CC BY
45
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
17. Noe J., Kullak-Ublick G.A., Jochum W., Stieger B., Kerb R., Haberl M. et al. Impaired expression and function of the bile salt export pump due to three novel ABcB1 1 mutations in intrahepatic cholestasis. J. Hepatol. 2005; 43(3): 536—43.
18. van der Woerd W.L., van Mil S.W., Stapelbroek J.M., Klomp L.W., van de Graaf S.F., houwen R.H. Familial cholestasis: progressive familial intrahepatic cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010; 24(5): 541—53.
19. Jankowska I., Socha P. Progressive familial intrahepatic cholestasis and inborn errors of bile acid synthesis. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2012; 36(3): 271—4.
20. Ivashkin V.T., Shirokova Ye.N., Mayevskaya M.V., Pavlov ch.S., Shifrin o.S., Mayev I.V., Trukhmanov A.S. clinical guidelines of the Russian gastroenterological association and the Russian society on study of the liver on diagnostics and treatment of cholestasis. Rossi-yskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii i koloproktologii. 2015, 25(2): 41—57. (in russian)
21. Ivleva S.a., Dvoryakovskaya G.M., chetkina T.S., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Smirnov I.E. detection of stages of liver fibrosis in children with Wilson's disease. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17(3): 9—16. (in Russian)
22. dvoryakovskiy I.V., Ivleva S.A., dvoryakovskaya G.M., Surkov A.N., Potapov A.S., Smirnov I.E. Modern technologies of ultrasound diagnostics of cirrhosis in chronic liver diseases in children. Ros. pe-diatr. zhurn. 2016; 19(4): 202—8. (in Russian)
23. Beuers U. drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nature Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 3(6): 318—28.
24. Gunaydin M., Tander B., demirel D., caltepe G., Kalayci A.G., Eren E. et al. different techniques for biliary diversion in progressive familial intrahepatic cholestasis. J. Pediatr. Surg. 2016; 51(3): 386—9.
25. van der Woerd W.L., Kokke F.T., van der Zee D.c., houwen R.H. Total biliary diversion as a treatment option for patients with progressive familial intrahepatic cholestasis and Alagille syndrome. J. Pediatr. Surg. 2015; 50(11): 1846—9.
26. Kalicinski P. J., Ismail H., Jankowska I., Kaminski A., Pawlowska J., Drewniak T. Surgical treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: comparison of partial external biliary diversion and ileal bypass. Eur. J. Pediatr. Surg. 2003; 13(5): 307—11.
27. Mali V.P., Fukuda a., Shigeta T., Uchida H., ffirata Y., Rahayatri T.H. et al. Total internal biliary diversion during liver transplantation for type 1 progressive familial intrahepatic cholestasis: a novel approach. Pediatr. Transplant. 2016. doi: 10.1111/petr.12782.
28. Krishnamurthy G.T., Krishnamurthy Sh. Nuclear Hepatology. A Textbook of Hepatobiliary Diseases. Berlin heidelberg: SpringerVerlag; 2009.
29. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Smirnov I.E., Koma-rova N.L., Nikitin A.V., Gerasimova N.P. et al. Modern nuclear medicine in Pediatrics. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18(4): 4—13. (in Russian)
30. Nikitin A.V., Volynets G.V., Smirnov I.E., Skvortsova T.A., Potapov A.S., Komarova N.L. et al. differential diagnosis of various types of intrahepatic cholestasis in children with chronic liver diseases. Ros. pediatr. zhurn. 2016; 19(3): 144—50. (in russian)
Поступила 15.09.2016 Принята к печати 19.10.2016
Сведения об авторах:
Намазоеа-Бараноеа Лейла Сеймуровна, доктор мед. наук, проф., акад. РАН, директор НИИ педиатрии НЦЗД Минздрава России, e-mail: namazova@nczd.ru;
Потапов Александр Сергеевич, доктор мед. наук, проф., зав отделением НЦЗД Минздрава России;
Геворкян Анаит Казароена, канд. мед. наук, гл. врач КДЦ НЦЗД Минздрава России;
Смирное Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnov@nczd.ru;
Никитин Артем Вячеславович, аспирант НЦЗД Минздрава России, e-mail: artem_i_am@mail.ru;
Скворцова Тамара Андреевна, канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: skvortcova.tamara@yandex.ru
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.36-004-073.432
Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Потапов А.С., Волынец Г.В., Смирнов И.Е.
УЛЬТРАЗВУКОВАЯ НЕИНВАЗИВНАЯ ОЦЕНКА ПАРЕНХИМЫ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ С РЕДКИМИ МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ НА СТАДИИ ЦИРРОЗА
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Обследованы 209 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет с метаболическими болезнями печени (МБП) различной этиологии, у 107 из которых был диагностирован цирроз печени (ЦП). Диагноз МБП основывался на анализе совокупности клинико-лабораторных показателей и данных молекулярно-генетических исследований. Ультразвуковыми (УЗ) методами проведена оценка структуры паренхимы печени и степени выраженности фиброза с использованием традиционной УЗ-методики и неинвазивной методики количественной оценки структуры паренхимы печени: Acoustic Structure Quantification (ASQ) с определением индекса плотности. При этом УЗ-данные сравнивались с морфологическими исследованиями у больных без риска развития осложнений. По данным традиционного ультразвукового исследования признаками ЦП служили «тяжистость» печеночного рисунка, цирротические узлы и признаки портальной гипертензии. По данным ASQ ИП на стадии ЦП был в пределах от 2,77 до 4,58 в зависимости от этиологического фактора: при гликогеновой болезни в среднем составил 2,88, у пациентов с болезнью Вильсона — 3,08, при наследственной тирозинемии 1-го типа—3,37 и у больных с муковисцидозом — 3,89 и при врожденном фиброзе — 4,18. Сравнительный анализ УЗ и морфологических данных показал целесообразность применения комплексных неинвазивных УЗ-исследований при оценке выраженности стадий фиброза печени у детей с МБП.
Ключевые слова: метаболические болезни печени; дети; ультразвуковые методы; индекс плотности; цирроз печени.
Для цитирования: Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Потапов A.C., Волынец Г.В., Смирнов И.Е. Ультразвуковая неинвазивная оценка паренхимы печени у детей с редкими метаболическими болезнями на стадии цирроза. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6):338-343. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-338-343
Для корреспонденции: Дворяковский Игорь Вячеславович, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. отдела ультразвуковой диагностики ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: dvoryakovskiy@nczd.ru
Russian pediatric journal. 2016; 19(6) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-6-338-343
ORIGINAL ARTICLE
Dvoryakovskiy I.V, Ivleva s.A., Dvoryakovskaya G.M., Potapov A.s., Volynets G.V., smirnov I.E.
ULTRASONIC EVALUATION OF THE HEPATIC PARENCHYMA IN THE END-STAGE CIRRHOSIS IN CHILDREN WITH RARE METABOLIC DISEASES
Scientific Centre of Children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
There were examined 209 children, agedfrom 3 months to 18years with metabolic liver diseases (MID) of various etiology. The diagnosis of MID was based on data of totality of clinical laboratory indices and data of molecular genetic studies. By means of ultrasonic (US) methods there was performed an evaluation both of the structure of the liver parenchyma and the grade of the pronouncement offibrosis with the use of traditional US method and non-invasive method for the quantitative assessment of the structure of liver parenchyma Acoustic Structure Quantification (ASQ) with the determination of density index (DI). At that US data were compared with morphological observations. According to data of the traditional US examination the signs of liver cirrhosis were of the «streaking» of the hepatic image, cirrhotic nodes and signs of portal hypertension. According to ASQ data in the end-stage cirrhosis DI was in the range of from 2.77 to 4.58 in dependence on etiologic factor: in glycogen storage disease in the average accounted of 2.88, in patients with Wilson disease —3.08, in hereditary tyrosinemia type 1 (HT-1) — 3.37, in cystic fibrosis patients — 3.89 and in congenitalfibrosis — 4.18. Comparative analysis of US and morphological data showed the expediency of complex non-invasive US observations in the assessment of the pronouncement of the stage of liver fibrosis in MID children.
Keywords : metabolic liver diseases; children, ultrasonic methods; density index
For citation: Dvoryakovskiy I.V, Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Potapov A.S., Volynets G.V., Smirnov I.E. Ultrasonic evaluation of the hepatic parenchyma in the end-stage cirrhosis in children with rare metabolic diseases. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2016; 19(6): 338-343. (in Russian).
DOI: http://dx.doi.org/1018821/1560-9561-2016-19(6)-338-343
For correspondence: Igor V. Dvoryakovskiy, MD, PhD, DSci., professor, chief researcher of the Department of the Ultrasound of the Scientific Center of Children's Health, 2, building 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: dvoryakovskiy@nczd.ru
Information about authors: PotapovA.S., http://orcid.org/0000-0003-4905-2373 Smirnov I.E., https://orcid.org/0000-0002-4679-0533
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 07.09.2016 Accepted 19.10.2016
> етаболические болезни печени (МБП) у де-» 1\/1 тей включают врожденные формы патоло-^ УЛ. гии органа, обусловленные генетическими нарушениями структуры и функций ферментов. Они относятся к редким, тяжелым, трудно диагностируемым прогрессирующим заболеваниям и входят в число лидирующих причин инвалидности и смертности. Такие заболевания, как болезнь Вильсона (БВ), гли-когеновая болезнь (ГБ), наследственная тирозинемия 1-го типа (НТ-1), муковисцидоз (МВ), болезнь Гоше (БГ), мукополисахаридозы (МПС), врожденный фиброз печени наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность их в общей популяции составляет 1:20 000 на 100 000 новорожденных. МБП являются самой частой причиной формирования цирроза печени (ЦП), особенно у детей старшего возраста. ЦП рассматривается как заключительная стадия течения хронического гепатита (ХГ). Прогрессирующий некроз клеток печени, их непрерывная регенерация, несбалансированный фиброгенез приводят к нарушению архитектоники ткани печени с появлением ложных долек. Основным клиническим проявлением ЦП является синдром портальной гипертензии (ПГ), когда в результате нарушения структуры паренхимы печени создается гемодинамический блок [1].
Диагностика МБП основана на биохимических, морфологических, генетических исследованиях, а также с привлечением методов визуализации: ультразвуковой диагностики (УЗД), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ). Нередко УЗД является первой в ряду визуаль-
ных диагностических методов обследования больного при оценке тяжести патологического процесса и эффективности проводимой терапии. Морфологическое исследование, являясь «золотым стандартом» диагностики, не всегда входит в протокол обследования больных с орфанными заболеваниями из-за тяжести состояния пациентов и возможности возникновения осложнений [2]. В последнее время для неинвазивной количественной оценки структуры паренхимы печени и стадий фиброза используется УЗ-методика Acoustic Structure Quantification (Live ASQ) [3—7]. Морфологическая и УЗД являются важными элементами постановки диагноза, но как этиологически значимые могут быть использованы ориентировочно. Этиологическая диагностика возможна лишь с помощью специальных тестов.
ЦП как в исходе МБП, так и ряда других болезней печени у детей имеют много общих клинико-лабораторных, УЗ и морфологических признаков. Однако ЦП, этиологически ассоциированный с МБП, нередко сохраняет специфические УЗ-изменения паренхимы, что может быть использовано при дифференциальной диагностике этих болезней. Значение МБП для педиатрической практики определяется трудностями в проведении этиотропной терапии, частым формированием ЦП, инвалидизацией больных и неблагоприятным прогнозом [8]. Для БВ, НТ-1, МПС, БГ разработана эффективная патогенетическая терапия, способная перевести эти заболевания в разряд курабельных, что доказывает необходимость ранней диагности-
оригинальная статья
ки и лечения для профилактики формирования ЦП [5, 9-11].
Цель исследования: определить дополнительные УЗ-критерии оценки структуры паренхимы печени и особенностей формирования ЦП у детей с некоторыми орфанными метаболическими заболеваниями с использованием неинвазивной количественной методики ASQ.
Материалы и методы
Обследованы 209 детей в возрасте от 3 мес до 18 лет с МБП различной этиологии, у 107 из которых установлен диагноз ЦП. Контрольную группу составили 50 условно здоровых детей того же возраста [12]. Группа сравнения состояла из 127 детей с ЦП в исходе хронических гепатитов (ХГ) различной этиологии (ХГВ, ХГС, аутоиммунный гепатит) [13].
Формулировка диагноза — важный и обязательный этап, предшествующий лечению. Диагностика и мониторинг хронических заболеваний печени (ХЗП) у детей являются общепринятыми, но ни один из используемых биохимических показателей не обладает 100% чувствительностью и не обеспечивает 100% специфичность, поскольку отражает лишь характер поражения печени и состояние ее функции [14]. Диагноз МБП ставился на основании совокупности клинико-лабораторных данных и молекулярно-генетического анализа. Тяжесть состояния определяли в соответствии с классификацией ЦП по Чайлд— Пью [15].
Диагноз БВ был установлен на основании клинико-лабораторных исследований нарушений метаболизма меди и молекулярно-генетического анализа. Диагноз НТ-1 — на основании высокой концентрации сукцинилацетона в моче и подтверждался молекулярно-генетическим методом [5, 9]. При постановке диагноза ГБ учитывались данные анамнеза, клинических наблюдений, специфических изменений лабораторно-инструментальных показателей [7]. Пренатальная диагностика МПС осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза, либо с помощью молекулярно-генетической диагностики (кордоцентез). Диагноз устанавливается на основании определения гликозаминогликанов (ГАГ) в моче ребенка, энзимодиагностики и молекулярно-генетического обследования [10]. Диагноз МВ устанавливался с учетом клинико-лабораторных данных, ДНК-диагностики с определением генотипа и подтверждался у всех обследованных больных положительным потовым тестом (концентрация хлоридов в потовой жидкости по методу Гибсона—Кука составляла в среднем 81,5 ± 1,4 ммоль/л при норме до 60 ммоль/л) [6]. Диагностика БГ складывается из ряда последовательных этапов: обнаружение клинических признаков заболевания; определение уровня хитотриазидазы в сыворотке; измерение активности P-D-глюкозидазы в лейкоцитах; молекулярно-генетический анализ; обнаружение специфических клеток Гоше в биоптатах костного мозга, печени, лег-
ких, лимфатических узлах [11]. При врожденном фиброзе печени диагностика основана на данных УЗД, КТ, МРТ, поскольку уровень печеночных ферментов при отсутствии осложнений остается нормальным. Может быть повышено содержание в сыворотке щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтрансферазы [1].
Всем детям проводилось традиционное УЗ-исследование органов брюшной полости с помощью современных ультразвуковых систем экспертного класса Logiq 9 (GE НС, США) и Toshiba Aplio XG V4 (конвексные датчики с частотами 6—8 МГц и линейные датчики с частотами 10—14 МГц) с введением в протокол данных неинвазивной методики оценки структуры паренхимы печени и выраженности фиброза — ASQ. Функция ASQ включала три варианта оценки: построение гистограммы, цветовое кодирование и количественный анализ акустической структуры с определением индекса плотности (ИП) паренхимы печени [3—7]. ИП измеряли в каждом исследуемом участке печени 3 раза, определяли среднюю величину, которая являлась окончательным результатом. В зависимости от состояния пациентов данные УЗ-методов исследования сравнивали с морфологическими данными, которые были выполнены у 127 детей группы сравнения с ЦП [13] и у пациентов с МБП в основном по данным других авторов [16—19]. Морфологическая оценка стадии фиброза была проведена по Desmet: фиброз с множественными септами оценивался как ЦП (F4) [3—5, 13].
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США). Распределение значений количественных показателей оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка. Количественные данные, не подчиняющиеся нормальному распределению, представлены в виде медианы, 25—75-го процен-тилей, минимального — максимального значений. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05. С целью определения диагностической значимости показателей был проведен ROC-анализ.
Результаты
Общими УЗ-признаками ЦП в исходе ХЗП являются увеличение размеров печени и селезенки, расширение сосудов портальной системы (воротной вены и селезеночной вены), неоднородность паренхимы печени в виде «тяжистости» печеночного рисунка или наличия узлов, неоднородность паренхимы селезенки и множественные внутриорганные ветви селезеночной вены с гиперэхогенными стенками. Синдром ПГ проявляется наличием порто-системных шунтов: расширением пупочной вены с кровотоком, варикозным расширением вен в стенках желчного пузыря, желудка и пищевода. Кроме того, в зависимости от этиологического фактора МБП отмечаются специфические изменения, характерные для данного заболевания.
При традиционном УЗ-исследовании у детей с ГБ размеры печени значительно превышали нормативные показатели, и их увеличение в среднем составля-
Russian pediatric journal. 2016; 19(6) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-6-338-343
ORIGINAL ARTicLE
ло 39% для правой доли и 76% для левой доли [20]. К особенностям эхографической картины паренхимы печени при ГБ, обусловленной недостаточностью различных ферментов, участвующих в обмене гликогена, помимо гепатомегалии следует отнести мелкоочаговую диффузную неоднородность паренхимы, обусловленную накоплением гликогена и жира в гепа-тоцитах. Эти признаки сохраняются и на стадии ЦП. «Тяжистость» печеночного рисунка и наличие узлов, характерных для стадии ЦП, отмечались лишь у 5 из 33 пациентов. Ориентирами в постановке ЦП служили УЗ-признаки ПГ (увеличение селезенки, расширение сосудов портальной системы и появление порто-системных шунтов). Использование методики ASQ позволило объективно оценить паренхиму как качественно, так и количественно. Данные цветового кодирования указывали на преобладание фиброзной ткани (красный тон) над нормальной паренхимой печени (зеленый тон). ИП в среднем составил 2,88 при разбросе от 2,71 до 3,14, что соответствовало по данным морфологического исследования фиброзу с множественными септами (Б4) по Desmet [7, 13]. Самая высокая частота выявления ЦП была отмечена у больных с III типом ГБ и составила 72,7%, у пациентов с I типом — 18% и 9,2% у больных с VI и IX типом ГБ.
У пациентов с БВ увеличение размеров печени при ЦП было умеренным в пределах 20% по сравнению с нормой [20]. При БВ на стадии ЦП сохраняются специфические изменения паренхимы в виде множественных гипоэхогенных участков (специфичность и чувствительность признака составили 100%) на фоне «тяжистости» печеночного рисунка и наличия узлов. Гистологически при этом определялось увеличение внутриампулярного пространства с расширением устья ампул, что создавало впечатление наличия кист [5]. Признаки макронодулярного ЦП (Б4) в наших исследованиях наблюдались у 43,3% больных (39 из 90 больных). В биоптатах печени помимо накопления меди определялся высокий уровень содержания железа, значительно превышающий таковой при ЦП другой этиологии. Железо и медь являются предикторами активного фиброгенеза вплоть до развития ЦП [21—23]. Диапазон значений ИП по данным ASQ в группе пациентов с ЦП был в пределах от 2,79 до 3,6 и в среднем составил 3,08, что морфологически соответствовало по Desmet — Б4.
При НТ-1 токсическое воздействие тирозина на клетки печени приводит к развитию гепатита, фиброза, который прогрессирует при нелеченных формах вплоть до формирования постнекротического ЦП к 1-му году жизни ребенка [1—5]. По нашим данным, у всех обследованных 18 детей определялся ЦП. Неоднородность паренхимы печени была обусловлена множественными гиперэхогенными участками неправильной формы с размытым или четким контуром без определенной локализации, размером от 6 до 20 мм на фоне «тяжистости» печеночного рисунка. Паренхима селезенки характеризовалась повышенной эхогенностью, однородной или неоднородной структурой, множеством внутриорганных ветвей селезеночной вены, как правило, с гиперэхогенными
стенками. При цветовом кодировании преобладал красный тон, что указывало на выраженный фиброз и уменьшение объема нормально функционирующей паренхимы печени. ИП в среднем составил 3,37 (3,21—3,8) (3—4,58), что соответствовало Б4 [9].
У 28 из 146 обследованных детей с МВ (19%) определялись признаки билиарного ЦП, который формируется при атрезии желчевыводящих путей с нарушением дренирования желчи из печени. Холе-стаз при МВ сопровождался холангитом и приводил к нарушению портопеченочного кровообращения с развитием фиброза и ПГ. Биопсия не была включена в алгоритм обследования больных МВ в связи с тяжестью их состояния. Для оценки ЦП использовали неинвазивную методику ASQ и полученные результаты сопоставляли с данными группы сравнения. ИП составил 3,89 (3,5—4,04) (3,60—4,06). У двух пациентов операционно была проведена биопсия печени в связи с острым кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. Морфологический диагноз (Б4) соответствовал данным ASQ (ИП был равен 3,89) [6]
Болезнь Гоше (БГ) — редкое генетическое заболевание, связанное с недостаточной активностью лизо-сомной Р^-глюкозидазы, что приводит к неполному расщеплению глюкоцереброзидов с накоплением в макрофагах и моноцитах — клетках Гоше. Болезнь постоянно прогрессирует и без энзимозаместитель-ной терапии; по нашим данным, в 16 из 49 случаев развивается ЦП. Наблюдалась выраженная гепато-спленомегалия: увеличение размеров печени в 2—4 раза по сравнению с нормой и селезенки до 90%, которая нередко располагалась в полости малого таза вплоть до ее разрыва. По данным традиционного УЗ-исследования отмечалась однотипность изменений паренхимы печени и селезенки в виде мелкоочаговой диффузной неоднородности, связанной с равномерным распределением глюкоцереброзида в паренхиме, с зонами ишемии и фиброза и наличием так называемых «узлов Гоше» и признаков ПГ [11]. ASQ была проведена у 5 пациентов, ИП в среднем составил 3,6. ЦП подтверждался морфологическими исследованиями с признаками перипортального, порто-портального и порто-центрального фиброза.
При врожденном фиброзе деструктивный холан-гит и инволюция желчных протоков сопровождаются формированием перипортального фиброза и ПГ. По данным традиционного УЗ-исследования отмечается выраженная «тяжистость» печеночного рисунка, аномалии сосудов портального русла: сужение долевых ветвей и нередко ангиоматозная трансформация ствола воротной вены, множественные анастомозы. При цветовом кодировании в основном определялась фиброзная ткань, особенно по ходу ветвей воротной вены, и отдельными фрагментами представлена нормальная паренхима печени. Множество вариаций на гистограмме и кривой Рэлея. ИП был в пределах 4,08—5,23, что в среднем составило 4,18. Морфологическая картина характеризовалась фиброзным утолщением портальных трактов, содержащих различное количество патологически измененных желчных протоков, и гипоплазией ветвей воротной вены.
оригинальная статья
УЗ-картина паренхимы печени у детей с МПС зависит от того, где накапливаются недостаточно расщепленные мукополисахариды: при диффузной неоднородности паренхимы — в гепатоцитах, при выраженной «тяжистости» печеночного рисунка — по ходу сосудов или внутрипеченочных желчных протоков [10]. В связи с тяжестью состояния обследованных детей пункционная биопсия печени не проводилась. У больных МПС при морфологических исследованиях выявляется набухание и вакуолизация гепатоцитов и клеток Купфера, что определяет соответствующую эхографическую картину, поскольку уменьшается количество отражающих поверхностей, препятствующих прохождению ультразвука [24]. По данным ASQ, при цветовом кодировании красный тон определялся по ходу ветвей воротной вены и ИП в этих областях составил от 1,92 до 2,76, что соответствовало признакам выраженного фиброза (F3). УЗ-признаки ЦП и ПГ не выявлялись, несмотря на характерную неоднородность паренхимы.
Проведенный ROC-анализ показал, что специфичность методики ASQ составила 89,6 и чувствительность 80,3. Установленные нами закономерности свидетельствуют о целесообразности применения неинвазивной методики ASQ при обследовании детей с МБП. Эта методика может служить альтернативой морфологическому исследованию при таких формах метаболических болезней, как ГБ, ТН-1, МВ и МПС, когда инвазивные методы не включены в широкий алгоритм обследования больных, поскольку существует риск развития осложнений.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Детская гепатология / Под ред. Б.С. Каганова. М.: Династия; 2009.
2. Sharma S., Khalili K., Nguyen G.C. Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2014; 20(45): 16820—30.
3. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Четкина Т.С., Смирнов И.Е. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Рос.педиатр. журн. 2013; 2: 31—8.
4. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Сурков А.Н., Потапов А.С., Гундобина О.С., Смирнов И.Е. Комплексная ультразвуковая диагностика в оценке паренхимы печени и стадий фиброза у детей с аутоиммунным гепатитом. Рос. педиатр. журн. 2016; 19 (1): 4—8.
5. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Рос. педиатр. журн. 2014; 17(3): 9—16.
6. Дворяковская Г.М., Симонова О.И., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Сурков А.Н., Горбунова М.О., Смирнов И.Е. Количественная ультразвуковая оценка фиброза печени у детей с муковисци-дозом. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2014; 2: 36—42.
7. Дворяковская Г.М, Ивлева С.А., Сурков А.Н., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Оценка структуры печени у детей с гликогеновой болезнью по данным неинвазивной ультразвуковой диагностики. Рос. педиатр. журн. 2015; 18(5): 9—14.
8. Каганов Б.С., Зайнудинов З.М., Строкова Т.В., Готье С.В., Ци-рульникова О.М. Критерии диагностики и клиническое течение цирроза печени у детей. Инфекционные болезни. 2008; 6 (3): 14—21.
9. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Полякова С.И. Дополнительные технологии ультразвукового исследова-
ния паренхимы печени у детей с тирозинемией 1-го типа. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2015, 25(6), 25—30.
10. Дворяковская Г.М., Журкова Н.В., Сильнова И.В., Дворяковский И.В., Иванов А.П. Ультразвуковая диагностика в оценке состояния внутренних органов у детей с мукополисахаридозами. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2010, 3, 34—42.
11. Дворяковская Г.М., Гундобина О.С., Дворяковский И.В., Егорова М.В., Басистова А.А. Оценка эффективности лечения болезни Гоше у детей по данным ультразвуковой диагностики. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2006; 3: 33—41.
12. Дворяковская Г.М, Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Четкина Т.С., Смирнов И.Е. Ультразвуковая методика количественной оценки структуры паренхимы печени у здоровых детей. Рос. педиатр. журн. 2013; 1: 31—7.
13. Дворяковский И.В., Ивлева С.А., Дворяковская Г.М, Сурков А.Н., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Современные технологии ультразвуковой диагностики цирроза при хронических болезнях печени у детей. Рос. педиатр. журн. 2016; 19(4): 202—8.
14. Волынец Г.В., Евлюхина Н.Н., Филин А.В., Потапов А.С., Дворяковский И.В., Дворяковская Г.М., и др. Структура и функция печени и их нарушения при хронических болезнях гепатобили-арной системы у детей. Вестник РАМН. 2015; 70(2): 203—13.
15. Child С., Turcotte J.G. The liver and portal hypertension. Philadelphia: WE Saunders. 1964.
16. Kasapkara Ç.S., Cinasal Demir G., Hasanoglu A., Turner L. Continuous glucose monitoring in children with glycogen storage disease type I. Eur. J. Clin. Nutr. 2014; 68(1): 101—5.
17. Сурков А.Н., Потапов А.С., Лозоватор А.Л., Туманова Е.Л. Особенности морфологических изменений печени у детей с гликоге-новой болезнью. Вопросы современной педиатрии. 2013; 12(6): 24—8.
18. Сурков А.Н., Потапов А.С., Туманова Е.Л. Результаты морфологического исследования печени у детей с гликогенозами. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2009; 2—3: 76—7.
19. Bijarnia S, Puri RD, Ruel J, Gray GF, Jenkinson L, Verma IC. Ty-rosinemia type I-diagnostic issues and prenatal diagnosis. Indian J. Pediatr. 2006; 73(2): 163—5.
20. Дворяковский И.В., ред. Ультразвуковая анатомия здорового ребенка: Практическое руководство. М.: Фирма Стром; 2009.
21. Sturm E., Piersma F.E., Tanner M.S., Socha P., Roberts E.A., Sh-neider B.L. Controversies and Variation in Diagnosing and Treating Children With Wilson Disease: Results of an International Survey. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr._ 2016; 63(1): 82—7.
22. Pietrangelo, A. Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology. 2010; 139: 393—408.
23. Пономарев В.В. Болезнь Вильсона-Коновалова: «Великий хамелеон». Международный неврологический журнал. 2010; 3: 117—22.
24. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: Гэотар Медицина; 1999.
REFERENCES
1. Children's Hepatology / ed. by B.S. Kaganov. .[Detskaya gepatologi-ya]. Moscow: Dynasty; 2009. (in Russian)
2. Sharma S, Khalili K, Nguyen GC. Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2014; 20(45): 16820—30.
3. Dvoryakovskaya G.V., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Chetkina T.S., Smirnov I.E. Possibilities of ultrasonic diagnostics in assessment of extent of fibrosis (stage) in children with chronic hepatitises. Ros. pediat. zhurn. 2013; 2: 31—8. (in Russian)
4. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Surkov A.N., Potapov A.S., Gundobina O.S., Smirnov I.E. Comprehensive ultrasound diagnosis in the evaluation of liver parenchyma and stages of fibrosis in children with autoimmune hepatitis. Ros. pediatr. zhurn. 2016; 19(1): 4—8. (in Russian)
5. Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Chetkina T.S., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Smirnov I.E. Diagnosis of liver fibrosis in children with Wilson's disease. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17(3): 9—16. (in Russian)
6. Dvoryakovskaya G.V., Simonova O.I., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Surkov A.N., Gorbunova M.O., Smirnov I.E. Quantitative ultrasonic assessment of liver fibrosis in children with cystic fibrosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterology, gepatologii, koloproktologii. 2014; 24(2): 36—42. (in Russian)
7. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Surkov A.N., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Smirnov I.E. Assessment of liver structure in children with glycogen disease according to a non-invasive ultrasound diagnostics. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18(5): 9—14. (in Russian)
Russian pediatric journal. 2016; 19(6) DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19-6-343-350
8. Kaganov B.S., Zaynudinov Z.M., Strokova T.V., Gotye S.V., Zirul-nikova O.M. Diagnostic criteria and clinical course of liver cirrhosis in children. Infektsionnye bolezni. 2008; 6(3): 14—21.
9. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Polyakova S.I. Advanced technology ultrasound of the liver parenchyma in children with tyrosinemia 1 type. Rossiyskiy zhurnal gastroenterology, gepatologii, koloproktologii. 2015, 25(6), 25—30. (in Russian)
10. Dvoryakovskaya G.V., Zhurkova N.V., Silnova I.V., Dvoryakovskiy I.V., Ivanov A.P. Ultrasound diagnostics in assessing the status of internal organs in children with mucopolysacharidosis. Ultrazvukovaya i funktionalnaya diagnostika. 2010; 3: 34—42. (in Russian)
11. Dvoryakovskaya G.M., Gundobina O.S., Dvoryakovskiy I.V., Egoro-va M.V., Basistova A.A. Evaluation of the effectiveness of treatment of Gaucher disease in children according to ultrasound diagnostics. Ultrazvukovaya i funktionalnaya diagnostika. 2006; 3: 33—41. (in Russian)
12. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovsky I.V., Potapov A.S., Chetkina T.S., Smirnov I.E. Ultrasonic methods of quantitative assessment of the structure of the liver parenchyma in healthy children. Ros. pediatr. zhurn. 2013; 1: 31—7. (in Russian)
13. Dvoryakovskiy I.V., Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Surkov A.N., Potapov A.S., Smirnov I.E. Modern technologies of ultrasound diagnostics of cirrhosis in chronic liver diseases in children. Ros. pediatr zhurn. 2016; 19(4): 202—8. (in Russian)
14. Volynets G.V., Evlyuchina N.N., Filin A.V., Potapov A.S., Dvoryakovskiy I.V., Dvoryakovskaya G.M. et al. Structure and function of the liver and their disorders in chronic diseases of the hepatobiliary system in children. Vestnik RAMN. 2015; 70(2): 203—13. (in Russian)
15. Child C., Turcotte J.G. The liver and portal hypertension. Philadelphia: WE Saunders; 1964.
16. Kasapkara Q.S., Cinasal Demir G., Hasanoglu A., Turner L. Continuous glucose monitoring in children with glycogen storage disease type I. Eur. J. Clin. Nutr. 2014; 68(1): 101—5.
17. Surkov A.N., Potapov A.S., Lozovator A.L., Tumanova E.L. Peculiarities of morphological changes of the liver in children with glycogen storage disease. Voprosy sovremennoy pediatrii. 2013; 12(6): 24—8. (in Russian)
ORIGINAL ARTicLE
18. Surkov A.N., Potapov A.S., Tumanova E.L. The results of morphological examination of the liver in children with glycogen storage. Gastro-enterologiya Sankt-Peterburga. 2009; 2—3, 76—7. (in Russian)
19. Bijarnia S, Puri RD, Ruel J, Gray GF, Jenkinson L, Verma 1С. Tyrosinemia type I-diagnostic issues and prenatal diagnosis. Indian J. Pediatr. 2006; 73(2): 163—5.
20. Dvoryakovskiy I.V. (Ed.) Ultrasonic anatomy of a healthy child: a Practical guide. [Ultrazvukovaya anatomiya zdorovogo rebenka]. M.: Strom; 2009. (in Russian)
21. Sturm E., Piersma F.E., Tanner M.S., Socha P., Roberts E.A., Sh-neider B.L. Controversies and Variation in Diagnosing and Treating Children With Wilson Disease: Results of an International Survey. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016; 63(1): 82—7.
22. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology. 2010; 139: 393—408.
23. Ponomarev V.V. Wilson's disease - Konovalov: «The Great chameleon». Mezhdunarodniy nevrologicheskiyzhurnal. 2010; 3: 117—22. (in Russian)
24. Sherlock W., J. Dooley. Diseases of the liver and biliary tract. [Boleznypecheni izhelchnychputey]. M.: GEOTAR Medicine;1999. (in Russian)
Поступила 07.09.2016 Принята к печати 19.10.2016
Сведения об авторах:
Ивлева Светлана Анатольевна, врач отдела ультразвуковой диагностики ФГАУ НЦЗД МЗ РФ, e-mail: IvlevaSv@gmail.com;
Дворяковская Галина Михайловна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела ультразвуковой диагностики ФГАУ НЦЗД МЗ РФ, e-mail: dvoryakovskaya@nczd.ru;
Потапов Александр Сергеевич, доктор мед. наук, проф., зав. гастроэнтерологическим отделением с гепатологической группой ФГАУ НЦЗД МЗ РФ, e-mail: e-mail:apotap@mail.ru;
Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. ФГАУ «Научный центр здоровья детей» МЗ РФ, e-mail: apotap@ mail.ru;
Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД МЗ РФ, e-mail: smirnov@nczd.ru
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.348-002.4-053.32-092:612.015]-078.33
Смирнов И.Е., Шишкина Т.Н., Кучеренко А.Г., Кучеров Ю.И.
ЦИТОКИНЫ И МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ ПРИ НЕКРОТИЧЕСКОМ ЭНТЕРОКОЛИТЕ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Некротический энтероколит (НЭК) является главной причиной заболеваемости и высокой смертности недоношенных детей. Иммуноферментным методом определяли концентрации цитокинов — трансформирующего фактора роста бета (TGFв), макрофагального воспалительного протеина (М1Р-1в), матриксныхметаллопротеиназ (ММР-2, -3, -8, -9) и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (ПМР-1) у маловесных недоношенных детей с НЭК. Обследованы 68 детей с консервативной и хирургической стадиями НЭК. У всех пациентов при поступлении, на 3-и и 7-е сутки лечения определяли концентрации указанных соединений в сыворотке крови и в тканях поврежденных отделов подвздошной и толстой кишки. Установлены разнонаправленные изменения содержания TGFв (уменьшение в 1,9—3 раза) и М1Р-1@ (увеличение в 1,3—1,5 раза) в сыворотке крови по сравнению с контролем. Более выраженные изменения концентраций этих биомаркеров в крови больных с хирургической стадией НЭК, обусловленные уменьшением содержания TGFfi, существенным увеличением концентраций М1Р-1@, ММР-8, Т1МР-1 и отсутствием снижения их содержания в процессе лечения, ассоциируются с тяжелым течением НЭК у маловесных недоношенных детей и являются показателями неблагоприятного течения НЭК, что требует своевременного пересмотра тактики и оптимизации лечения таких больных.
Ключевые слова: некротический энтероколит; диагностика; маловесные недоношенные дети; цитоки-ны; трансформирующий фактор роста бета; макрофагальный воспалительный протеин; матриксные метал-лопротеиназы; тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы-1.
Для цитирования: Смирнов И.Е., Шишкина Т.Н., Кучеренко А.Г., Кучеров Ю.И. Цитокины и матриксные металло-протеиназы при некротическом энтероколите у недоношенных детей. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(6): 343-350. Б01: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2016-19(6)-343-350
Для корреспонденции: Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnov@ nczd.ru
