T., Rao A. Bile acid transporters. .J Lipid. Res. 2009; 50(12): 2340—57.

7. Trauner M., Wagner M., Fickert P., Zollner G. Molecular regulation of hepatobiliary transport systems: clinical implications for understanding and treating cholestasis. J. Clin. Gastroenterol. 2005; 39(4, Suppl. 2): 111—24.

8. Varma S., Revencu N., Stephenne X., Scheers I., Smets F., Beleza-Meireles A. et al. Retargeting of bile salt export pump and favorable outcome in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. Hepatology. 2015; 62(1): 198—206.

9. Wang L., Dong H., Soroka c.J., Wei N., Boyer J.L., Hochstrasser M. Degradation of the bile salt export pump at endoplasmic reticulum in progressive familial intrahepatic cholestasis type II. Hepatology. 2008; 48(5): 1558—69.

10. Hayashi H., Sugiyama Y. Bile salt export pump (BSEP/ABcB11): trafficking and sorting disturbances. Curr. Mol. Pharmacol. 2013; 6(2): 95—103.

11. Soroka c.J., Boyer J.L. Biosynthesis and trafficking of the bile salt export pump, BSEP: therapeutic implications of BSEP mutations. Mol. Aspects Med. 2014; 37(1): 3—14.

12. Espinosa Fernández M.G., Navas López V.M., Blasco Alonso J., Sierra Salinas c., Barco Galvez A. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. An MDR3 defect. An. Pediatr. (Barc.). 2008; 69(2):182—4..

13. Delaunay J.L., Durand-Schneider A.M., Dossier c., Falguières T., Gautherot J., Davit-Spraul A. et al. A functional classification of AB-cB4 variations causing progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. Hepatology. 2016; 63(5): 1620—31.

14. Liu c., Aronow B.J., Jegga A.G., Wang N., Miethke A., Mourya R. et al. Novel resequencing chip customized to diagnose mutations in patients with inherited syndromes of intrahepatic cholestasis. Gastroenterology. 2007; 132(1): 119—26.

15. Kosters A., Karpen S. The role of inflammation in cholestasis: clinical and basic aspects. Semin. Liver Dis. 2010; 30(2): 186—94.

16. Allen K., Jaeschke H., copple B.L. Bile acids induce inflammatory genes in hepatocytes: a novel mechanism of inflammation during obstructive cholestasis. Am. J. Pathol. 2011; 178(1): 175-86.

Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-6-338-343

оригинальная статья

17. Noe J., Kullak-Ublick G.A., Jochum W., Stieger B., Kerb R., Haberl M. et al. Impaired expression and function of the bile salt export pump due to three novel ABCB11 mutations in intrahepatic cholestasis. J. Hepatol. 2005; 43(3): 536—43.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

18. van der Woerd W.L., van Mil S.W., Stapelbroek J.M., Klomp L.W., van de Graaf S.F., Houwen R.H. Familial cholestasis: progressive familial intrahepatic cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010; 24(5): 541—53.

19. Jankowska I., Socha P. Progressive familial intrahepatic cholestasis and inborn errors of bile acid synthesis. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2012; 36(3): 271—4.

20. Ivashkin V.T., Shirokova Ye.N., Mayevskaya M.V., Pavlov Ch.S., Shifrin O.S., Mayev I.V., Trukhmanov A.S. Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association and the Russian society on study of the liver on diagnostics and treatment of cholestasis. Rossi-yskiy zhurnal gastroenterology, gepatologii i koloproktologii. 2015, 25(2): 41—57. (in Russian)

21. Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Chetkina T.S., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Smirnov I.E. Detection of stages of liver fibrosis in children with Wilson's disease. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17(3): 9—16. (in Russian)

22. Dvoryakovskiy I.V., Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Surkov A.N., Potapov A.S., Smirnov I.E. Modern technologies of ultrasound diagnostics of cirrhosis in chronic liver diseases in children. Ros. pe-diatr. zhurn. 2016; 19(4): 202—8. (in Russian)

23. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursode-oxycholic acid in cholestasis. Nature Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 3(6): 318—28.

24. Gunaydin M., Tander B., Demirel D., Caltepe G., Kalayci A.G., Eren E. et al. Different techniques for biliary diversion in progressive familial intrahepatic cholestasis. J. Pediatr. Surg. 2016; 51(3): 386—9.

25. van der Woerd W.L., Kokke F.T., van der Zee D.C., Houwen R.H. Total biliary diversion as a treatment option for patients with progressive familial intrahepatic cholestasis and Alagille syndrome. J. Pediatr. Surg. 2015; 50(11): 1846—9.

26. Kalicinski P. J., Ismail H., Jankowska I., Kaminski A., Pawlowska J., Drewniak T. Surgical treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: comparison of partial external biliary diversion and ileal bypass. Eur. J. Pediatr. Surg. 2003; 13(5): 307—11.

27. Mali V.P., Fukuda A., Shigeta T., Uchida H., Hirata Y., Rahayatri T.H. et al. Total internal biliary diversion during liver transplantation for type 1 progressive familial intrahepatic cholestasis: a novel approach. Pediatr. Transplant. 2016. doi: 10.1111/petr.12782.

28. Krishnamurthy G.T., Krishnamurthy Sh. Nuclear Hepatology. A Textbook of Hepatobiliary Diseases. Berlin Heidelberg: SpringerVerlag; 2009.

29. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Smirnov I.E., Koma-rova N.L., Nikitin A.V., Gerasimova N.P. et al. Modern nuclear medicine in Pediatrics. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18(4): 4—13. (in Russian)

30. Nikitin A.V., Volynets G.V., Smirnov I.E., Skvortsova T.A., Potapov A.S., Komarova N.L. et al. Differential diagnosis of various types of intrahepatic cholestasis in children with chronic liver diseases. Ros. pediatr. zhurn. 2016; 19(3): 144—50. (in Russian)

Поступила 15.09.2016 Принята к печати 19.10.2016

Сведения об авторах:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Намазоеа-Бараноеа Лейла Сеймуровна, доктор мед. наук, проф., акад. РАН, директор НИИ педиатрии НЦЗД Минздрава России, e-mail: namazova@nczd.ru;

Потапов Александр Сергеевич, доктор мед. наук, проф., зав отделением НЦЗД Минздрава России;

Геворкян Анаит Казароена, канд. мед. наук, гл. врач КДЦ НЦЗД Минздрава России;

Смирное Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnov@nczd.ru;

Никитин Артем Вячеславович, аспирант НЦЗД Минздрава России, e-mail: artem_i_am@mail.ru;

Скворцова Тамара Андреевна, канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: skvortcova.tamara@yandex.ru

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.36-004-073.432

Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е.

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ НЕИНВАЗИВНАЯ ОЦЕНКА ПАРЕНХИМЫ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ С РЕДКИМИ МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ НА СТАДИИ ЦИРРОЗА

ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1

Обследованы 209 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет с метаболическими болезнями печени (МБП) различной этиологии, у 107 из которых был диагностирован цирроз печени (ЦП). Диагноз МБП основывался на анализе совокупности клинико-лабораторных показателей и данных молекулярно-генетических исследований. Ультразвуковыми (УЗ) методами проведена оценка структуры паренхимы печени и степени выраженности фиброза с использованием традиционной УЗ-методики и неинвазивной методики количественной оценки структуры паренхимы печени: Acoustic Structure Quantification (ASQ) с определением индекса плотности. При этом УЗ-данные сравнивались с морфологическими исследованиями у больных без риска развития осложнений. По данным традиционного ультразвукового исследования признаками ЦП служили «тяжистость» печеночного рисунка, цирротические узлы и признаки портальной гипертензии. По данным ASQ ИП на стадии ЦП был в пределах от 2,77 до 4,58 в зависимости от этиологического фактора: при гликогеновой болезни в среднем составил 2,88, у пациентов с болезнью Вильсона — 3,08, при наследственной тирозинемии 1-го типа—3,37 и у больных с муковисцидозом — 3,89 и при врожденном фиброзе — 4,18. Сравнительный анализ УЗ и морфологических данных показал целесообразность применения комплексных неинвазивных УЗ-исследований при оценке выраженности стадий фиброза печени у детей с МБП.

Ключевые слова: метаболические болезни печени; дети; ультразвуковые методы; индекс плотности; цирроз печени.

Для цитирования: Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Потапов A.C., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Ультразвуковая неинвазивная оценка паренхимы печени у детей с редкими метаболическими болезнями на стадии цирроза. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6):338-343. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-338-343

Для корреспонденции: Дворяковский Игорь Вячеславович, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отдела ультразвуковой диагностики ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: dvoryakovskiy@nczd.ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.