Первый клинический случай Синдрома Алажиля в Азербайджане Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

level. It is determined that modification, pro- reduces the growth of the suture tissue that may

posed for dermabrasia operation, removes holes be developed in later stages.

on skin surface after operation and significantly Поступила: 04.02.2016

Первый клинический случай Синдрома Алажиля в Азербайджане

Г.М. Насруллаева, О.М. Мамедова, С.Г. Шахсуварова, К.Э.Абдулкадырова

Азербайджанский медицинский университет, Курс Иммунологии

Синдром Алажиля (артерио-печеночная дисплазия, синдром гипоплазии желчных протоков, синдром Уотсона-Миллера) заболевание, характеризующееся недостаточным количеством или малым диаметром внутри-печеночных желчных протоков, которые выводят желчь из печени. Это наследственное заболевание, встречающееся с частотой 1:70000 живорожденных новорожденных [2]. Мальчики и девочки одинаково часто страдают синдромом Алажиля.

Заболевание имеет аутосомно-доминант-ный тип наследования. Генный дефект обусловлен частичной делецией короткого плеча хромосомы 20 (20p11-12), где находится ген Jagged 1 (JAG1) [7]. Остальные пациенты с синдромом Алажиля имеют мутации в другом гене, называемом NOTCH2 [8]. Гены JAG1 и NOTCH2 кодируют инструкции для синтеза протеинов, участвующих в так называемом сигнальном пути NOTCH, который необходим для нормального построения разных структур человеческого тела во время эмбрионального развития. Мутации в этих генах и, как следствие, ошибки в пути NOTCH, нарушают развитие желчных путей, сердца, костей черепа, позвоночника и др. Aутосомно-доминантный тип наследования означает, что одной копии дефектного гена, унаследованной от одного из родителей, достаточно для развития болезни у ребенка, что имеет место у 30 до 50% больных. Другие случаи вызываются новыми мутациями и делециями в генетическом материале, которые возникают случайно на ранней стадии внутриутробного развития. В этих случаях

не идет речь о семейной истории заболевания - родители больного ребенка могут быть абсолютно здоровы.

Первое описание синдрома представлено Vermassen и Boddaert в 1962 году. В 1973 Ватсон и Миллер предложили термин "арте-риопеченочная дисплазия", наблюдая сочетание внутрипеченочного холестаза и стеноза легочной артерии [2].

Симптомы заболевания обычно заметны уже в первые 2 года жизни ребенка. Ведущие клинические проявлениям синдрома Ала-жиля обусловлены врожденной гипоплазией внутрипеченочных желчных протоков. Чаще всего синдром холестаза проявляется в первые 3 месяца жизни [1,3]. Он сопровождается появлением желтухи с зеленоватым оттенком, нарастанием размеров печени, непостоянной ахолией стула, темным цветом мочи, ранним появлением кожного зуда. Увеличение печени больше за счет левой доли, гладкая, безболезненная, с закругленным краем, консистенция ее нормальная или умеренно плотная. В результате этого отток желчи затруднен и происходит накопление ее компонентов в клетках печени, что приводит к их гибели. Повышенное содержание компонентов желчи в плазме крови способствует возникновению мучительного кожного зуда. Результатом недостаточного поступления желчи в кишечник является нарушение процессов пищеварения, в том числе всасывания жирорастворимых витаминов, что сопровождается полигиповитаминозом

С возрастом у некоторых пациентов на коже появляются ксантомы, что указывает на продолжительность и тяжесть застоя желчи, на степень поражения внутрипеченочных желчных ходов. У многих больных к 6 месяцам жизни желтуха исчезает, снижается уровень билирубина, нормализуется цвет кала и мочи. В последующем наблюдается чередование повторных обострений с периодами ремиссии, но с сохранением лабораторных признаков холестаза.

Поражение правых отделов сердца встречается в 85-97% случаев, наиболее частым пороком развития сердечно-сосудистой си-

стемы является периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии [5].

У больных с синдромом Алажилля наблюдаются изменения опорно- двигательного аппарата: лицевые дисморфии (широкий, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз, длинный прямой нос, выступающий подбородок, оттопыренные ушные раковины), аномалия позвоночника (расщепление тел позвонков, спинно-мозговая грыжа, уменьшение расстояния между позвонками L1-L5), короткие дистальные фаланги кисти, укорочение локтевой кости, аномалии ребер (9).

Рис.2 Внешний вид больного с синдромом Алажиля

45

Характерны остеопороз и задержка костного возраста. Отставание в физическом развитии сочетается в половине случаев с отставанием в психическом и половом развитии.

Одно из проявлений синдрома - поражение органа зрения, который может быть представлен наличием заднего эмбриотоксо-на, хориоретинальной атрофией, пигментной ретинопатией, сходящимся или расходящимся косоглазием, эктопией зрачка, аномалией диска зрительного нерва, нарушением рефракции и др [10]. Также у многих больных выявляются изменения со стороны почек -гипоплазия, поликистоз, дистопия почек, удвоение мочеточника, мочекаменная болезнь, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит. Следует отметить, что при данном синдроме часто встречается патологическое выпадении волос, в частности очаговая или гнездная алопеция.

Диагностика. На современном этапе диагностика синдрома Алажилля опирается на данные биопсии печени (гипоплазия желчных ходов) и не менее 3 из 5 основных клинических признаков- хронический холестаз, сердечно-сосудистая патология, аномалии позвоночника, дефекты глаз, особенности черепно-лицевого скелета. Диагностика Синдрома Алажиля заключается в следующем:

•Анализы крови на функцию печени и содержание биологически значимые элементы. •УЗИ печени, которое выявит увеличе=50ние печени и поможет исключить другие болезни.

•Биопсия печени, которая подтвердит патологию внутрипеченочных желчных протоков.

•Обследование у кардиолога на наличие пороков развития сердца и сосудов. • Осмотр глаз, который может выявить задний эмбри-отоксон.

•Рентген позвоночника для выявления аномалии строения костей.

•Полное обследование почек (УЗИ, ангиография, анализы крови и мочи).

Прогноз заболевания определяется степенью гипоплазии внутрипеченочных желчных

протоков, а также значимостью пороков других органов и, прежде всего, сердца.

При гистологическом исследовании печени, помимо уменьшения числа имеющихся внутрипеченочных желчных протоков, обнаруживается уменьшение количества портальных пространств за счет перипортально-го фиброза. В 15% случаев заболевание осложняется циррозом печени.

В лабораторных исследованиях большое значение имеют повышение уровней маркеров холестаза (холестерина, желчных кислот, ß-липопротеидов, у-глутамилтрансферазы, увеличение билирубина за счет прямой фракции, повышение в 3-5 раз щелочной фосфатазы) и умеренное увеличение ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ).

Лечение. Лечение синдрома Алажиля направлено, главным образом, на усиление оттока желчи из печени. Это способствует нормальному усвоению пищевых веществ, дальнейшему росту и развитию ребенка. В США в настоящее время используется препарат урсодиол (Ursodiol, Actigall, Urso)- это единственное лекарство, одобренное FDA (Food and Drug Administration) для усиления оттока желчи.

Кожный зуд может ослабевать, когда отток желчи начнет улучшаться. Для облегчения кожного зуда при синдроме Алажиля применяют препараты холестирамин (Questran), налтрексон (ReVia, Depade), а также антигистаминные и увлажняющие средства. Если зуд не проходит после консервативного лечения, то назначается процедура, называемая PEBD (partial external biliary diversion). Она заключается в создании искусственного пути для оттока желчи и выведения ее через стому. При этом желчь собирается вне организма в специальный мешочек.

Трансплантация печени может потребоваться больным, у которых развилась тяжелая печеночная недостаточность. В большинстве случаев при правильном лечении только у 15% больных возникает такая необходимость. В целом, пациенты с синдромом Алажиля считаются плохими кандидатами на пересадку печени из-за многочисленных потенциальных осложнений после операции.

Дети с синдромом Алажиля должны получать специальные смеси, которые позволяют им усваивать жизненно важные жиры в кишечнике. Все больные нуждаются в высококалорийной диете, кальции, дополнительном приеме витаминов А, D, Е и К. Если пе-роральные витаминные препараты плохо переносятся, можно некоторое время давать их парентерально.

Ксантомы, нередко возникающие при этом заболевании, обычно интенсивно растут в первые годы жизни, а потом могут уменьшаться с течением времени, и даже полностью исчезать в ответ на медикаментозную терапию. Прогноз: Согласно мировым данным 75% детей с диагнозом синдром Алажиля живут дольше 20 лет.

Клинический случай: Под нашим наблюдением находился девочка 6 лет с жалобами на зуд кожи, частую заболеваемость, отставание в физическом и умственном развитии. Девочка родилась от II беременности, осложнённой гриппом в первом триместре. Родилась путем кесарева сечения, с весом 3100 г и ростом 51 см. Желтуха появилась в первые сутки, физиологическая потеря веса составила 1,5 кг. В периоде но-ворожденности был поставлен предположительный диагноз-атрезия желчных путей, дезинтоксикационная и симптоматическая терапия была неэффективна.

Общий анализ крови: эрит.- 3,70 109/мл, №-97 г/л, лейл.- 5,7 103 / мл,с/яд -37%, эоз-0%, мон-6%, лим-57%. Общий анализ мочи и кала: без патологии. .

Иммунограмма: IgA-0,37 г/л , IgG-5,92 г/л, IgM-0,22 г/л, АТ к вирусу Эпштейн-Барра: IgM, IgG-отриц.

УЗИ органов брюшной полости и почек,: печень не увеличена, контуры ровные, чёткие, края сглажены, структура однородная, внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки не расширены. Желчный пузырь деформирован, размеры 12х6мм, стенки уплотнены до 3,4мм, в просвете незначительное количество гипоэхогенного содержимого. Поджелудочная железа 10х9х10мм, контуры четкие, структура однородная. Почки справа 57х24мм, паренхима 10мм, расположена обычно, ЧЛК не расширен слева не определяется.

Нейросонография - структуры головного мозга сформированы правильно. Борозды и извилины дифференцированы. Желудочковая система: правый боковой желудочек 4мм, левый-4 мм, межполушарная щель 2мм,3 желудочек 3,7мм. МРТ гол. мозга-признаки недоразвития мозолистого тела.

R-грамма грудной клетки - усиление легочного рисунка, очаговых и инфильтратив-ных теней нет. Корни структурны. Малоинтенсивное понижение прозрачности легочной ткани справа.

ЭхоКГ: Клапанно-надклапанный стеноз легочной артерии 1 степени, ГД до 18 мм рт. ст, недостаточность клапана легочной артерии 1 степени. Дефект межпредсердной перегородки вторичный 10мм. Гипертрофия и дилатация правого желудочка. Ассиметрич-ный клапан аорты, дилатация основания аорты с минимальной регургитацией.

Биохимический анализ крови: общий бе-лок-72 г/л, альб-37 г/л, мочевина-4,5 ммоль/л, креатинин-49 ммоль/л, холестерин-3,7мг/дл, билирубин прям-1,3 мкмоль/л, билирубин непр-5,5 мкмоль/л, ЩФ-325ед/л, АЛТ-24ед/, АСТ-45 ед/л, ЛДГ-508, глюкоза натощак -4,5 ммоль/л. Т4 своб.- 14,9ммол/л, ТТГ- 2,3ммол/л

Пункционная биопсия печени: внутрипе-ченочный холестаз, индекс склероза-0-1 балл (слабо выражен). Отсутствие желчных ходов в двух портальных трактах из трёх. Островки экстрамедуллярного кроветворения. Данные морфологические изменения не противоречат синдрому Алажиля. На УЗИ после пункции в брюшной полости поддиафрагмально справа определяется до 1,5 мл жидкости. В других отделах свободной жидкости нет.

Клинический диагноз: Синдром Алажиля.

В настоящее время состояние больной средней тяжести, самочувствие удовлетворительное. Жалоб нет. Соблюдается диета с ограничением острой, жирной и консервированной пищи, больная курсами принимает урсофальк. Показатели функции печени -стабильны. ЛИТЕРАТУРА

1.Дегтярева А.В. Дифференциальная диагностика и принципы этиопатогенетического лечения заболеваний печени и желчных путей у но-

ворожденных и детей раннего возраста: Авто-реф. Дис. ... д-ра мед. н. М., 2010, 40с.

2. Мухина Ю.Г., Солониченко В.Г., Иванова Н.П. и др.Синдром Алажиля (артериопеченочная дисплазия) // Педиатрия, 2005, № 3, с. 48-54.

3.Неонатология. Национальное руководство / Под ред. акад.РАМН Н.Н.Володина. М., 2009

4.Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство. М., 2005, с.703-704

5.Scheimann A. Alagille syndrome // Emedicine Journal, 2012, February 7,

6.Jones KL. Ed. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 6th ed. Elsevier Saunders, Philadelphia, PA, 2006, 670-671 р.

7. Warthen D.M., Moore E.C., Kamath B.M. et al. Jaggedl (JAG1) mutations in Alagille syndrome: increasing the mutation detection rate // Hum Mutat., 2006, vol.27, p.436-443.

8. McDaniell R., Warthen D.M., Sanchez-Lara P.A. et al. NOTCH2 mutations cause Alagille syndrome, a heterogeneous disorder of the notch signaling pathway // Am J Hum Genet., 2006, vol.79, p.169-73.

9. Fabris L., Cadamuro M., Guido M., Spirli C. et al. Analysis of Liver Repair Mechanisms in Alagille Syndrome and Biliary Atresia Reveals a Role for Notch Signaling // Am. J. Pathol., 2007, vol.171 (2), p.641-653.

10. Hirschfield G. Novel perspectives on the pathogenesis of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. EALS Postgra-duate course «Cholestatic diseases of the liver and bile ducts». Berlin, 2011, p.3-69. SUMMARY

The First Clinical Case of Syndrome Allagile in Azerbaijan.

G.M. Nasrullayeva, O.M. Mammadova, S.Q. Shahsuvarova, K.E.Abdulqadirova

Alagille syndrome (ALGS) - an inherited disease characterized by an insufficient number or small diameter of intrahepatic bile ducts. ALGS is caused by loss of function mutations in either JAG1 or NOTCH2 genes. JAG1 and NOTCH2 genes are encoded protein synthesis necessary for the proper construction of various structures of the human body during embryonic development. Results of survey of 6 years old child with Alagille syndrome, described characteristic clinical and laboratory findings, also the results of instrumental studies, confirming the diagnosis of this rare disease.

_Поступила: 25.01.2016

Продуцирующие токсины микромицеты на пищевых продуктах детского питания

Г.А.Гулиева, Н.Ш.Ахундова

Республиканская санитрно- карантинная инспекция, г.Баку

К настоящему времени показано, что плесени могут быть ответственны за три группы неблагоприятных для человека эффектах: пищевые отравления- микотоксикозы, вызываемые грибами, микогенные аллергии и непосредственно грибковые заболевания -микозы [6].

Причиной отравления людей и животных может быть также заражение сельскохозяйственных продуктов плесневыми грибами. Согласно данным Международной организации продовольствия (ФАО), в настоящее время в мире до 25% урожая зерновых культур ежегодно загрязняются микотоксинами [2]. Употребление в пищу «пьяного» хлеба, изготовленного из перезимовавшего под сне-

гом зерна, на котором развиваются плесени фузарии, приводит к развитию алиментарно-токсической алейки (снижению лейкоцитарной защиты организма). В прошлом это заболевание называлось « септическая ангина». На сегодня известно об аллергенных свойствах ряда черных плесеней, которые потенциально опасны для человека и их общее число достигает 300-400 видов [3]. Наиболее известными из плесневых грибов, вызывающие вторичные метоболиты являются грибы рода Aspergillus (Aspergillus fu-migatus, A. flevus, A. Niger).

Заболевания аспергиллезом чаще всего развиваются на фоне иммунодефицита и существуют несколько видов: от аллергиче-