CC BY
72
УДК 616-092.18:575-055.25
СИНДРОМ АЛАЖИЛЛЯ У ДЕВОЧКИ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО—ТЕРНЕРА
Л. Я. Климов1, М. В. Стоян1, Т. М. Вдовина3, В. А. Курьянинова1, Л. В. Погорелова1, Р. А. Атанесян1, С. В. Долбня1, О. К. Кулешова1, О. И. Еремеева2, Т. А. Углова2, Т. И. Кадурина4 1ГБОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия, 2Детская городская клиническая больница имени Г. К. Филиппского, 3Краевой клинический клинико-диагностический центр, Ставрополь, 4 ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова,
Россия
ALAGILLE SYNDROME OF THE GIRL WITH TURNER SYNDROME
L. Ya. Klimov1, M. V. Stoyan1, T. M. Vdovina3, V. A. Kuryaninova1, L. V. Pogorelova1, R. A. Atanesyan1, S. V. Dolbnya1, O. K. Kuleshova1, O. I. Eremeyeva2, T. A. Uglova2,
T. I. Kadurina4 1Stavropol State Medical Academy, 2G. K. Filippsky Stavropol State Children's Hospital, 3Stavropol State Clinical Diagnostic Center, 4 Northwestern State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia
© Коллектив авторов, 2011 г.
В статье впервые в литературе представлено наблюдение аутосомно-доминантно наследуемого синдрома Алажилля в сочетании с мозаичным вариантом синдрома Шерешевского—Тернера у девочки 7 лет. Диагностировано столь редкое сочетание благодаря проведению биопсии печени у ребенка с синдромом внутри-печеночного холестаза и цитогенетического обследования в связи с отставанием в росте и множественными дизморфиями.
Ключевые слова: синдром Алажилля, внутрипеченочный холестаз, синдром Шерешевского—Тернера, мозаицизм.
The article, first in literature, presents the observation of autosomal dominant inherited Alagille syndrome in combination with a mosaic version of Turner's syndrome at a girl of 7 years old. Such rare combination is diagnosed due to a liver biopsy in a child with the syndrome of intrahepatic cholestasis and cytogenetic examination because of retarded growth and multiple dysmorphism.
Keywords: Alagille syndrome, intrahepatic cholestasis, Turner syndrome, mosaicism.
Введение. Синдром Алажилля (син. — артерио-печеночная дисплазия, синдром Алажилля— Ватсона) — генетическое заболевание с аутосом-но-доминантным типом наследования, которое характеризуется недостаточностью внутрипече-ночных желчных протоков и развитием синдрома внутрипеченочного холестаза, описанное Даниэлем Алажиллем в 1975 г. [1-3]. У 70% больных синдром обусловлен мутациями гена JAG1, расположенного в сегменте 20р12, а у 7% находят де-леции или транслокации, затрагивающие тот же сегмент [3-9].
Синдром Алажилля проявляется внутрипе-ченочным холестазом, особенностями фенотипа, аномалиями позвоночника, почек, органа зрения, сердечно-сосудистой системы, задержкой роста и неврологическими нарушениями. Распростра-
ненность среди живорожденных детей составляет 1 : 70 000-1 : 100 000 [3-6].
Синдром внутрипеченочного холестаза появляется в периоде новорожденности, чаще всего в течение первых 3 месяцев жизни. Клинически выявляются: желтуха с зеленоватым оттенком, увеличение печени, преимущественно за счет левой доли, спленомегалия при отсутствии портальной гипертензии, ахоличный стул и темный цвет мочи. К 4-6 месяцам жизни, как правило, наблюдается снижение уровня билирубина, нормализация цвета мочи и стула, однако появляется постоянный кожный зуд [5, 6].
У ряда больных встречаются ксантомы, обусловленные гиперхолестеринемией, которые, как правило, расположены на тыльной поверхности суставов пальцев, ладонной поверхности кистей
рук, задней стороне шеи, у основания волос, в радиальных складках ануса, в подколенных ямках, а иногда и в паховой области. Характерны особенности строения лицевого черепа: выпуклый лоб, энофтальм, умеренный гипертелоризм, прямой нос с плоским кончиком, уменьшенный, заостренный, приподнятый и направленный вперед подбородок, низко посаженные, а в ряде случаев — деформированные ушные раковины. Симптомами скелетных поражений являются аномалии дуг позвонков, создающие картину spina bifida, остеопороз, задержка костного возраста, укорочение дистальных фаланг, короткая локтевая кость.
Со стороны мочевыделительной системы описаны нарушение концентрационной функции, нефролитиаз, гипоплазия, дистопия, поликистоз почек. Среди аномалий сердечно-сосудистой системы в 85% случаев встречается гемодинами-чески незначимый стеноз или гипоплазия легочной артерии, гипертрофия правых отделов сердца, тетрада Фалло. Поражение органа зрения проявляется задним эмбриотоксоном (помутнение роговицы — Прим. ред.), различными пигментными изменениями и эктопией зрачка, страбизмом. По данным литературы, характерный фенотип встречается у 95% больных с синдромом Алажилля, при этом — хронический холестаз и гиперхолестеринемия — у 96%, патология органа зрения — у 83%, внутриутробная гипотрофия — у 70%, аномалии позвоночника — у 59%, а патология почек — у 57% [3, 5, 6, 10, 11]. У части больных отмечены гипогонадизм, задержка умственного развития, неврологические нарушения по типу периферической нейропатии [2-4, 6].
При морфологическом исследовании печени определяется уменьшение количества портальных желчных протоков, снижение отношения внутрипеченочных желчных протоков к портальным трактам менее 0,9. У новорожденных могут выявляться гигантоклеточная трансформация и холестаз. Выявляют задержку желчи в гепа-тоцитах на уровне комплекса Гольджи и необычно большое количество межклеточной желчи. В ряде случаев описаны признаки перипорталь-ного фиброза [3, 4, 6, 10].
Существенная задержка роста, диагностируемая у большинства пациентов, по мнению ряда исследователей, обусловлена нечувствительностью рецепторов к соматотропному гормону [12], однако это мнение не общепризнанно.
Прогноз для жизни больных в основном зависит от выраженности поражения печени: интенсивности и длительности холестаза, наличия печеночной недостаточности, портальной гипер-тензии и возникновения внутрипеченочных кро-
воизлияний. Неблагоприятным фактором, резко снижающим продолжительность жизни, является наличие врожденного порока сердца, особенно синего типа. В среднем 75% больных доживают до 20 лет [3].
Лечение синдрома Алажилля зависит от наличия и выраженности сопутствующих клинических проявлений. Трансплантация печени показана пациентам с печеночной недостаточностью, сильным зудом, не поддающимся медикаментозной коррекции и выраженной задержкой роста.
В связи с тем, что мы не встретили в литературе описания сочетания синдрома Алажилля с синдромом Шерешевского—Тернера, приводим собственное наблюдение.
Клиническое наблюдение
Больная Ч., 7 лет, поступила в гастроэнтерологическое отделение ДГКБ имени Г. К. Филип-пского г. Ставрополя с жалобами на желтушное окрашивание кожи и склер, постоянный сильный кожный зуд, значительную задержку физического развития, периодические боли в животе, беспокойный сон.
Из анамнеза известно, что девочка от 3-й беременности (первая беременность матери закончилась родами, мальчику 13 лет, страдает бронхиальной астмой, вторая — медицинским абортом). Беременность протекала на фоне анемии, раннего токсикоза, нефропатии, угрозы прерывания. Роды вторые, срочные, в 38-39 недель. Возраст матери на момент родов 25 лет, возраст отца — 25 лет. Масса тела при рождении 2650 г, длина — 48 см, окружность головы — 32 см, окружность грудной клетки — 31 см. Оценка по шкале Ап-гар 9/9 баллов. Ребенок находился на естественном вскармливании до 1 года.
В возрасте 1 месяца у ребенка впервые появились желтушность кожных покровов и склер, повышение температуры тела до фебрильной, беспокойство, обесцвечивание кала, потемнение мочи. В возрасте 1,5 месяцев девочку госпитализировали в инфекционную больницу по месту жительства с диагнозом «врожденный гепатит не-уточненной этиологии, холестатический вариант с исходом в цирроз». Заподозрена атрезия (гипоплазия) желчевыводящих путей. В ходе обследования выявлены: гепатомегалия (печень выступает на 4,5 см из-под края реберной дуги), анемия средней степени (эритроциты 2,07 X 1012/л, гемоглобин 73 г/л, анизоцитоз + + , гипохромия эритроцитов +++, пойкилоцитоз ++, нормобла-стоз 1 : 100, гипопротеинемия до 43,5 г/л, дис-протеинемия (за счет нарастания гамма-глобулинов), гипербилирубинемия до 175,0 мкмоль/л (прямой билирубин 139,0 мкмоль/л), повышение
содержания гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) до 124 Ед/л (норма 7-15 Ед/л), сидеропения — 1,7 мкмоль/л. В лечении использованы урсосан, эссенциале, фенобарбитал. На фоне терапии отмечалась слабо выраженная положительная динамика. Неоднократно исследовали маркерный спектр гепатитов, данных за вирусный гепатит не получено. При амбулаторном исследовании определялась гипербилирубинемия до 140 мкмоль/л (за счет повышения как прямой, так и непрямой фракций), нарастание уровня трансаминаз в пределах 2 норм, холестерина, ГГТ, диспротеинемия. УЗИ органов брюшной полости выявило признаки гепатомегалии и перегиба желчного пузыря. МРТ, выполненная в возрасте 3 лет, позволила исключить атрезию желчевыводящих путей.
С рождения у девочки наблюдалась выраженная задержка физического развития. Так, в возрасте 3 лет ее рост составил 81,5 см (-3,47 S), масса тела — 9,5 кг (-2,88 8); в 4 года соответственно — 87 см (-3,24 S) и 9,7 кг (-3,78 S); в 5 лет — 91 см (-3,51 S) и 11 кг (-2,81 S), в 6 лет — 93 см (-3,96 S) и 13 кг (-1,21 S).
В 3 года ребенок консультирован генетиком, проведено цитогенетическое обследование, ка-риотип — 46,ХХ (анализ более 11 метафазных пластин). Костный возраст отставал от календарного на 3 года. В связи с выраженным отставанием в физическом развитии и особенностями фенотипа был заподозрен синдром Рассела— Сильвера с сопутствующим нарушением пигментного обмена (синдром Ротора или синдром Дабина—Джонсона).
Длительное течение заболевания, стойкая ги-пербилирубинемия, повышенная активность трансаминаз, несмотря на лечение, послужили основанием для госпитализации в гастроэнтерологическое отделение РДКБ г. Москвы. Повторное цитогенетическое исследование с анализом 30 метафазных пластин выявило в 8 (24%) карио-тип 45,Х, а в 22 (76%) — 46,ХХ, что соответствует мозаичной форме синдрома Шерешевского— Тернера.
На УЗИ органов брюшной полости выявлены изменения печени с локальным участком гепато-за (VII сегмент), холангит, диффузные изменения поджелудочной железы. Результаты элас-тометрии соответствуют стадии фиброза F1 по METAVIR. Исследование биоптата печени выявило дискомплектацию балок, зернистую дистрофию цитоплазмы гепатоцитов, наличие единичных двуядерных гепатоцитов; щелевидные синусоиды, звездчатые ретикулоэндотелиоциты в состоянии мобилизации. Портальные тракты распределялись неравномерно, были частично
сближены и расширены за счет неравномерно выраженного фиброза и скудной смешанно-клеточной инфильтрации, не выходящей за терминальные пластинки. Желчные протоки достоверно не визуализировались, центральные вены распределялись неравномерно, были расширены, но оптически свободны, в некоторых из них отмечено утолщение стенок.
Рентгенография грудного отдела позвоночника выявила расщепление задней дужки ThVII тела позвонка с диастазом в 1 мм по типу spina bifida posterior и особое строение тел позвонков ThVII, ThVI по типу «бабочки».
Консультация окулиста: выявлено легкое венозное полнокровие и извитость сосудов глазного дна.
На основании результатов пункционной биопсии печени, рентгенографии позвоночника и данных повторного цитогенетического исследования установлен диагноз: Синдром атрезии внут-рипеченочных желчных протоков (синдром Алажилля), мозаичный вариант (45,Х/46,ХХ) синдрома Шерешевского—Тернера. Рекомендована трансплантация печени в плановом порядке при наличии донора. После выписки ребенок постоянно получал урсосан в дозе 250 мг/сут, однако существенная положительная динамика в состоянии отсутствовала.
При осмотре общее состояние ребенка средней степени тяжести, обусловленное сочетанной патологией. Рост — 101 см (-3,528, 3-я перцен-тиль), масса тела — 14 кг (-1,858, 3-я перцен-тиль), окружность головы — 48 см (3-я перцен-тиль), окружность грудной клетки — 52 см (3-я перцентиль), окружность живота — 52,5 см. Дефицит массы тела — 14,8%. Физическое развитие низкое, гармоничное (рис. 1).
В сознании, в контакт практически не вступает, негативна, плаксива, самочувствие нарушено. Телосложение астеническое, питание понижено. Фенотипические особенности: голова псевдогид-роцефальной формы, лицо — треугольное, лоб высокий, глазной гипертелоризм, энофтальм, высокая спинка носа с плоским кончиком, короткий фильтр, низко расположенные ушные раковины, дизотия, гипоплазия мочек ушных раковин, редкие и мягкие волосы, редкие брови, короткая шея с крыловидными складками, гипертелоризм сосков, увеличенный живот, вялая осанка, укорочение туловища, клинодактилия V пальцев кистей, короткие дистальные фаланги, «барабанные палочки», «часовые стекла», вальгусная деформация нижних конечностей (рис. 1, 2).
Кожные покровы и склеры иктеричны, сухие на ощупь, с множественными экскориациями и гиперкератозом ладоней. На IV пальце левой
Рис. 1. Общий вид девочки (описание в тексте)
кисти гиперпигментированное пятно диаметром около 1,5 см, на остальных пальцах — более мелкие гипер- и депигментированные пятна (рис. 3). Венозная сеть на лбу и передней части туловища расширена. Подкожный жировой слой развит недостаточно, распределен равномерно. Тургор тканей сохранен. Периферических отеков нет.
Со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы отклонений не выявлено. Язык обложен белым налетом, влажный. Множественный кариес. Живот увеличен, индекс Андронес-ку 52%, при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень выступает на 2 см из-под края реберной дуги, край ровный, эластичный, безболезненная. Селезенка +0,5-1,0 см, эластичная, безболезненная. Моча периодически темная. Наружные половые органы развиты по женскому типу. Стул 1 раз в сутки, оформленный, периодически неравномерно окрашен с преобладанием белого. Неврологический статус без очаговой симптоматики. Психомоторное развитие соответствует возрасту.
В биохимическом анализе крови выявлена ги-пербилирубинемия до 86,8 мкмоль/л (прямой —
74.8 мкмоль/л, непрямой — 12,0 мкмоль/л), повышено содержание трансаминаз (АСТ —
75.9 Ед/л, АЛТ — 81,1 Ед/л), дислипидемия (триглицериды — 2,2 ммоль/л), ГГТ (гамма-глу-тамилтрансфераза) — 201 Ед/л (норма 7-15 Ед/л).
Рис. 2. Общий вид девочки (описание в тексте)
Рис. 3. Очаги гипер- и депигментации на пальцах
УЗИ органов брюшной полости: гепатомега-лия, диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы, дискинезия желчного пузыря по гипомоторному типу, холепсамус (скопление желчного песка).
УЗИ органов малого таза: в полости малого таза визуализируется тяж средней эхоплотно-сти размерами 1,1 X 0,3 см, яичники как отдельные структуры не визуализируются; заключение: выраженная гипоплазия внутренних половых органов.
Рентгенография кистей рук: костный возраст соответствует 2,5-3 годам, то есть отстает от календарного на 4-4,5 года.
При ФЭГДС выявлен Нр-ассоциированный поверхностный гастрит, гипертрофический бульбит.
Гормональный статус: ФСГ — 1,59 мМЕ/мл (норма 0,5-3,7 мМЕ/мл), ЛГ — 2,26 мМЕ/мл (норма 0,1-3,8 мМЕ/мл), эстрадиол — 22,9 пг/мл (норма 0-20 пг/мл).
Заключение. Анализ клинико-анамнестиче-ских данных и результатов лабораторно-инстру-ментального обследования в динамике полностью подтверждает трактовку диагноза. Полагаем, что представленное клиническое наблюдение имеет значительный практический интерес, ибо нами впервые описано наличие двух de novo возникших генетических ситуаций у одной больной — моногенного синдрома Алажилля и хромосомной аномалии половых хромосом в виде мозаичного
варианта синдрома Шерешевского—Тернера. Наше наблюдение еще раз доказывает обоснованность своевременного проведения биопсии печени в случае длительного течения синдрома внутрипеченочного холестаза на фоне отсутствия маркеров вирусных гепатитов и эффекта от проводимой терапии с целью верификации диагноза наследственного поражения печени. Кроме того, выраженная задержка роста у девочек, особенно в сочетании с шейным птеригиумом, является несомненным показанием к тщательному ци-тогенетическому обследованию для исключения мозаичного варианта синдрома Шерешевско-го—Тернера. Несомненный клинический интерес представит дальнейшее наблюдение за естественным течением синдрома Алажилля у наблюдаемой нами больной.
Литература
1. Alagille D., Odievre M., Gautier M., Dommergues J. P. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental and sexual development, and cardiac murmur // Journal of Pediatrics, St. Louis. — 1975. — Vol. 86. - P. 63-71.
2. Алажилль Д., Одьевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей. — М.: Медицина, 1982. - C. 260-265.
3. Джонс К. Л. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту: Атлас-справочник. Пер. с англ. — М., «Практика», 2011. - С. 696-697.
4. Детская гепатология / Под ред. Б. С. Каганова. — М.: Издательство «Династия», 2009. — С. 479-483.
5. Мухина Ю. Г., Дегтярева А. В. Холестаз у новорожденных и детей первых месяцев жизни / Детская гастроэнтерология (избранные главы) / Под ред. А. А. Баранова, Е. В. Климанской, Г. В. Римарчук. — М., 2002. — С. 306-352.
6. Руководство по педиатрии / Под ред. А. А. Баранова, Б. С. Каганова, Р. Р. Шиляева. — Т: Врожденные и наследственные заболевания / Под ред. П. В. Новикова. — М.: ИД «Династия», 2007. — С. 188-194.
7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. — 529-531.
8. Oda T., Elkahloun A. G, Pike B. L. et al. Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for Alagille syndrome // Nat. Genet. — 1997. — Vol. 16. — P. 235-242.
9. Li P.-H., Shu S.-G., Yang C.-H., Lo F.-C., Wen M.-C., Chi C.-S. Alagille syndrome with interstitial 20p deletion derived from maternal ins (7;20) // Am. J. Med. Genet. 1996. — Vol. 63. — P. 537-541.
10. Ghishan F. K., LaBrecque D. R., Mitros F. A. et al. The evolving nature of «infantile obstructive cholangiopathy» // J. Pediat. — 1980. — Vol. 97, № 1. — P. 27-32.
11. Krantz I. D., Piccoli D. A., Spinner N. В. Alagille syndrome. // J. Med. Genet. — 1997. — Vol. 34. — P. 152-157.
12. Bucuvalas J. C., Horn J. A., Carlsson L., Balistreri W. F., Chernausek S. D. Growth hormone insensitivity associated with elevated circulating growth hormone-binding protein in children with Alagille syndrome and short stature // J. Clin. Endocr. Metab. — 1993. — Vol. 76. — P. 1477-1482.
Авторы:
Климов Леонид Яковлевич — к. м. н., доцент кафедры пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ
Стоян Марина Валерьевна — студентка VI курса педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ
Вдовина Татьяна Михайловна — к. м. н., врач-генетик АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр»
Курьянинова Виктория Александровна — ассистент кафедры пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ
Погорелова Лариса Витальевна — к. м. н., доцент кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ
Атанесян Роза Артуровна — клинический ординатор кафедры эндокринологии Института последипломного образования ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ
Долбня Светлана Викторовна — студентка V курса педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ
Кулешова Ольга Констатнтиновна — к. м. н., доцент кафедры пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ
Еремеева Ольга Ильинична — заведующий гастроэнтерологическим отделением Ставропольской детской городской клинической больницы имени Г. К. Филиппского, врач высшей категории
Углова Татьяна Алексеевна — заведующий эндокринологическим отделением Ставропольской детской городской клинической больницы имени Г. К. Филиппского, врач высшей категории
Кадурина Тамара Ивановна — д. м. н., профессор кафедры медицинской генетики ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития РФ
Адрес для контакта: klimov_leo@mail.ru
