CC BY
58
■ ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА ХИРУРГИИ ИМ. АКАД. Б.В. ПЕТРОВСКОГО
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Филин Андрей Валерьевич -доктор медицинских наук, заведующий отделением пересадки печени ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» (Москва) E-mail: [email protected]
Ключевые слова:
трансплантация печени, моногенные болезни, врожденные нарушения метаболизма
А.В. Филин1, А.В. Семенков1, А.В. Метелин1, Д.С. Бурмистров1, О.В. Дымова1, Т.Н. Галян1, А.Е. Кузнецова1, О.В. Казакова1, Н.А. Коротеева1, Э.Ф. Ким2
1 ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва
2 Клиника EMC, Москва
В группу моногенных объединены наследственные заболевания с мутациями в отдельных генах. Любое из этих состояний встречается достаточно редко. Однако совокупная статистика заболеваемости и летальности в группе моногенных заболеваний достаточно высока. Данное обстоятельство стимулирует активный поиск эффективных методов их лечения. Несмотря на достижения последних десятилетий в фармакологии и генной терапии, трансплантация печени остается одной из самых значимых и эффективных лечебных опций для пациентов с моногенными заболеваниями печени.
В статье приведен обзор различных моногенных заболеваний, определяющих наличие показаний к трансплантации печени. На примере 6-летнего опыта работы отделения пересадки печени ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» рассмотрены клинические формы моногенных заболеваний, определивших показания к трансплантации печени. Каждая форма заболевания [болезнь Вильсона (п=10), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа (п=6), гликогеноз I типа (п=3), синдром Алажиля (п=4), первичная гипероксалурия I типа (п=1), дефицит а1-антитрипсина (п=1)] проиллюстрирована клиническим наблюдениям. Хорошие отдаленные результаты лечения с актуарной 6-летней выживаемостью на уровне 88% демонстрируют высокую эффективность трансплантации печени в лечении пациентов с моногенными заболеваниями.
Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2015. - № 1. - С. 22-35.
Liver transplantation in monogenic diseases: clinical experience of the Petrovsky National Research Centre of Surgery
CORRESPONDENCE
FiLin Andrey V. - MD, Head of the Department of Liver Transplantation, Petrovsky National Research Centre of Surgery (Moscow) E-maiL: [email protected]
A.V. FiLin1, A.V. Semenkov1, A.V. Mеtеlin1, D.S. Burmistrov1, O.V. Dymova1, T.N. Galyan1, A.E. Kuznetsova1, O.V. Kazakova1, N.A. Koroteeva1, E.F. Kim2
1 Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow
2 EMC Clinic, Moscow
The group of monogenic diseases combines different hereditary conditions associated with single gene mutation. Any of these conditions is quite rare. At the same time, the morbidity and mortality rates in this group are quite high. This fact stimulates active search for effective methods of treatment. Despite the achievements of the last decades in pharmacology and gene therapy, liver transplantation remains one of the most important and effective treatment options for patients
with monogenic liver diseases. This report provides a brief overview of the different monogenic diseases, determining the presence of the indications for liver transplantation. On the example of a six-year experience of Liver Transplantation Department of Russian Research Center of Surgery reviewed all clinical forms of monogenic diseases, which determined the indications for liver transplantation in this period. Each form of monogenic diseases [Wilson's disease (n=10), progressive familial intrahepatic cholestasis type I (n=6), glycogenosis type I (n=3), Alagille syndrome (n=4), primary hyperoxaluria type I (n=1), deficiency of ^-antitrypsin (n=1)] is illustrated with clinical case. Good long-term results of treatment with 6-year actuarial survival rate at 88% demonstrate the high efficiency of liver transplantation in the treatment of patients with monogenic diseases.
Keywords:
liver transplantation, monogenic diseases, inborn metabolic diseases
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. - 2015. - N 1. - Р. 22-35.
Моногенные заболевания объединяют разнородные по клиническим проявлениям группы болезней, этиологически опосредованных мутациями отдельных генов [70]. В соответствие с данными электронной версии каталога В. Маккью-сика «Mendelian Inheritance in Man» (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/omim) к февралю 2015 г. насчитывалось 4305 менделевских фенотипов с известной молекулярной основой. Большинство моногенных заболеваний достаточно редки. В то же время, если рассматривать всю указанную группу в совокупности, то, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, число случаев моногенных заболеваний достигает 10 на 1000 новорожденных. Данные цифры свидетельствуют о том, что моногенные заболевания затрагивают достаточно большую часть популяции, а ряд фундаментальных исследований демонстрирует высокую смертность в данной группе, особенно среди детского контингента пациентов, требуя оказания многосторонней высокоспециализированной медицинской помощи при постановке диагноза и выборе эффективных методов лечения [17, 20, 21, 46, 57].
Целью лечения моногенных заболеваний фактически является перевод патологически измененного фенотипа в нормальный. Определенный прогресс в лечении этих состояний наметился с начала 1950-х гг., когда появились первые сообщения об эффективности диеты с исключением фениаланина при фенилкетонурии. На сегодняшний день основные направления терапии различных моногенных заболеваний включают диетологический контроль, фармакотерапию, обеспечивающую альтернативные пути выведения токсических метаболитов, хелатную терапию, введение кофакторов, способствующих восстановлению функции мутантных ферментов, заместительную ферментную терапию. Следует отметить, что последняя лечебная опция требует колоссальных финансовых затрат, в связи с чем экономическая эффективность заместительной ферментной терапии является предметом дискуссий. Начиная с 1990-х гг. к лечению некоторых моногенных заболеваний были успешно примене-
ны методы генной терапии. Однако ее широкое использование весьма ограниченно из-за сложности создания эффективных систем доставки и условий полноценной экспрессии генно-инженерной конструкции в органах-мишенях [8, 26]. На сегодняшний день трансплантация органов остается стандартной лечебной процедурой для спасения жизни пациентов со многими моногенными заболеваниями печени. В табл. 1 представлены моногенные заболевания, при которых выполнялась трансплантация печени [25].
Развитие и клиническая реализация программы трансплантации печени в России были иницииро-
Таблица 1. Трансплантация печени при моногенных заболеваниях
Моногенные заболевания с первичной экспрессией в печени и повреждением ее паренхимы Генетические холестатические заболевания (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, синдром Алажиля)
Болезнь Вильсона Врожденный гемохроматоз
Тирозинемия I типа Дефицит а1-антитрипсина Аргининосукцинатная ацидурия Гликогеноз I типа (аденома/рак) Моногенные заболевания с первичной экспрессией в печени без повреждения ее паренхимы Нарушения цикла мочевины (за исключением аргининосукцинатной ацидурии) Синдром Криглера-Найяра Семейная амилоидная полинейропатия Атипичный гемолитико-уремический синдром Первичная гипероксалурия I типа Болезнь кленового сиропа (лейциноз) Острая интермиттирующая порфирия Дефекты свертывающей системы крови Гликогеноз а типа Гомозиготная гиперхолестеринемия Моногенные заболевания с печеночной и внепеченочной экспрессией Органическая ацидурия (кроме лейциноза) Муковисцидоз Эритропоэтическая протопорфирия Болезнь Гоше
Рис. 1. Нозологический спектр заболеваний у реципиентов, трансплантированных в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского с 2008 по 2014 г.
4 5% 3,6% 5,5%
20,0%
38,2%
23,6%
□ Билиарная атрезия □ ЦП вирусные
■ Моногенные ■ ЦП неуточненные
■ Аутоиммунные ■ Тромбофилии
■ Прочие
Рис. 2. Моногенные заболевания, определившие показания к трансплантации печени с 2008 по 2014 г.
4% 4%
12%
16%
40%
24%
■ Болезнь Вильсона ■ ГЛГ I типа
□ ПСВХ ■ агАТ
□ Синдром Алажиля □ Оксалоз I типа
ваны специалистами ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского» в феврале 1990 г. За 25-летний период было выполнено 399 трансплантаций печени. В данное сообщение включены реципиенты с моногенными заболеваниями, которым трансплантация печени была выполнена с сентября 2008 г. по декабрь 2014 г. включительно. Именно с 2008 г. в Российском научном центре хирургии им. акад. Б.В. Петровского начала функционировать лаборатория медицинской генетики, что позволило провести ДНК-диагностику у всех пациентов с предполагаемой наследственной патологией. Кроме того, у всех представленных в указанный временной промежуток времени реципиентов трансплантацию печени проводили без использования вспомогательного кровообращения. За указанный 6-летний период в отделении пересадки печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского была выполнена 121 трансплантация (включая 4 ретран-сплантации) у 117 реципиентов в возрасте от 5 мес до 50 лет (медиана - 6 лет, 25-й и 75-й процен-тили - 1 год и 17 лет соответственно). Детская возрастная группа была представлена реципиентами
в возрасте от 5 мес до 17 лет (медиана - 2 года, 25-й и 75-й процентили - 1 год и 10 лет соответственно) в 75% наблюдений трансплантаций. В структуре нозологических форм диффузных заболеваний печени, определивших показания к трансплантации, моногенные болезни заняли 2-е место (рис. 1) и были представлены болезнью Вильсона (п=10), прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом (ПСВХ, п=6), синдромом Алажиля (п=4), гликогенозом (ГЛГ) I типа (п=3), дефицитом а^ антитрипсина и первичной гипероксалурией I типа (по 1 наблюдению) (рис. 2). 92,3% реципиентов с моногенными заболеваниями - дети.
Целью данной работы является демонстрация возможности и результатов выполнения трансплантации печени при различных моногенных заболеваниях на примере отдельных клинических наблюдений и опыта Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского.
Болезнь Вильсона-Коновалова
Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоленти-кулярная дегенерация) впервые описана в 1912 г. как «прогрессирующая лентикулярная дегенерация - смертельное наследственное неврологическое заболевание, сочетающееся с хроническим поражением печени, приводящим к циррозу» [67]. В течение нескольких десятилетий после открытия заболевания была осознана роль нарушений обмена меди в его патогенезе и определен ауто-сомно-рецессивный характер наследования [6]. В 1993 г. был идентифицирован ген, ответственный за развитие болезни Вильсона [10, 48, 58, 68]. Ген АТР7В, иногда обозначаемый №N0, кодирует метатранспорт АТФазы Р-типа, которая экспрес-сируется в основном в гепатоцитах и участвует в трансмембранном транспорте меди. Отсутствие или снижение функции протеина, кодируемого АТР7В, приводит к снижению экскреции меди в желчь и ее накоплению в печени. Дальнейшее высвобождение меди в кровоток приводит к повреждению других органов (головной мозг, почки, роговица). Неспособность церулоплазмина к связыванию меди является дополнительным следствием функциональной несостоятельности протеина АТР7В [51]. Распространенность болезни Вильсона составляет 30:1 000 000 населения [28]. Клинически может проявляться как заболевание печени, прогрессирующее неврологическое расстройство (нарушения функции печени могут быть менее заметны, а иногда отсутствовать) или как психическое заболевание. Полвека назад, до разработки эффективных методов лечения, заболевание было смертельным. Болезнь Вильсона - одна из первых болезней печени, для которой помимо диетотерапии было разработано эффективное
Рис. 3. Ортотопическая трансплантация редуцированной в размерах печени, полученной от донора в состоянии смерти мозга: А - вид трансплантанта после консервации и резекции ex situ; Б - вид трансплантанта после реперфузии
фармакологическое лечение (хелатная терапия). Разработка J. WaLsh и внедрение в 1956 г. хелатора D-пеницилламина привели к революционному улучшению результатов лечения болезни Вильсона [63]. Трансплантация печени при болезни Вильсона показана всем пациентам в стадии декомпенсации, не отвечающим на медикаментозную терапию, и является единственной эффективной лечебной опцией при фульминантном течении заболевания. Однолетнее выживание после ортотопической трансплантации печени (ОТП) варьирует от 79 до 87%. Пережившие ранний период демонстрируют длительное выживание с хорошими отдаленными результатами [22, 51]. Однако на текущий момент ОТП не рекомендуется для первичного лечения пациентов с неврологической формой болезни Вильсона. Сопутствующее поражение печени у большинства этих пациентов удается компенсировать медика-ментозно, а результаты трансплантации часто неудовлетворительны [9, 22, 24, 29, 40, 51, 52].
Первая в России трансплантация печени пациенту с болезнью Вильсона была выполнена в Российском научном центре хирургии 16 ноября 1994 г. [69]. С 2008 г. реципиент наблюдается в другом лечебном учреждении. Пациент жив, полностью социально реабилитирован, имеет семью, растит детей. C 2008 по 2014 г. в отделении пересадки печени было прооперировано 10 пациентов с болезнью Вильсона (2 взрослых и 8 детей). В 2 наблюдениях выполнена трансплантация печени от донора в состоянии смерти мозга и в 8 -от живых родственных доноров.
В качестве клинического наблюдения представляем случай ортотопической трансплантации редуцированной в размерах печени, полученной от донора в состоянии смерти мозга.
Пациентка Ж., 13 лет, поступила в отделение трансплантации печени с диагнозом цирроз печени в исходе болезни Вильсона с синдромами портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности, цитолиза, холестаза (11 баллов по шкале MELD). Диагноз был подтвержден молекулярно-ге-
нетическими методами. В связи с отсутствием потенциальных родственных доноров ребенок был поставлен в лист ожидания донорского органа. Срок ожидания составил 37 дней, после чего пациентке была выполнена ОТП. В связи с избыточным размером трансплантата для предотвращения синдрома его сдавления он был редуцирован ex situ в объеме резекции левого латерального сектора (II-III сегменты) и I сегмента печени (рис. 3). Течение послеоперационного периода без осложнений. На момент выписки (40 сут) проводилась двухкомпонентная иммуносупрессия: та-кролимус (Програф) - 0,25 мг/кг/сут и метипред 0,15мг/кг/сут. Общие сроки наблюдения на момент написания статьи составили 3 года и 8 мес.
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз
Выявление мутаций в трех генах, кодирующих различные мембранные белки канальцев, позволило понять патогенез наследуемых прогрессирующих холестатических заболеваний печени. Эти заболевания обозначали как прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) I, II и III типов. ПСВХ относится к группе аутосомно-рецессивных заболеваний. Диагноз базируется на основании клинической манифестации, гистологической картины печени и генетического обследования, а также на основании специфических тестов, исключающих другие причины холестаза у детей [4, 43, 56, 60]. Номенклатура этих заболеваний строится на основании выявленных генетических дефектов и связанных с ними дефектах синтезируемых протеинов.
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз I типа (ПСВХ I), болезнь Бай-лера. Описана R. Clayton с соавт. по имени амишей, этнически изолированной человеческой популяции, в которой заболевание встречалось чрезвычайно часто [12]. Развивается вследствие мутации в гене ATP8B1 и приводит к системным расстрой-
ствам, связанным со структурными и функциональными дефектами микроворсинок [19, 56]. ПСВХ I типа обычно манифестирует в первый год жизни выраженным холестазом при нормальном уровне сывороточной гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Назначение урсодезоксихолевой кислоты может снижать холестаз в такой степени, что другие лечебные мероприятия не требуются или могут быть отсрочены примерно в 30% случаев [53, 56]. За последние годы появилось много сообщений
0 результатах и эффективности частичного наружного отведения желчи и подвздошно-кишеч-ного шунтирования. Представленные в литературе данные свидетельствуют о том, что указанные оперативные вмешательства, осуществленные до развития цирроза печени, могут существенно замедлить прогрессирование заболевания с уменьшением холестаза, зуда, восстановлением роста ребенка, а также они способствуют клиническому, биохимическому и гистологическому улучшению у пациентов с ПСВХ I типа. Однако требуется более длительное наблюдение, чтобы определить, могут ли данные вмешательства устранить необходимость последующей трансплантации печени в данной группе пациентов [14, 56].
В соответствии с практическим руководством Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD), трансплантация печени при ПСВХ
1 типа является лечебной опцией только для тех пациентов с прогрессирующим поражением печени, у которых не удалось достичь положительного эффекта от частичного наружного отведения желчи или предотвращения ее поступления в подвздошную кишку. Результаты трансплантации печени в данной группе заболеваний неоднозначны. Вследствие экспрессии ATP8B1 во внепеченочных органах (тонкая кишка, поджелудочная железа) задержка развития и диарея могут ухудшить течение посттрансплантационного периода, снижая качество жизни. Возможно развитие прогрессирующего стеатогепатита, приводящего к циррозу трансплантата [53, 56].
Болезнь экскреторного насоса солей желчных кислот (bile salt excretory pump disease, BSEP), ранее обозначаемая как ПСВХ II типа, развивается вследствие мутации в гене ABCB11, кодирующем аденозинтрифосфат-зависимый экскреторный насос солей желчных кислот (BSEP), основной транспортный белок мембраны канальца. По аналогии с ПСВХ I типа болезнь экскреторного насоса солей желчных кислот манифестирует с холестаза при нормальном уровне ГГТ с выраженным дефицитом жирорастворимых витаминов. Заболевание отличает более быстрое и значимое поражение печени, проявляющееся выраженным цитолизом [высокие уровни аспартатаминотранс-феразы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)],
ранним развитием цирроза, печеночно-клеточ-ной недостаточности и холелитиазом. Характерен высокий риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [53, 56].
В отличие от ПСВХ I типа трансплантация печени при болезни экскреторного насоса солей желчных кислот является эффективным методом лечения у большинства детей, что связывают с отсутствием внепеченочных проявлений заболевания. Тем не менее имеются сообщения о рецидивах холестаза с низкими значениями ГГТ у пациентов, перенесших трансплантацию по поводу BSEP [54, 56].
Повреждение третьего протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-3), ранее обозначавшееся как ПСВХ III типа, развивается вследствие мутации в гене ABCB4, кодирующем гликопротеин МЛУ-3. Этот белок отвечает за перенос липидов от внутреннего к наружному листку канальцевой мембраны. Снижение количества фосфатидилхолина на ка-нальцевой мембране приводит к повреждению желчных протоков желчными кислотами и реализуется в прогрессирующее холестатическое поражение печени. Болезнь может быть представлена в различных клинических формах с высоким уровнем ГГТ: холелитиаз, внутрипеченочный холестаз беременных, транзиторный холестаз новорожденных, лекарственно-инуцированный холестаз и аутосомно-рецессивное холестатическое поражение печени. Время манифестации может варьировать от младенчества до зрелого возраста. Лечение урсодезоксихолевой кислотой может привести к полной или частичной клинико-биохимической ремиссии. Примерно в 15% случаев ремиссии не достигают, и поражение печени может быстро прогрессировать. В случаях неэффективности консервативной терапии и указанных выше оперативных вмешательств показана трансплантация печени [35, 43, 56].
За 6-летний период в отделении трансплантации печени было выполнено 6 родственных трансплантаций печени детям с ПСВХ I типа. 1 пациент умер на 5-е сутки посттрансплантационного периода вследствие тромбоза артерии трансплантата и невозможности выполнить ретрансплан-тацию в условиях дефицита донорских органов. У 4 реципиентов отмечается гладкое течение посттрансплантационного периода в сроки 14, 16, 33 и 65 мес после трансплантации с нормальными лабораторными и ультразвуковыми признаками функции трансплантата.
Одно клиническое наблюдение представим более подробно. У пациента К., в возрасте 2 мес отмечено динамическое нарастание желтушного окрашивания склер и кожных покровов. В возрасте 4 мес на основании комплексного обследования, в том числе данных диагностической лапароско-
пии и морфологического исследования биоптата печени поставлен диагноз ПСВХ I типа. В 10 мес ребенку выполнена холецистоилеоасцендостомия (рис. 4).
В возрасте 1 года 8 мес поступил на обследование и лечение в отделение пересадки печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. В возрасте 2 лет 2 мес в связи с прогрессирующим характером заболевания, декомпенсацией цирроза печени (PELD=17) принято решение о целесообразности выполнения трансплантации печени. Ребенку выполнена орто-топическая трансплантация левого латерального сектора печени от родственного донора (матери). Ранний послеоперационный период (4-е сут) осложнился развитием тромбоза печеночной артерии трансплантата. Выполнены релапаротомия, тромбэктомия из печеночной артерии трансплантата, реконструкция артериального анастомоза. Проводилась постоянная ангикоагулянтная, анти-агрегантная терапия. Протокол иммуносупрес-сии двухкомпонентный: такролимус (Програф) 0,17 мг/кг/сут, медрол 0,1 мг/кг/сут. В дальнейшем по данным УЗИ и МСКТ-ангиографии диагностирован субтотального стеноз артерии трансплантата. На 62-е сут после трансплантации выполнена баллонная ангиопластика собственной печеночной артерии и анастомоза артерии трансплантата. В удовлетворительном состоянии пациент выписан из стационара под амбулаторное наблюдение. На момент написания статьи общие сроки наблюдения составляют 1,5 года. Кожный зуд и лабораторные признаки холестаза регрессировали. Кортикостероиды отменены через год после трансплантации.
Гликогеновая болезнь I типа
Гликогеноз I типа - аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное в 1929 г. E. von Gierke. Частота развития заболевания колеблется от 1:400 000 до 1:100 000 новорожденных, а его распространенность в субэтнической группе ашкенази достигает 1:20 000 [23, 47, 62]. Патогенетическую основу заболевания составляет дефект ферментной системы, превращающей глюкозу-6-фосфат в глюкозу. Мутация может затрагивать 2 различных гена - G6PC (дефект глюкозо-6-фосфатазы) или SLC37A4 (дефект глюкозо-6-фосфат-транслоказы), в соответствии с чем выделяют гликогеноз !а и гликогеноз I6. Нарушение процессов гликогенолиза и глюконеогенеза приводит к накоплению глюкозо-6-фосфата и гликогена в печени, поджелудочной железе, почках, сопровождаясь нарушениями функции этих органов. Кроме того, клиническая картина у пациентов с гликогенозом I6 может быть представлена нейтропенией, вплоть до развития агранулоцитоза, и тяжелыми формами вос-
палительных заболеваний кишечника [11, 27, 32, 41, 50]. Курабельность заболевания обеспечивается путем предотвращения развития гипогликемии. Несмотря на успехи в лечении пациентов с гликогенозом 1б, контроль метаболических нарушений представляет достаточно большие сложности и не всегда позволяет предотвратить прогрессирование поражения печени и почек, а также иммунологических нарушений. В соответствии с обзором англоязычной литературы, представленным S.J.B. Boers с соавт. за 1982-2012 гг., трансплантация печени была выполнена 58 пациентам с гликогенозом Ia (3 пациентам были выполнены ретрансплантации), а с 1991 по 2012 г. - 22 пациентам с гликогенозом 1б. В группе с гликогенозом Ia умерли 4, а в группе с гликогенозом 1б - 1 реципиент [7].
Первая успешная трансплантация печени пациенту с гликогенозом I типа была выполнена в отделении пересадки печени Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского 12 мая 2010 г. [71]. В последующем были прооперированы еще 2 пациента с данным заболеванием (табл. 2).
Всем пациентам с гликогенозом была выполнена трансплантация печени от живых родственных доноров. Донорами фрагментов печени в 2 наблюдениях были матери (наблюдения 1 и 3) и в одном - отец (наблюдение 2). 2 реципиентам была имплантирована левая доля и 1 левый латеральный сектор печени. В наблюдении 1 посттрансплантационный период протекал без осложнений. Реципиент был выписан из стационара на 23-е сутки посттрансплантационного периода. Протокол иммуносупрессии включал такролимус (Програф) в дозе 0,18 мг/кг/сут и метилпреднизолон (Медрол) в дозе 0,1 мг/кг/сут. Через 1,5 года после трансплантации пациенту отменена кортикостероидная терапия, пациент переведен на однокомпонентный
Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с гликогенозом I типа
Клинико-лабораторные проявления Наблюдение 1 Наблюдение 2 Наблюдение 3
(гликогеноз 1б) (гликогеноз 1а) (гликогеноз 1б)
Гепатомегалия + + +
Нефромегалия + + +
Задержка физического развития - - -
Гипогликемия голодания + + +
(возраст обнаружения) 5 мес 2-е сутки
Неврологические расстройства Синкопальные Синкопальные Синкопальные
состояния состояния, судороги состояния
Энтероколит + - +
Атопический дерматит + - +
Рецидивирующие инфекции + - +
Нейтропения, требующая введения Г-КСФ* + - +
Лактатацидоз + + +
Гипертриглицеридемия + + +
Гиперхолестеринемия + + +
Гиперурикемия + + +
Цитолиз (АСТ, АЛТ) - +
В наблюдении 2 посттрансплантационный период осложнился развитием билиарных осложнений: частичной несостоятельностью билиобили-арного анастомоза в ранние сроки с последующим формированием стриктуры к 7 месяцу после трансплантации (рис. 6).
Вынужденная минимизация иммуносупрессии на фоне острого холангита в ранние сроки стала причиной развития криза отторжения, купированного пульс-терапией кортикостероидами. По поводу стриктуры успешно выполнена реконструкция билиарной системы трансплантата с формированием гепатикоеюноанастомоза с выключенной по Ру петлей тонкой кишки. Через 2 года после трансплантации отменена кортикостероидная терапия, пациент переведен на однокомпонентный протокол иммуносупрессии. Через 4 года после трансплантации каких-либо изменений состояния здоровья и функции трансплантата не выявлено (рис. 7).
В наблюдении 3 на 10-е сут посттрансплантационного периода развилась картина венозного нарушения от IV сегмента трансплантата. Пациенту выполнена тромбэктомия из печеночной вены IV сегмента с полным восстановлением венозного оттока. На 11-е сут развился генерализованный судорожный синдром с потерей сознания, тетра-парезом, сенсомоторной дисфазией, амаврозом. Причиной развития тяжелых неврологических нарушений стали органические изменения головного мозга (стадия энцефалита формирующихся абсцессов головного мозга) у пациента с исходным агранулоцитозом на фоне проводимой после трансплантации иммуносупрессии (рис. 8). Комплекс лечебных мероприятий, включающих минимизацию иммуносупрессии (отмена корти-костероидов), эмпирическую антибактериальную
*Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
Рис. 5. Донор и реципиент через 3,5 года после трансплантации
Рис. 6.
МР-холангиография (наблюдение 2): стриктура билиобилиарного анастомоза
протокол иммуносупрессии. Пятый год наблюдения за реципиентом демонстрирует гладкое течение посттранпслантационного периода с нормальными показателями функции печени и физического развития с полной социальной адаптацией ребенка (рис. 5).
и противогрибковую терапию с учетом проникновения препаратов через гематоэнцефаличе-ский барьер и противосудорожную терапию (ле-ветирацитам), способствовал полному регрессу неврологической симптоматики к началу второго месяца посттрансплантационного периода (рис. 9). Пациент выписан из стационара через 2,5 мес после трансплантации при полной нормализации биохимических показателей и отсутствии признаков нарушения венозного оттока от трансплантата и неврологической симптоматики.
Рису. 7. Донор и реципиент (наблюдение 2) через 2 года после трансплантации
Синдром Алажиля
Первое описание этого синдрома представлено в работе [62]. В 1973 г. R. Mueller предложил термин «артериопеченочная дисплазия» [64], а в 1975 г. D. Alagille описал лицевые признаки, аномалии позвоночника, сердца, особенности физического, полового и интеллектуального развития [2]. Синдром Алажиля (СА) - заболевание с ауто-сомно-доминантным типом наследования. Генные дефекты связаны с микроделециями гена JAG1 (кодирующего лиганд для NOTCH-рецептора) либо гена NOTCH 2 [31]. Сигнальный путь NOTCH регулирует клеточно-клональные решения в тканях, происходящих из всех трех первичных зародышевых листков, что и обусловливает различные сочетания и выраженность клинических проявлений: хронический холестаз (гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков), сердечно-сосудистые дефекты (периферический стеноз, гипоплазия легочной артерии, дефекты перегородок, коарктация аорты), аномалии позвоночника (расщепление тел позвонков), дефекты глаз (задний эмбриотак-сон), характерные черепно-лицевые признаки. Частота встречаемости СА 1:30 000-1:70 000 детей [38, 39]. В связи с развитием цирроза печени около 21-33% пациентов нуждаются в трансплантации печени [55]. Однолетняя выживаемость реципи-
ентов, перенесших родственную трансплантацию фрагмента печени, составляет 83%, 5-летняя -78% [5].
За 6-летний период в отделении трансплантации печени было выполнено 4 родственных трансплантаций печени детям с синдромом Алажиля. 1 пациент умер на 2-е сутки после трансплантации вследствие острого венозного мезентериального тромбоза. В остальных случаях наблюдается неос-ложненное течение посттрансплантационного периода в сроки 10, 32 и 36 мес после трансплантации с нормальными лабораторными и ультразвуковыми признаками функции трансплантата.
В качестве клинической иллюстрации приводим наблюдение пациентки М., которой в возрасте 2,5 лет была выполнена АВО-несовместимая орто-топическая трансплантация левого латерального сектора печени от родственного донора - матери. Показания к трансплантации печени определяли наличие цирроза печени с синдромами цитолиза и холестаза, а также задержка физического (рост 80 см, вес 10 кг) и психомоторного развития. Патологических изменений сердечно-сосудистой, легочной системы и скелета не выявлено. При проведении прямого секвенирования по Сенгеру последовательностей гена JAG1 были выявлены ге-
нетические изменения. Пациентке выполнена ор-тотопическая трансплантация левого латерального сектора печени от родственного донора (матери). При морфологическом исследовании удаленной печени получена картина внутрипеченочной гипоплазии желчных протоков, гигантоклеточного гепатита с фиброзом печени. Учитывая АВО-несовместимый характер выполненной трансплантации в посттрансплантационном периоде на фоне введения моноклональных антител (Ритуксимаб) проводили программные плазмаферезы. Пациентка была выписана на 93-и сут после трансплантации фрагмента печени с нормальной функцией трансплантата на фоне двухкомпонентной иммуносупрессии. Кор-тикостероиды отменены через 1,5 года после трансплантации. Срок наблюдения на момент написания статьи составляет 32 мес.
Более редкие формы моногенных заболеваний, при которых в отделении пересадки печени РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского были выполнены трансплантации печени, представлены дефицитом а1-антитрипсина (п=1) и гипероксалурией I типа (п=1). В связи с тем, что пациент с дефицитом а1-антитрипсина умер на 12-е сутки после трансплантации вследствие дислокации трансплантата с развитием острого нарушения венозного оттока, рассмотрим более детально клиническое наблюдение трансплантации печени у ребенка с гипероксалурией.
Первичная гипероксалурия (ПГ) является редким аутосомно-рецессивным заболеванием. Причина ПГ - врожденное нарушение метаболизма глиоксилата, которое приводит к увеличению выработки эндогенных оксалатов в печени, их чрезмерной экскреции почками и, как следствие, повреждению последних [18, 30, 34]. В зависимости от недостаточности того или иного фермента, участвующего в метаболизме оксалатов, принято различать 3 типа ПГ.
ПГ I типа обусловлена мутацией в гене перокси-сомного фермента аланинглиоксилатаминотранс-феразы (AGXT) в печени. При дефиците фермента глиоксилат не превращается в глицин и поступает в цитозоль, окисляясь до щавелевой кислоты (Danpure, Jennings, 1986 ) [49]. Это приводит к избытку образования и накоплению оксалатов в почках и других органах.
ПГ II типа вызвана недостаточностью цитозоль-ного фермента - глиоксалатредуктазы/гидрокси-пируватредуктазы (GRHPR). Поврежденный ген находится в 10-й хромосоме [15, 16, 44].
ПГ III типа связана с недостаточностью мито-хондриального фермента 4-гидрокси-2-оксоглу-тората, кодируемого геном HOGA1, именуемого также DHDPSL и локализующегося в 9-й хромосоме [45].
Наиболее частой формой ПГ является ПГ I типа (80% наблюдений), заболеваемость составляет 1:100 000-120 000 новорожденных и встречается в Европе с частотой от одного до трех случаев на 1 млн населения [13, 30, 42, 59]. Частота заболевания возрастает в странах, где практикуются близкородственные браки: у 10% детей из Кувейта и 13% детей из Туниса, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН), диагностирована ПГ [1, 3].
Комплекс лечебных мероприятий можно разделить на 2 группы. Первую группу составляют консервативные и условно-радикальные хирургические методы: диетотерапия (исключение богатых оксалатами продуктов), витаминотерапия (пиридоксин 5-20 мг/кг/сут), гемодиализ (на терминальной стадии почечной недостаточности), ли-тотрипсия, трансплантация почки [33, 36, 66]. Радикальное лечение заболевания достигается путем применения второй группы методов - одномоментной трансплантации печени и почки, изолированной трансплантации печени или последовательной трансплантации печени и почки. Данные, представленные Европейским трансплантационным регистром, демонстрируют 80% 5-летней и 68% 10-летней выживаемости [37, 65].
В качестве клинической иллюстрации представляем наблюдение пациентки Л., страдавшей ПГ I типа. Диагноз установлен в возрасте 1,5 мес. В отделение пересадки печени поступила в возрасте 2 лет. Лабораторных признаков нарушения функции печени и почек не выявлено. Отмечается значительная дилатация полостной системы обеих почек с наличием во всех группах чашечек множественных конкрементов размерами до 8-10 мм. В качестве донора фрагмента печени был обследован отец ребенка. Пациентке была выполнена ортотопическая трансплантация левого латерального сектора. Ранний посттрансплантационный период протекал без осложнений.
Пациентка выписана на 55-е сут после операции с нормальной функцией трансплантата на фоне двухкомпонентной иммуносупрессии: такроли-мус (Програф) в дозе 0,4 мг/кг/сут и метилпред-низолон 0,1 мг/кг/сут. К девятому месяцу после трансплантации у пациентки развились явления холангита на фоне стриктуры билиобилиарного анастомоза (рис. 10). Попытка эндоскопической коррекции данного осложнения была неэффективной. Пациентке выполнена билиодигестив-ная реконструкция с выключенной по Ру петлей тонкой кишки.
К моменту публикации статьи срок наблюдения составляет 34 мес. Отмечается уменьшение размеров конкрементов в почках в 2-2,5 раза (рис. 11). Явления холангита полностью регрессировали, функция трансплантата хорошая, признаков нарушения азотовыделительной функции почек нет. Ребенок полностью социально реабилитирован (рис. 12).
Заключение
Данное сообщение обобщает 6-летний опыт выполнения трансплантации печени пациентам с различными формами моногенных заболеваний. Осложнения раннего посттрансплантационного периода представлены преимущественно сосудистыми и билиарными конфликтами, а частота их развития не отличается от таковой во всей группе пациентов после трансплантации. Все 3 случая смерти пациентов данной серии наблюдений пришлись на ранние сроки после трансплантации и прямо или косвенно были связаны с развитием сосудистых осложнений. В этой связи следует подчеркнуть, что фатальность развития данной группы осложнений усугубляется на фоне крайне выраженного дефицита донорских органов, практически исключающего возможность выполнения экстренной ретрансплантации. Клинически значимые билиарные осложнения имели место у 5 реципиентов (20% наблюдений) и в 2 случаях потребовали выполнения повторных реконструктивных вмешательств в позднем посттрансплантационном периоде. Следует отметить, что 64% реципиентов представленной серии наблюдений получают однокомпонентный протокол иммуносупрессии на базе ингибиторов кальциневрина (такролимус -59%, циклоспорин А - 41%). Кумулятивная выживаемость в представленной серии, рассчитанная методом актуарных кривых, к началу седьмого года наблюдения составила 88,0±6,5%(рис. 13).
Результаты, представленные в сообщении, демонстрируют высокую эффективность трансплантации печени в радикальном лечении широкого спектра моногенных заболеваний, обеспечивающем полное выздоровление пациентов с последующим хорошим качеством жизни.
11:16:46 24.11 2014 NRCS
SIEMENS
9L4I P«d Abd
2D---
THI / H7 00 MHi 8 dB / DR 65 SC 21DTCEM Map E / ST 1
Рис. 10.
МР-холангиография: стриктура билиобилиарного анастомоза
Рис. 11. Ультразвуковая картина конкрементов в почках через 2,5 года после трансплантации
Рис. 12. Пациентка Л. через 2,5 года после трансплантации
Survival Function Complete + Censored
от 0,97
0,96
urvi 0,95
0,94
J 0,93
о 0,92
rop 0,91
ш 0,90
•В 0,89 a
ula 0,88 um0,87
Рис. 13. Кумулятивная выживаемость в группе пациентов с моногенными заболеваниями с 2008 по 2014 г.
12 3 4 Survival Time
6
Литература
1. Kamoun A., Lakhoua R. End-stage renal disease of the Tunisian child: epidemiology, etiologies, and outcome // Pediatr. Nephrol. 1996. Vol. 10, N 4. P. 479-482.
2. Alagille D., OdiVvre M., Gautier M., Dommergues J.P. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur // Pediatrics. 1975. Vol. 86. P. 63-71.
3. Al-Eisa A.A., Samhan S., Naseef M. End-stage renal disease in Kuwaiti children: an 8-year experience // Transplant. Proc. 2004. Vol. 36, N 6. P. 1788-1791.
4. Alissa F.T., Jaffe R., Shneider B.L. Update on progressive familial intrahepatic cholestasis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008. Vol. 46. P. 241-252.
5. Arnon R., Annunziato R., Miloh T. et al. Orthotopic liver transplantation for children with Alagille syndrome // Pediatr. Transplant. 2010. Vol. 14. P. 622-628.
6. Bearn A.G. A genetical analysis of thirty families with Wilson's disease (hepatolenticular degeneration) // Ann. Hum. Genet. 1960. Vol. 24. P. 33-43.
7. Boers S., Visser G., Smit P., Fuchs S. Liver transplantation in glycogen storage disease type I // Orphanet J. Rare Dis. 2014. Vol. 9. P. 47. doi:10.1186/1750-1172-9-47.
8. Bordignon C., Notarangelo L.D., Nobili N. et al. Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA-immunodeficient patients // Science. 1995. Vol. 270. P. 470-475.
9. Brewer G.J., Askari F. Transplant livers in Wilson's disease for hepatic, not neurologic, indications // Liver Transpl. 2000. Vol. 6. P. 662-664.
10. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.M. et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene // Nat. Genet. 1993. Vol. 5. P. 327-337.
11. Clayton R.J., Iber F.L., Ruebner B.H., McKusick V.A. Byler disease: fatal familial intrahepatic cholestasis in an Amish kindred // J. Pediatr. 1965. Vol. 67. P. 1025-1028.
12. Cochat P., Deloraine A., Rotily M. et al. Epidemiology of primary hyperoxaluria type 1. Nephrol. Dial. Transplant. 1995. Vol. 10, suppl. 8. P. 3-7.
13. Colombo C., Vajro P., Degiorgio D. et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 related to ABCB4 mutations // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011. Vol. 52. P. 73-83.
14. Cramer S.D., Ferree P., Lin K. et al. The gene encoding hydroxypy-ruvate reductase (GRHPR) is mutated in patients with primary hyper-oxaluria type II // Hum. Mol. Genet. 1999. Vol. 8, N 11. P. 2063-2069.
15. Cregeen G.R. Identification and expression of a cDNA for human hydroxypyruvate/glyoxylate reductase // Biochim. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1446, N 3. P. 383-388.
16. Cunniff C., Carmack J.L., Kirby R.S., Fiser D.H. Contribution of heritable disorders to mortality in the pediatric intensive care unit // Pediatrics. 1995. Vol. 95. P. 678-81.
17. Danpure C.J, Rumsby G. Molecular aetiology of primary hy-peroxaluria and its implications for clinical management // Expert Rev. Mol. Med. 2004. Vol. 6, N 1. P. 1-16.
18. Davit-Spraul A., Fabre M., Branchereau S. et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl trans-
ferase progressive familial Intrahepatic cholestasis (PFIC): pheno-typic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history // Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 1645-1655.
19. Dye D.E., Brameld K.G., Maxwell S. et. al. The impact of single gene and chromosomal disorders on hospital admissions of children and adolescents: a population-based study // Public Health Genomics. 2011. Vol. 14. P. 153-161.
20. Dye D.E., Brameld K.J., Maxwell S. et al. The impact of single gene and chromosomal disorders on hospital admissions in an adult population // J. Community Genet. 2011. Vol. 2, N 2. P. 81-90.
21. Eghtesad B., Nezakatgoo N., Geraci L.C. et al. Liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience // Liver Transpl. Surg. 1999. Vol. 5. P. 467-474.
22. Ekstein J., Rubin B.Y., Anderson S.L. et al. Mutation frequencies for glycogen storage disease Ia in the Ashkenazi Jewish population // Am. J. Med. Genet A. 2004. Vol. 129. P. 162-164.
23. Emre S., Atillasoy E.O., Özdemir S. et al. Orthotopic liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience // Transplantation. 2001. Vol. 72. P. 1232-1236.
24. Fagiuoli S., Daina E., D'Antiga L. et al. Monogenic disease that can be cured by liver transplantation // J. Hepatol. 2013. Vol. 59. P. 595-612.
25. Fischer A., Cavazzana-Calvo M. Gene therapy of inherited diseases // Lancet. 2008. Vol. 371. P. 2044-2047.
26. Froissart R., Piraud M., Boudjemline A.M. et al. Glucose-6-phosphosphatase deficiency // Orphanet J. Rare Dis. 2011. Vol. 6. P. 27. doi:10.1186/1750-1172-6-27.
27. Frydman M. Genetic aspects of Wilson's disease // J. Gas-troenterol. Hepatol. 1990. Vol. 5. P. 483-490.
28. Guarino M., Stracciari A., D'Alessandro R., Pazzaglia P. No neurological improvement after liver transplantation for Wilson's disease // Acta Neurol. Scand. 1995. Vol. 92. P. 405-408.
29. Harambat J., Fargue S., Baccetta J. et al. Primary hyperoxaluria // Int. J. Nephrol. 2011. Article ID: 864580.
30. Harper J.A., Yuan J.S., Tan J.B. et al. Notch signaling in development and disease // Clin. Genet. 2003. Vol. 64, N 6. P. 461-472.
31. Hiraiwa H., Pan C.J., Lin B. et al. Inactivation of the glucose 6-phosphate transporter causes glycogen storage disease type 1b // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 5532-5536.
32. Hoppe B., Latta K. Primary hyperoxaluria: the German experience // Am. J. Nephrol. - 2005. Vol. 25, N 3. P. 276-281.
33. Hoppe B., Beck B., Milliner D. The primary hyperoxalurias // Kidney Int. 2009. Vol. 75, N 12. P. 1264-1271.
34. Hori T., Egawa H., Takada Y. et al. Liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency: current understanding and future therapy // COPD (Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease). 2013. Vol. 10, suppl. 1. P. 35-43.
35. Illies F., Bonzel K., Wingen A. et al. Clearance and removal of oxalate in children on intensified dialysis for primary hyperoxal-uria type 1 // Kidney Int. 2006. Vol. 70, N 9. P. 1642-1648.
36. Jamieson N.V. A 20-year experience of combined liver/kidney transplantation for primary hyperoxaluria (PH1): the European PH1 transplant registry experience 1984-2004 // Am. J. Nephrol. 2005. Vol. 25, N 3. P. 282-289.
37. Kamath B.M., Loomes K.M., Piccoli D.A. Medical Management of Alagille Syndrome // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010. Vol. 50, N 6. P. 580-586.
38. Kamath B.M., Bason L., Piccoli D.A. et al. Medical Genetics. Consequences of JAG1 mutations // J. Med. Genet. 2003. Vol. 40. P. 891-895.
39. Kassam N., Witt N., Kneteman N., Bain V.G. Liver transplantation for neuropsychiatry Wilson disease // Can. J. Gastroenterol. 1998. Vol. 12. P. 65-68.
40. Lei K.J., Shelly L.L., Pan C.J. et al. Mutations in the glucose-6-phosphatase gene that cause glycogen storage disease type 1a // Science. - 1993. - Vol. 262. - P. 580-583.
41. Leumann N.K. Changing pattern of primary hyperoxaluria in Switzerland // Nephrol. Dial. Transplant. 1995. Vol. 10, N 12. P. 2224-2227.
42. Liu C., Aronow B.J., Jegga A.G. et al. Novel resequencing chip customized to diagnose mutations in patients with inherited syndromes of intrahepatic cholestasis // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 119-126.
43. Mistry J., Danpure C., Chalmers R. Hepatic D-glycerate de-hydrogenase and glyoxylate reductase deficiency in primary hyperox-aluria type 2 // Biochem. Soc. Trans. 1988. Vol. 16, N 4. P. 626-627.
44. Monico C.G., Rossetti S., Belostotsky R. Primary hyperoxaluria type III gene HOGA1 (formerly DHDPSL) as a possible risk factor for idiopathic calcium oxalate urolithiasis // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. Vol. 6, N 9. P. 2289-2295.
45. O'Malley M., Hutcheon R.G. Genetic disorders and congenital malformations in pediatric long-term care // J. Am. Med. Direct. Assoc. 2007. Vol. 8. P. 332-334.
46. Ozen H. Glycogen storage diseases: New perspectives // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13, N 18. P. 2541-2553.
47. Petrukhin K., Fischer S.G., Pirastu M. et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene // Nat. Genet. 1993. - Vol. 5. - P. 338-343.
48. Purdue P.E., Lumb M.J., Fox M. et al. Characterization and chromosomal mapping of a genomic clone encoding human alanine: glyoxylate aminotransferase // Genomics. 1991. Vol. 10, N 1. P. 34-42.
49. Rake J.P., Visser G., Labrune P. et al. Glycogen storage disease type I: diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I) // Eur. J. Pediatr. 2002. Vol. 161, suppl. 1. P. S20-S34.
50. Roberts E.A., Schilsky M.L. A practice guideline on Wilson disease // Hepatology. - 2003. Vol. 37, N 6. P. 1475-1492.
51. Schilsky M.L., Scheinberg I.H., Sternlieb I. Liver transplantation for Wilson's disease: indications and outcome // Hepatology. 1994. Vol. 19. P. 583-587.
52. Schukfeh N., Metzelder M.L., Petersen C. et al. Normalization of serum bile acids after partial external biliary diversion indicates an excellent long-term outcome in children with progressive familial intrahepatic cholestasis // J. Pediatr. Surg. 2012. Vol. 47. P. 501-505.
53. Siebold L., Dick A.A., Thompson R. et al. Recurrent low gamma-glutamyl transpeptidase cholestasis following liver transplantation for bile salt export pump (BSEP) disease (post-transplant recurrent BSEP disease) // Liver Transpl. 2010. Vol. 16. P. 856-863.
54. Smithson S., Hall D., Trachtenberg B. et al. Treatment of cardiovascular complications of Alagille syndrome in clinical optimization for liver transplantation // Int. J. Cardiol. 2014. Vol. 176. P. 37-40.
55. Squires R.H., Ng V., Romero R. et al. Evaluation of the pediatric patient for liver transplantation: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American Society of Transplantation and the North American Society for Pedi-atric Gastroenterology // Hepatology. 2014. Vol. 60, N 1. P. 362-398.
56. Stevenson D.A, Carey J.C. Contribution of malformations and genetic disorders to mortality in a children's hospital // Am. J. Med. Genet. A. 2004. Vol. 126A. P. 393-397.
57. Tanzi R.E., Petrukhin K., Chernov I. et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene // Nat. Genet. 1993. Vol. 5. P. 344-350.
58. van Woerden C.S., Groothoff J.W., Wanders R.J. et al. Primary hyperoxaluria type 1 in The Netherlands: prevalence and outcome // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. Vol. 18, N 2. P. 273-279.
59. Verhulst P.M., van der Velden L.M., Oorschot V. et al. A flippase-independent function of ATP8B1, the protein affected in familial intrahepatic cholestasis type 1, is required for apical protein expression and microvillus formation in polarized epithelial cells // Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 2049-2060.
60. Vermassen A., Boddaert J. Congenital agenesis of intra-hepatic bile ducts // Maandschr. Kindergeneeskd. 1962. Vol. 30. P. 56-68.
61. von Gierke E. Hepato-nephromegalia glykogenica (Glyko-genspeicherkrankheit der Leber und Nieren) // Beitrage zur pathologischen Anatomie und zur allgemeinen Pathologie, Jena. 1929. Bd 82. S. 497-513.
62. Walshe J.M. Wilson's disease. New oral therapy // Lancet. 1956. Vol. I. P. 25-26.
63. Watson G.H., Miller V. Arterio-hepatic dysplasia. Familial pulmonary arterial stenosis with neonatal liver diseases // Arch. Dis. Child. 1973. Vol. 48. P. 459-466.
64. Watts R.W., Morgan S.H., Danpure C.J. et al. Combined hepatic and renal transplantation in primary hyperoxaluria type I: clinical report of nine cases // Am. J. Med. 1991. Vol. 90, N 2. P. 179-188.
65. Watts R.W., Veall N., Purkiss P. Oxalate dynamics and removal rates during haemodialysis and peritoneal dialysis in patients with primary hyperoxaluria and severe renal failure // Clin. Sci. (Lond.). 1984. Vol. 66, N 5. P. 591-597.
66. Wilson S.A.K. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver // Brain. 1912. Vol. 34. P. 295-507.
67. Yamaguchi Y., Heiny M.E., Gitlin J.D. Isolation and characterization of a human liver cDNA as a candidate gene for Wilson disease // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. Vol. 197. P. 271-277.
68. Ерамишанцев А.К., Готье С.В, Скипенко О.Г.и др. Клинический опыт транпслантации печени НЦХ РАМН // Рос. журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. Т. 5, № 3. Прил. 1. С. 82.
69. Пузырев В. П. Медицинская патогенетика // Вавилов. журн. генетики и селекции. - 2014. Т. 18, № 1. С. 7-21.
70. Филин А.В., Семенков А.В., Коротеева Н.А. и др. Родственная пересадка фрагментов печени при гликогенозах I типа: первый российский опыт // Трансплантология. 2011. № 2-3. С. 24-28.
References
1. Kamoun A., Lakhoua R. End-stage renal disease of the Tunisian child: epidemiology, etiologies, and outcome. Pediatr Nephrol. 1996; Vol. 10, N 4: 479-82.
2. Alagille D., Odievvre M., Gautier M., Dommergues J.P. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. Pediatrics. 1975; Vol. 86: 63-71.
3. Al-Eisa A.A., Samhan S., Naseef M. End-stage renal disease in Kuwaiti children: an 8-year experience. Transplant Proc. 2004; Vol. 36, N 6: 1788-91.
4. Alissa F.T., Jaffe R., Shneider B.L. Update on progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008; Vol. 46: 241-52.
5. Arnon R., Annunziato R., Miloh T. et al. Orthotopic liver transplantation for children with Alagille syndrome. Pediatr Transplant. 2010; Vol. 14: 622-8.
6. Bearn A.G. A genetical analysis of thirty families with Wilson's disease (hepatolenticular degeneration). Ann Hum Genet. 1960; Vol. 24: 33-43.
7. Boers S., Visser G., Smit P., Fuchs S. Liver transplantation in glycogen storage disease type I. Orphanet J Rare Dis. 2014; Vol. 9: 47. doi:10.1186/1750-1172-9-47.
8. Bordignon C., Notarangelo L.D., Nobili N. et al. Gene therapy in peripheral blood lymphocytes and bone marrow for ADA-immunodeficient patients. Science. 1995; Vol. 270: 470-5.
9. Brewer G.J., Askari F. Transplant livers in Wilson's disease for hepatic, not neurologic, indications. Liver Transpl. 2000; Vol. 6: 662-4.
10. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.M. et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet. 1993; Vol. 5: 327-37.
11. Clayton R.J., Iber F.L., Ruebner B.H., McKusick V.A. Byler disease: fatal familial intrahepatic cholestasis in an Amish kindred. J Pediatr. 1965; Vol. 67: 1025-8.
12. Cochat P., Deloraine A., Rotily M. et al. Epidemiology of primary hyperoxaluria type 1. Nephrol Dial Transplant. 1995; Vol. 10, suppl. 8: P. 3-7.
13. Colombo C., Vajro P., Degiorgio D. et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 related to ABCB4 mutations. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; Vol. 52: 73-83.
14. Cramer S.D., Ferree P., Lin K. et al. The gene encoding hy-droxypyruvate reductase (GRHPR) is mutated in patients with primary hyperoxaluria type II . Hum Mol Genet. 1999; Vol. 8, N 11: 2063-9.
15. 15.Cregeen G.R. Identification and expression of a cDNA for human hydroxypyruvate/glyoxylate reductase. Biochim. Biophys Acta. 1999; Vol. 1446, N 3: 383-8.
16. Cunniff C., Carmack J.L., Kirby R.S., Fiser D.H. Contribution of heritable disorders to mortality in the pediatric intensive care unit. Pediatrics. 1995; Vol. 95: 678-81.
17. Danpure C.J, Rumsby G. Molecular aetiology of primary hyperoxaluria and its implications for clinical management. Expert Rev Mol Med. 2004; Vol. 6, N 1: P. 1-16.
18. Davit-Spraul A., Fabre M., Branchereau S. et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl
transferase progressive familial Intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history. Hepatology. 2010; Vol. 51: 1645-55.
19. Dye D.E., Brameld K.G., Maxwell S. et. al. The impact of single gene and chromosomal disorders on hospital admissions of children and adolescents: a population-based study. Public Health Genomics. 2011; Vol. 14: 153-61.
20. Dye D.E., Brameld K.J., Maxwell S. et al. The impact of single gene and chromosomal disorders on hospital admissions in an adult population. J Community Genet. 2011; Vol. 2, N 2: 81-90.
21. Eghtesad B., Nezakatgoo N., Geraci L.C. et al. Liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience. Liver Transpl. Surg. 1999; Vol. 5: 467-74.
22. Ekstein J., Rubin B.Y., Anderson S.L. et al. Mutation frequencies for glycogen storage disease Ia in the Ashkenazi Jewish population. Am J Med Genet A. 2004; Vol. 129: 162-4.
23. Emre S., Atillasoy E.O., Özdemir S. et al. Orthotopic liver transplantation for Wilson's disease: a single-center experience. Transplantation. 2001; Vol. 72: 1232-6.
24. Fagiuoli S., Daina E., D'Antiga L. et al. Monogenic disease that can be cured by liver transplantation. J Hepatol. 2013; Vol. 59: 595-612.
25. Fischer A., Cavazzana-Calvo M. Gene therapy of inherited diseases. Lancet. 2008; Vol. 371: 2044-7.
26. Froissart R., Piraud M., Boudjemline A.M. et al. Glucose-6-phosphosphatase deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2011; Vol. 6: 27. doi:10.1186/1750-1172-6-27.
27. Frydman M. Genetic aspects of Wilson's disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 1990; Vol. 5: 483-90.
28. Guarino M., Stracciari A., D'Alessandro R., Pazzaglia P. No neurological improvement after liver transplantation for Wilson's disease. Acta Neurol Scand. 1995; Vol. 92: 405-8.
29. Harambat J., Fargue S., Baccetta J. et al. Primary hyperoxaluria // Int. J. Nephrol. 2011. Article ID: 864580.
30. Harper J.A., Yuan J.S., Tan J.B. et al. Notch signaling in development and disease. Clin Genet. 2003; Vol. 64, N 6: 461-72.
31. Hiraiwa H., Pan C.J., Lin B. et al. Inactivation of the glucose 6-phosphate transporter causes glycogen storage disease type 1b. J Biol Chem. 1999; Vol. 274: 5532-6.
32. Hoppe B., Latta K. Primary hyperoxaluria: the German experience. Am J Nephrol. - 2005; Vol. 25, N 3: 276-81.
33. Hoppe B., Beck B., Milliner D. The primary hyperoxalurias. Kidney Int. 2009; Vol. 75, N 12: 1264-71.
34. Hori T., Egawa H., Takada Y. et al. Liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency: current understanding and future therapy. COPD (Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease). 2013; Vol. 10, suppl. 1: 35-43.
35. Illies F., Bonzel K., Wingen A. et al. Clearance and removal of oxalate in children on intensified dialysis for primary hyperoxal-uria type 1. Kidney Int. 2006; Vol. 70, N 9: 1642-8.
36. Jamieson N.V. A 20-year experience of combined liver/kidney transplantation for primary hyperoxaluria (PH1): the European PH1 transplant registry experience 1984-2004. Am J Nephrol. 2005; Vol. 25, N 3: 282-9.
37. Kamath B.M., Loomes K.M., Piccoli D.A. Medical Management of Alagille Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; Vol. 50, N 6: 580-6.
38. Kamath B.M., Bason L., Piccoli D.A. et al. Medical Genetics. Consequences of JAG1 mutations. J Med Genet. 2003; Vol. 40; 891-5.
39. Kassam N., Witt N., Kneteman N., Bain V.G. Liver transplantation for neuropsychiatric Wilson disease. Can J Gastroenterol. 1998; Vol. 12: 65-8.
40. Lei K.J., Shelly L.L., Pan C.J. et al. Mutations in the glucose-6-phosphatase gene that cause glycogen storage disease type 1a. Science. 1993; Vol. 262: 580-3.
41. Leumann N.K. Changing pattern of primary hyperoxaluria in Switzerland. Nephrol Dial Transplant. 1995; Vol. 10, N 12: 2224-7.
42. Liu C., Aronow B.J., Jegga A.G. et al. Novel resequencing chip customized to diagnose mutations in patients with inherited syndromes of intrahepatic cholestasis. Gastroenterology. 2007; Vol. 132: 119-126.
43. Mistry J., Danpure C., Chalmers R. Hepatic D-glycerate de-hydrogenase and glyoxylate reductase deficiency in primary hyper-oxaluria type 2. Biochem Soc Trans. 1988; Vol. 16, N 4: 626-7.
44. Monico C.G., Rossetti S., Belostotsky R. Primary hyperoxaluria type III gene HOGA1 (formerly DHDPSL) as a possible risk factor for idiopathic calcium oxalate urolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; Vol. 6, N 9: 2289-95.
45. O'Malley M., Hutcheon R.G. Genetic disorders and congenital malformations in pediatric long-term care. J Am Med Direct Assoc. 2007; Vol. 8: 332-4.
46. Ozen H. Glycogen storage diseases: New perspectives. World J Gastroenterol. 2007; Vol. 13, N 18: 2541-53.
47. Petrukhin K., Fischer S.G., Pirastu M. et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat. Genet. 1993; Vol. 5: 338-43.
48. Purdue P.E., Lumb M.J., Fox M. et al. Characterization and chromosomal mapping of a genomic clone encoding human alanine: glyoxylate aminotransferase. Genomics. 1991; Vol. 10, N 1; 34-42.
49. Rake J.P., Visser G., Labrune P. et al. Glycogen storage disease type I: diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I). Eur J Pediatr. 2002; Vol. 161, suppl. 1: S20-S34.
50. Roberts E.A., Schilsky M.L. A practice guideline on Wilson disease. Hepatology. - 2003; Vol. 37, N 6: 1475-92.
51. Schilsky M.L., Scheinberg I.H., Sternlieb I. Liver transplantation for Wilson's disease: indications and outcome. Hepatology. 1994; Vol. 19: 583-7.
52. Schukfeh N., Metzelder M.L., Petersen C. et al. Normalization of serum bile acids after partial external biliary diversion indicates an excellent long-term outcome in children with progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Surg. 2012; Vol. 47: 501-5.
53. Siebold L., Dick A.A., Thompson R. et al. Recurrent low gamma-glutamyl transpeptidase cholestasis following liver transplantation for bile salt export pump (BSEP) disease (posttransplant recurrent BSEP disease). Liver Transpl. 2010; Vol. 16: 856-63.
54. Smithson S., Hall D., Trachtenberg B. et al. Treatment of cardiovascular complications of Alagille syndrome in clinical optimization for liver transplantation. Int J Cardiol. 2014; Vol. 176: 37-40.
55. Squires R.H., Ng V., Romero R. et al. Evaluation of the pedi-atric patient for liver transplantation: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American Society of Transplantation and the North American Society for Pediatric Gastroenterology. Hepatology. 2014; Vol. 60, N 1: 362-98.
56. Stevenson D.A, Carey J.C. Contribution of malformations and genetic disorders to mortality in a children's hospital. Am J Med Genet A. 2004; Vol. 126A: 393-7.
57. Tanzi R.E., Petrukhin K., Chernov I. et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet. 1993; Vol. 5: 344-350.
58. van Woerden C.S., Groothoff J.W., Wanders R.J. et al. Primary hyperoxaluria type 1 in The Netherlands: prevalence and outcome. Nephrol Dial Transplant. 2003. Vol. 18, N 2. P. 273-9.
59. Verhulst P.M., van der Velden L.M., Oorschot V. et al. A flippase-independent function of ATP8B1, the protein affected in familial intrahepatic cholestasis type 1, is required for apical protein expression and microvillus formation in polarized epithelial cells. Hepatology. 2010; Vol. 51: 2049-60.
60. Vermassen A., Boddaert J. Congenital agenesis of intrahe-patic bile ducts. Maandschr Kindergeneeskd. 1962; Vol. 30: 56-68.
61. von Gierke E. Hepato-nephromegalia glykogenica (Glykogens-peicherkrankheit der Leber und Nieren). Beitrage zur pathologischen Anatomie und zur allgemeinen Pathologie, Jena. 1929; Bd 82: 497-513.
62. Walshe J.M. Wilson's disease. New oral therapy. Lancet. 1956; Vol. I: 25-6.
63. Watson G.H., Miller V. Arterio-hepatic dysplasia. Familial pulmonary arterial stenosis with neonatal liver diseases. Arch Dis Child. 1973; Vol. 48: 459-66.
64. Watts R.W., Morgan S.H., Danpure C.J. et al. Combined hepatic and renal transplantation in primary hyperoxaluria type I: clinical report of nine cases. Am J Med. 1991; Vol. 90, N 2: 179-88.
65. Watts R.W., Veall N., Purkiss P. Oxalate dynamics and removal rates during haemodialysis and peritoneal dialysis in patients with primary hyperoxaluria and severe renal failure. Clin Sci (Lond.). 1984; Vol. 66, N 5: 591-7.
66. Wilson S.A.K. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain. 1912; Vol. 34: 295-507.
67. Yamaguchi Y., Heiny M.E., Gitlin J.D. Isolation and characterization of a human liver cDNA as a candidate gene for Wilson disease. Biochem Biophys Res Commun. 1993; Vol. 197: 271-7.
68. Eramishantsev A.K., Got'e S.V, Skipenko O.G. et al. Clinical experience of liver transplantation in the Russian Scientific Center of Surgery named after Academician BV Petrovsky Academy of Medical Sciences. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatolo-gii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 1995; Vol. 5, N 3, Suppl 1: 82. (in Russian)
69. Puzyrev V.P. Medical pathogenetics. Vavilovskiy zhurnal genetiki i selektsii [The Vavilov Journal of Genetics and Breeding]. 2014; Vol. 18, N 1: 7-21. (in Russian)
70. Filin A.V., Semenkov A.V., Koroteyeva N.A., Keligova A.Ya., Metelin A.V., Kim E.F., Dzhamanchin D.S., Khartukova N.E., Kama-lov Yu.R., Kryzhanovskaya E.Yu., Khovrin V.A., Galyan T.N., Kaganov B.S., Kutyreva E.N., Zubovich A.I. Related liver fragment transplantation for type 1 glycogenosis: the first Russian experience. Transplanto-logiya transplantology]. 2011; Vol. 2-3: 24-8. (in Russian)
