CC BY
282
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
15. Krantz I.D., Piccoli D.A., Spinner N.B. Alagille syndrome. J. Med. Genet. 1997; 34 (2): 152-7.
16. McElhinney D.B., Krantz I.D., Bason L., Piccoli D.A., Emerick K.M., Spinner N.B. et al. Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and/or Alagille syndrome. Circulation. 2002; 106 (20): 2567-74.
17. Robert M.L., Lopez T., Crolla J., Huang S., Owen C., Burvill-Holm-es L. et al. Alagille syndrome with deletion 20p12.2-p12.3 and hypoplastic left heart. Clin Dysmorphol. 2007; 16 (4): 241-6.
18. Krantz I.D., Smith R., Colliton R.P., Tinkel H., Zackai E.H., Piccoli D.A. et al. Jagged1 mutations in patients ascertained with isolated congenital heart defects. Am. J. Med. Genet. 1999; 84 (1): 56-60.
19. Sanderson E., Newman V., Haigh S.F., Baker A., Sidhu P.S. Vertebral anomalies in children with Alagille syndrome: an analysis of 50 consecutive patients. Pediatr. Radiol. 2002; 32 (1): 114-9.
20. Greenwood R.D., Rosenthal A., Crocker A.C., Nadas A.S. Syndrome of intrahepatic biliary dysgenesis and cardiovascular malformations. Pediatrics. 1976; 58 (2): 243-7.
21. Berrocal T., Gamo E., Navalôn J., Prieto C., Al-Assir I., Cortés P. et al. Syndrome of Alagille: radiological and sonographic findings. A review of 37 cases. Eur. Radiol. 1997; 7 (1): 115-8.
22. olsen I.E., Ittenbach R.F., Rovner A.J., Leonard M.B., Mulberg A.E., Stallings V.A. et al. Deficits in size-adjusted bone mass in children with Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 40 (1): 76-82.
23. Bales C.B., Kamath B.M., Munoz P.S., Nguyen A., Piccoli D.A., Spinner N.B. et al. Pathologic lower extremity fractures in children with Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51 (1): 66-70.
24. Hingorani M., Nischal K.K., Davies A., Bentley C., Vivian A., Baker A.J. et al. Ocular abnormalities in Alagille syndrome. Ophthalmology. 1999; 106 (2): 330-7.
25. Kamath B.M., Spinner N.B., Rosenblum N.D. Renal involvement and the role of Notch signalling in Alagille syndrome. Nat. Rev. Nephrol. 2013; 9 (7): 409-18.
26. Arvay J.L., Zemel B.S., Gallagher P.R., Rovner A.J., Mulberg A.E., Stallings V.A. et al. Body composition of children aged 1 to 12 years with biliary atresia or Alagille syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005; 40 (2): 146-50.
27. Kamath B.M. et al. NOTCH2 mutations in Alagille syndrome. J. Med. Genet. 2012; 49 (2): 138-44.
28. Guegan K., Stals K., Day M., Turnpenny P., Ellard S. JAG1 mutations are found in approximately one third of patients presenting with only one or two clinical features of Alagille syndrome. Clin. Genet. 2012; 82 (1): 33-40.
29. Volynets G.V., Potapov A.S., Aleksandrov A.E., Polyakova S.I., Chetkina T.S., Surkov A.N. et al. Method of Assessment of the Severity of Liver Dysfunction in Children. The Patent RF № 2473904; 10.05.2011. (in Russian)
30. Volynets G.V., Evlukhina N.N., Potapov A.S., Khavkin A.I., Filin A.V., Surkov A.N. et al. Determination of the degree of liver dysfunction in children from the standpoint of the international classification of functioning, disability and health (ICF). Eksperimental'naya i klinicheskayagastroenterologiya. 2015; 119 (7): 31-7. (in Russian)
31. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Chetkina T.S., Smirnov I.E. Possibilities of ultrasonic diagnostics in assessment of extent of fibrosis (stage) in children with chronic hepatitises. Ros. pediatr. zhurn. 2013; (2): 31-8. (in Russian)
32. Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Chetkina T.S., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Smirnov I.E. Detection of stages of liver fibrosis in children with Wilson's disease. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17 (3): 9-16. (in Russian)
33. Ivleva S.A., Dvoryakovskaya G.M., Dvoryakovskiy I.V., Potapov A.S., Volynets G.V., Smirnov I.E. The innovative ultrasonic method of assessment of the liver parenchyma in children with chronic hepatitis C. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18 (3): 9-14 (in Russian)
Поступила 23.06.2016 Принята в печать 15.07.2016
Сведения об авторах:
Потапов Александр Сергеевич, доктор мед. наук, проф., зав отд-нием НЦЗД Минздрава России; Геворкян Анаит Казаровна, канд. мед. наук, гл. врач КДЦ НЦЗД Минздрава России; Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnov@nczd.ru; Никитин Артем Вячеславович, аспирант НЦЗД Минздрава России, e-mail: artem_i_am@mail. ru; Скворцова Тамара Андреевна, канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НЦЗД Минздрава России, e-mail: skvortcova.tamara@yandex.ru
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.831-005.4-053.3-036.1
Смирнов И.Е., Степанов А.А., Шакина Л.Д., Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Кучеренко А.Г.
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Гипоксически-ишемическое поражение мозга новорожденного до настоящего времени является одной из ведущих проблем в неонатологии. Проведено комплексное клинико-лабораторное и неврологическое обследование новорожденных разных сроков гестации с перинатальным поражением ЦНС с использованием информативных диагностических технологий. Установлено, что структурно-функциональные нарушения, обусловленные церебральной ишемией, сопровождаются значимыми изменениями биоэлектрической активности головного мозга, выраженность которых увеличивается по мере уменьшения гестационного возраста новорожденных. Показано, что определенные концентрации плазменных факторов гемостаза у новорожденных являются маркерами тяжести церебральной ишемии и эффективности комплексной нейропротективной терапии. Установлены позитивные нейротрофические эффекты Глиатилина в комплексной терапии новорожденных с церебральной ишемией, которые проявлялись нормализацией клинического состояния, неврологической симптоматики и стабилизацией плазменного гемостаза, что определяло темпы восстановительного лечения ишеми-ческих повреждений мозга.
Ключевые слова: неврологические проявления церебральной ишемии; новорожденные; инструментальная диагностика; мозговое кровообращение; нейропротективная терапия; Глиатилин.
Для цитирования: Смирнов И.Е., Степанов A.A., Шакина Л.Д., Беляева H.A., Бомбардирова Е.П., Кучеренко А.Г. Неврологические проявления церебральной ишемии у детей первого года жизни. Российский педиатрический журнал. 2016; 19 (5): 274-282. DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19 (5)-274-282
Smirnov I.E., Stepanov A.A., Shakina I.D., Belyaeva I.A., Bombardirova E.P., Kucherenko A.G.
NEUROLOGIC MANIFESTATIONS OF CEREBRAL ISCHEMIA IN INFANTS AT 1 YEAR OF AGE
Scientific Centre of Children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
Для корреспонденции: Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НЦЗД, e-mail: smirnov@nczd.ru
ORIGINAL ARTICLE
Hypoxic-ischemic brain damage of the newborn infant to date is the one of the major problems in neonatology. The comprehensive clinical, laboratory and neurological examination of newborns of different gestational ages with perinatal cNs disorder was executed with the use of informative diagnostic technologies. structural and functional disorders caused by cerebral ischemia, were established to be accompanied by significant changes in brain activity, the severity of which increases with decreasing gestational age of newborns. certain concentrations of plasma factors ofhemostasis in newborns were shown to be markers of the severity of cerebral ischemia and efficiency of complex neuroprotective therapy. Positive neurotrophic effects of gliatilin in the treatment of infants with cerebral ischemia were established to manifest by normalization of the clinical state, neurological symptoms and stabilization of plasma hemostasis, which determined the rate of regenerative treatment of ischemic brain injuries.
Keywords : neurological manifestations of cerebral ischemia; newborns; instrumental diagnostics; cerebral blood flow; neuroprotective therapy Gliatilin.
For citation: smirnov I.E., stepanov A.A., shakina L.D., Belyaeva I.A., Bombardirova E.P., Kucherenko A.G. neurologic manifestations of cerebral ischemia in infants at 1 year of age. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2016; 19(5): 274-282. (in Russian). DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19(5)-274-282
For correspondence: Ivan E. Smirnov, MD, PhD., DSci., Professor, Chief researcher of the Scientific Centre of Children
Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation, E-mail: smirnov@nczd.ru
Information about authors:
Smirnov I.E., https://orcid.org/0000-0002-4679-0533
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 30.06.2016 Accepted 15.07.2016
шемические повреждения центральной нервной системы (ЦНС) новорожденных, условно обозначаемые терминами гипок-сически-ишемическая энцефалопатия или церебральная ишемия проявляются различными структурно-функциональными неврологическими нарушениями, характеризуются широким распространением (1-3 на 1000 живых новорожденных), а также высокой летальностью (20%) и инвалидизацией (до 25% выживших) детей [1-3].
Профилактика во время беременности, раннее выявление и активная защита развивающегося мозга новорожденного являются ведущими направлениями современной стратегии уменьшения летальности и инвалидизации при этих формах патологии [4-8].
Новые возможности диагностики перинатального поражения головного мозга у детей раннего возраста посредством информативных неинвазивных технологий, таких как эхоэнцефалография (ЭхоЭГ), допплерография сосудов головного мозга, автоматический мониторинг кровообращения, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), электроэнцефалография (ЭЭГ) с визуализацией и топографическим картированием обеспечивают эффективность диагностики различных форм неврологической патологии новорожденных [9-18]. Существенно расширился спектр лабораторных исследований, хотя сохраняет свою актуальность поиск специфических биомаркеров церебральной ишемии, позволяющих оценивать степень поражения мозга на начальных этапах, эффективность проводимой терапии и прогноз развития психоневрологической патологии [1922]. Это необходимо для определения патофизиологических механизмов повреждений головного мозга новорожденного при гипоксически-ишемических поражениях, чтобы предотвратить или уменьшить формирование инвалидизирующей неврологической патологии [4-8].
В последние годы предложены эффективные методы реабилитации детей первых месяцев жизни -
медикаментозные (сосудистые препараты, ноотропы, противосудорожные средства, миорелаксанты и др.) и немедикаментозные (сухая иммерсия, лазеротерапия, ароматотерапия, музыкотерапия, психосенсорная стимуляция, массаж, ЛФК, упражнения в воде) [6-8, 23].
Основной задачей лечебных мероприятий при церебральной ишемии у новорожденных детей является обеспечение нормализации кровообращения и метаболизма при повреждениях головного мозга и оптимизация условий функционирования сохранившихся структур мозга для предупреждения тяжелых церебральных расстройств [6-8]. В связи с этим представляется актуальным поиск новых средств нейро-протекторного действия, а также совершенствование существующих методов неврологического лечения новорожденных, что явилось основанием для проведения данной работы.
Материалы и методы
Комплексно обследовано 214 детей в возрасте от 3 дней до 13 мес. Гестационный возраст детей колебался от 28 до 42 нед. Недоношенные составили 55% от общего числа наблюдавшихся детей. Все обследуемые были распределены на группы по зрелости и по степени тяжести церебральной ишемии. Все дети осматривались неонатологом и неврологом при поступлении, а затем неоднократно в динамике. Ка-тамнестическое наблюдение продолжалось до 13 мес жизни на базе Федерального центра реабилитации маловесных и недоношенных детей Минздрава России. Локальный этический комитет одобрил протокол исследования. У родителей всех наблюдавшихся детей было получено добровольное информированное согласие и гарантировано лечение с доказанной эффективностью.
Проводился тщательный анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матерей обследованных детей, течения беременности и родов.
оригинальная статья
Степень тяжести церебральной ишемии у детей определяли в соответствии с классификацией перинатальных поражений нервной системы у новорожденных детей на основании данных анамнеза, геста-ционного возраста, динамики показателей по шкале Апгар и шкале Сильвермана, объема и длительности реанимационных мероприятий, характера неврологических нарушений [24].
Ультразвуковое исследование головного мозга проводилось с использованием системы экспертного класса «SSA 270А» (Toshiba, Япония) секторными датчиками с диапазоном частот от 2,5 до 3,75 МГц всем детям при поступлении, в возрасте 20-30 дней, а также при катамнестическом обследовании в возрасте 3 и 8-9 мес по стандартной методике.
Исследования церебрального кровообращения были проведены методом цветовой и импульсной допплерографии с помощью той же ультразвуковой системы. Определяли следующие параметры кровотока в магистральных артериях головного мозга: максимальную систолическую скорость (Vc), конечную диастолическую скорость (Уд), среднюю скорость кровотока (Vcp) и индекс резистентности (ИР) сосудов мозга [25].
Для определения морфологической и функциональной зрелости различных структур головного мозга использовали метод компьютерной электроэнцефалографии (ЭЭГ) с топографическим картированием в реальном времени и последующим амплитудно-частотным и спектральным анализом, что позволило выявить изменения активности головного мозга, значимые при церебральной ишемии [11-13].
Комплексную оценку состояния новорожденных проводили на основании мониторинга функциональных систем с одновременной регистрацией ЭЭГ, ЭКГ и пульсометрией. При этом учитывалась полиморфность ЭЭГ у этих детей, а также наличие редких, низкоамплитудных, медленных нерегулярных волн, сопровождающихся короткими вспышками регулярных волн частотой от 5 до 13 Гц; частые нерегулярные низкоамплитудные волны (до 50 Гц) и значительные участки кривой, близкие к изоэлектри-ческой линии; более длительный латентный период в ответ на вспышки света; во внимание принимался не только календарный и гестационный возраст, но и задержка внутриутробного развития у обследованных детей [12-14].
Регистрацию параметров системного кровообращения: систолического (САД), диастолического (ДАД), среднего АД (АДср) давления и частоты сердечных сокращения (ЧСС) производили осцилломе-трическим методом с помощью мониторов ВР-3200 (ЕМЕ, Великобритания) и ВХ-5 (СоПп, Япония) [15]. Подбор одноразовых манжеток осуществлялся индивидуально с учетом длины окружности плеча ребенка. Измерения производились через каждые 60 мин на протяжении первых восьми суток жизни, а затем 1 раз в 2,5 мес.
Основные параметры коагуляционного гемостаза определяли с помощью реагентов НПО «Ренам» и НПО «Медиолаб» (Москва) и полуавтоматических анализаторов Option-8 и ACL 7000 (США).
Все дети получали базовую комплексную терапию: медикаментозную: посиндромную (дегидра-тационную, спазмолитическую и др.); этиопатоге-нетическую (пирацетам, кавинтон, дибазол и др.); общеукрепляющую (метаболиты, витамины, аминокислоты); антибактериальную (при наличии воспалительных очагов или угрозе инфицирования), а также немедикаментозные формы коррекции неврологических нарушений: массаж (в том числе точечный); физические упражнения; упражнения в воде; сухую иммерсию; музыкотерапию [23].
У 58 детей различного гестационного возраста с разной выраженностью неврологических проявлений церебральной ишемии комплексно исследовали эффекты нейропротекторного препарата Глиатилин. Глиатилин (альфа-глицерилфосфорилхолин, а^а-glycerylphosphorylcholine) - соединение, содержащее 40% холина и превращающееся в организме в метаболически активную форму - фосфорилхолин, способный проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать биосинтез ацетилхолина в преси-наптических мембранах холинергических нейронов [26]. Использование этого средства у детей раннего возраста определяется необходимостью восстановления функциональной интеграции ЦНС и устранения неврологического дефицита.
Все полученные данные обработаны статистически с помощью пакета Statistica 6.0., StatSoft. Inc. (США). Уровень значимости различий принимали статистически значимым при р < 0,05. Проводился также многофакторный анализ частоты и характера сочетаний определенных факторов риска. Последующий анализ выявленных связей базировался на определении коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена при статистической значимости корреляций (p < 0,05).
Результаты
Основными неврологическими проявлениями ишемического поражения ЦНС у обследованных детей явились следующие синдромы: повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, мышечной дис-тонии, угнетения, гипертензионный, судорожный, вегето-висцеральных нарушений.
Самые тяжелые неврологические проявления церебральной ишемии были выявлены у глубоко недоношенных детей. Ведущей симптоматикой у детей в возрасте 5-7 дней было угнетение ЦНС. У детей в возрасте 18-20 дней основными проявлениями неврологической патологии являлись синдромы мышечной дистонии и вегето-висцеральных нарушений; они отмечались у детей разного гестационного возраста и характеризовали среднюю тяжесть церебральной ишемии. Эти нарушения в сочетании с гипертензионным синдромом и повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью были характерны для большинства глубоко недоношенных детей и характеризовали тяжелую степень церебральной ишемии.
Тяжесть течения церебральной ишемии и ее неврологические проявления характеризовались различной выраженностью и длительностью изменений
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 1
Изменения ультразвуковых и электрофизиологических параметров у детей с ишемическим поражением ЦНС средней тяжести
Изученные параметры Частота выявления (%)
ЭхоЭГ норма 18
ПВУ 80
вентрикуломегалия 20
ПИВК -
ИР ПМА норма 62,3
< 0,65 4
> 0,8 3
Vс ПМА норма 14,8
умеренное увеличение 37
выраженное увеличение или снижение 34
Характер ЭЭГ норма 3,3
а) неустойчивые и кратковременные изменения 73,4
б) разнообразие патологических паттернов, наличие эпипаттернов 23,3
Исследование стволовых слуховая афферентация не нарушена 3,4
слуховых ВП (интенсивность 75 дБ) нерезкое замедление проведения на стволовом уровне с двух сторон 6,4
Исследование зрительных ВП на зрительная афферентация сохранена 4,2
реверсивный шахматный паттерн (бинокулярно) дисфункция неспецифической зрительной афферентации 7,5
Примечание. Здесь и в табл. 6: ПВУ - перивентрику-лярные уплотнения; ПИВК - периинтравентрикулярные кровоизлияния; ИР - индекс резистентности; ПМА - передняя мозговая артерия; ВП - вызванные потенциалы.
ультразвуковых и ЭЭГ-параметров на протяжении всего периода наблюдения, а также существенно зависели от гестационного возраста обследованных детей.
При церебральной ишемии средней тяжести была установлена зависимость характера проявлений перинатальных поражений мозга от гестационно-го возраста детей. У наименее зрелых детей этой группы отмечалась тяжелая клиническая симптоматика перинатального поражения мозга - выраженное угнетение (23%), судорожная готовность (18%), гипертензионно-гидроцефальный синдром (12%). Для более зрелых детей, родившихся после 33 недели гестации, были характерны вегето-висцеральные расстройства (46%) на фоне мышечной гипотонии. У доношенных новорожденных преобладала повышенная нервно-рефлекторная возбудимость на фоне мышечного гипертонуса (36%).
При проведении эхоэнцефалографии в 80% случаев у детей данной группы визуализировались участки перивентрикулярных уплотнений с обеих сторон, в 20% наблюдений сочетавшиеся с расширением желудочковой системы и других ликворосодержа-щих пространств (табл. 1). Лишь у 18% детей, состояние которых при поступлении было расценено как среднетяжелое, не было выявлено отклонений, свидетельствующих о структурных повреждениях головного мозга.
У 65% детей индекс резистентности передней мозговой артерии (ПМА) существенно не отличался от референтных значений и составлял 0,74±0,23 усл. ед., повышение ИР более 0,8 усл. ед. было установлено у 36% пациентов (преимущественно у детей с вен-трикуломегалией и обширными перивентрикулярны-ми уплотнениями), а снижение ИР менее 0,65 усл. ед. было выявлено у 4% пациентов этой группы.
Условно нормативные значения скорости мозгового кровотока (1300-1400 см/мин) были зарегистрированы у 14,8% детей данной группы. У 37% детей было отмечено усиление кровотока (выше 1450 см/ мин). Значительные отклонения от условно нормативных значений, как в сторону увеличения, так и замедления скорости мозгового кровотока, были выявлены у 34% детей.
При анализе биоэлектрической активности головного мозга в 74%случаеву недоношенныхрегистриро-валась ЭЭГ непостоянного характера с наличием редких, низкоамплитудных медленных волн, с короткими периодами регулярных волн частотой от 5 до 13 Гц, а также частых нерегулярных низкоамплитудных волн (до 50 Гц). У 22% детей этой группы было отмечено разнообразие патологических паттернов ЭЭГ и наличие волн эпилептического характера в составе ритмических колебаний. Лишь у 3% детей с церебральной ишемией средней тяжести не было выявлено значимых отклонений ЭЭГ от нормы.
У 79% детей с поражением ЦНС средней тяжести были выявлены нарушения слуховой и зрительной афферентации. При этом дисфункция неспецифической зрительной афферентации была характерна, как для клинически тяжелых, так и для глубоко недоношенных детей этой группы (26%).
При мониторировании пульса и уровня оксигена-ции в первые дни после поступления детей с поражением ЦНС средней тяжести была отмечена небольшая амплитуда колебаний показателей (в пределах 10-15%).
При исследовании концентраций плазменных факторов свертывания крови у новорожденных с поражением ЦНС средней тяжести было установлено преобладание умеренной гиперкоагуляции в течение первых 18-20 дней жизни (табл. 2). При этом было отмечено значимое по сравнению с контролем снижение хронометрических показателей в тромбиновом и АЧТВ-тестах, уменьшение протромбинового времени, а также повышенное накопление РФМК и увеличение содержания фибриногена, что характеризовало гиперкоагуляционную направленность гемостаза [27, 28]. При наблюдении только к 30-32 дню жизни была выявлена нормализация этих параметров, что указы-
оригинальная статья
Таблица 2
Изменения плазменных факторов свертывания крови у детей с церебральной ишемией средней тяжести (М±т)
Изученные параметры Периоды наблюдения (дни)
5-7 18-20 30-32 90-92
Протромбин (с) 9,4±1,70* 9,6±1,85* 12,8±2,12 12,4±1,95
АЧТВ (с) 20,2±1,12* 19,7±1,49* 28,2±3,65 30,2±3,55
Тромбиновое время (с) 16,5±2,20* 20,4±2,38* 25,8±2,30 25,0±1,64
РФМК (мкг/мл) 49,8±2,60* 48,3±1,96* 33,5±2,73 30,7±2,45
Фибриноген (г/л) 3,95±0,21* 3,78±0,24* 2,58±0,78 2,44±0,26
Примечание.* - уровни статистической значимости различий показателей по сравнению с контролем < 0,05). Здесь и в табл. 4: АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы.
вало на длительность восстановительного периода у этих детей.
При тяжелой церебральной ишемии самые существенные нарушения неврологического и соматического статуса были установлены у недоношенных с проявлениями хронической гипоксии, сочетавшейся с интранатальной асфиксией. У всех детей этой группы было выявлено диффузное повышение эхо-генности мозговой паренхимы, в 68% наблюдений с локальным усилением эхосигнала в области перивен-трикулярных структур, особенно выраженное у недоношенных новорожденных (табл. 3). В 36% случаев были обнаружены пери- и интравентрикулярные кровоизлияния, что было обусловлено значимым преобладанием в данной группе незрелых (65%) и глубоко недоношенных (42%) детей. Такая высокая частота выявления спонтанных внутричерепных кровоизлияний была отмечена у новорожденных с гестацион-ным возрастом менее 32 нед, для которых характерна как морфофункциональная незрелость организма в целом, так и особенно сосудов герминативного ма-трикса, что приводит к повреждениям эндотелия и деструкции сосудов мозга под влиянием различных факторов (гемодинамических, метаболических и др.) [29, 30].
У 11% новорожденных с тяжелым ишемическим поражением ЦНС было выявлено значимое уменьшение индекса резистентности менее 0,56±0,12 усл. ед. (р < 0,05) при общем снижении скорости мозгового кровотока в 1,5 раза (976±45,2 см/мин) (р < 0,05). У большинства детей (67%) данной группы было отмечено умеренное снижение скорости мозгового кровотока (1060±50,2 см/мин) при значительном повышении ИР 0,87±0,23 усл. ед., что свидетельствовало о нарастании гидрофильности мозговой ткани и усилении процессов набухания и отека мозга, а также могло быть связано с повышением внутричерепного давления [29, 31].
Электроэнцефалографическое исследование с регистрацией вызванных слуховых и зрительных потенциалов у детей с тяжелой церебральной ише-
мией выявило значимые отклонения от нормы у всех обследованных больных. Только у 16% детей этой группы изменения ЭЭГ носили неустойчивый и кратковременный характер. В остальных наблюдениях при исследовании биоэлектрической активности мозга у этих детей было выявлено значительное разнообразие патологических паттернов, в том числе часто отмечались эпилептиформные паттерны [16-18].
При тяжелой степени ишемического поражения мозга у 75% новорожденных были выявлены изменения стволовых слуховых и зрительных вызванных потенциалов, в том числе значительное замедление и в тяжелых случаях угнетение проведения электрических импульсов с периферических рецепторных органов к соответствующим центрам мозга. Лишь у 12% детей этой группы не было выявлено нарушений слуховой и в 13% случаев зрительной афферентации. При этом более тяжелая и
Таблица 3
Изменения ультразвуковых и электрофизиологических параметров у детей с тяжелым ишемическим поражением ЦНС
Изученные параметры Частота выявления (%)
ЭхоЭГ норма -
ПВУ 65,5
вентрикуломегалия 51.6
ПИВК 35,4
ИР ПМА норма -
< 0,65 17,3
> 0,8 34,4
Vс ПМА норма 14,6
умеренное увеличение 18,9
выраженное увеличение или снижение 66,5
ЭЭГ а) неустойчивые и кратковременные изменения 15,7
б) разнообразие патологических паттернов, эпилеп-тиформные паттерны 84,3
Исследование стволовых слуховых ВП (интен- нерезкое замедление проведения на стволовом уровне с двух сторон 16,9
сивность 75 дБ) дисфункция слуховой аффе-рентации на периферическом уровне с двух сторон 23,4
Исследование зрительных ВП на реверсивный дисфункция неспецифической зрительной афферен-тации. 14,2
шахматный паттерн бинокулярно дисфункция проводящих зрительных путей и корковых центров 19
ORIGINAL ARTicLE
Таблица 4
Изменения плазменных факторов свертывания крови у детей с тяжелой церебральной ишемией (M±m)
Изученные параметры Периоды наблюдения (дни)
5-7 18-20 30-32 90-92
Протромбин (с) 7,8±2,50* 8,5±2,16* 9,5±2,75* 12,8±1,56
АЧТВ (с) 16,4±2,16* 18,7±2,12* 18,3±2,15* 27,8±3,86
Тромбиновое время (с) 15,8±1,54* 19,4±2,38* 20,8±2,42* 25,6±2,24
РФМК (мкг/мл) 50,8±2,40* 48,2±2,34* 47,5±2,73* 46,8±2,20*
Фибриноген (г/л) 3,96±0,28* 3,80±0,27* 3,78±0,40* 3,54±0,37*
Примечание. * - уровни статистической значимости различий показателей по сравнению с контролем (р < 0,05).
прогностически неблагоприятная картина ЭЭГ была определена у наименее зрелых детей [18].
У детей с тяжелым поражением ЦНС в остром периоде была отмечена наибольшая лабильность пульса в течение суток (р < 0,05). При этом амплитуда колебаний показателей насыщения периферической крови кислородом ^02) (97,2±12,5%) также была выше, чем у детей с поражением ЦНС средней степени тяжести (98,4±5,5%).
При тяжелой церебральной ишемии у детей были установлены также выраженные проявления гиперкоагуляции, которые оставались существенно повышенными у больных с сохраняющейся неврологической симптоматикой (табл. 4). Эти нарушения указывают на значимость сопутствующих изменений гемостаза в формировании ишемических повреждений мозга [28].
Нормализация показателей плазменного звена гемостаза при регрессе патологической неврологической симптоматики происходила лишь к третьему месяцу жизни, хотя и в эти сроки сохранялись повышенные концентрации РФМК и фибриногена. Поло-
жительная динамика плазменных факторов гемостаза являлась свидетельством адекватности проводимой комплексной терапии и реабилитации детей этой группы.
Ранняя диагностика церебральных расстройств у новорожденных позволила провести патогенетически обоснованную терапию с учетом тяжести поражения ЦНС. Терапевтические мероприятия проводились в максимально ранние сроки и были направлены на восстановление поврежденных функциональных систем, обеспечивающих функционирование нервной системы ребенка.
Следует отметить, что с первых дней жизни ребенка терапия носила нейропро-текторный характер и зависела от документированной тяжести церебральной ишемии. При этом использование Глиатилина в качестве специализированного препарата с центральным холиномиметическим действием обеспечивало позитивное влияние на структурное и функциональное состояние мозга [26].
Проведенное нами комплексное обследование 58 новорожденных различного гестационного возраста с разной тяжестью церебральной ишемии до и после назначения Глиатилина показало, что курсовое назначение этого препарата в возрастной дозировке (0,1 мл/кг в/м 1 раз в сутки е/д N 10) на фоне стандартного комплекса терапевтических мер, включающих коррекцию церебральной гемодинамики, улучшение микроциркуляции и трофического статуса тканей головного мозга, существенно повышало эффективность такой специализированной терапии церебральной ишемии. Причем клиническое улучшение состояния детей сопровождалось компенсацией неврологических расстройств и стабилизацией у них эхографических и электрофизиологических показателей активности головного мозга (табл. 5). Положительная динамика неврологической симптоматики у пациентов с тяжелым поражением ЦНС проявилась
Таблица 5
Динамика электрофизиологических показателей на фоне комплексной терапии
Исследования Результаты Частота выявления, (%)
до терапии после
ЭЭГ норма - 12
а) неустойчивая и кратковременная 15,7 33
б) разнообразие патологических паттернов, эпил. паттерны 14,9 4
Исследование стволовых слуховая афферентация не нарушена - 8,9
слуховых ВП (интенсивность 75 дБ) нерезкое замедление проведения на стволовом уровне с двух сторон 16,9 25,7*
дисфункция слуховой афферентации на периферическом уровне с двух сторон 23,4 12,3
Исследование зрительных зрительная афферентация сохранена - 6,8
ВП на реверсивный шахматный паттерн бинокулярно дисфункция неспецифической зрительной афферентации 14,2 23,7
дисфункция проводящих зрительных путей и корковых центров 19 4,9
оригинальная статья
к 1,5 мес жизни. Восстановление адекватного церебрального кровотока сопровождалось коррекцией сосудисто-тканевой и клеточной проницаемости, нормализацией тонуса мелких и средних сосудов артериального и венозного русла, факторов плазменного гемостаза к 30-32 дням жизни при средней тяжести церебральной ишемии и лишь к 90 дню жизни у детей с тяжелой церебральной ишемией.
При повторном исследовании биоэлектрической активности мозга нами были выявлены значимые корреляции между показателями ЭЭГ, тяжестью состояния и характером проводимой терапии (табл. 5). Так, после 3-недельного курса комплексной терапии значительно увеличилась частота непостоянного характера ЭЭГ (34%) с наличием редких, низкоамплитудных медленных волн, с короткими вспышками регулярных волн частотой 5-13 Гц, а также частых нерегулярных низкоамплитудных волн (до 50 Гц) и значительными участками ЭЭГ, близкими к изоэлек-трической линии. При этом частота патологических паттернов и волн эпилептического характера в составе ритмических колебаний ЭЭГ снижалась и отмечалась в 4% случаев. При исследовании стволовых слуховых потенциалов при интенсивности 75дБ в динамике отмечалось нерезкое замедление проведения на стволовом уровне с двух сторон в 25%, и лишь в 12% была выявлена дисфункция слуховой афферен-тации на периферическом уровне с двух сторон. При исследовании зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн дисфункция неспецифической зрительной афферентации была зарегистрирована у 23% детей.
Обсуждение
Детям с тяжелым ишемическим повреждением головного мозга были свойственны значительные нарушения изученных неврологических функций, что явилось следствием воздействия на плод комплекса анте- и интранатальных патогенных факторов [2931]. В связи с этим закономерным представляется выявление грубой соматической патологии (синдром дыхательных расстройств, воспалительные заболевания) в сочетании с неврологической симптоматикой у 38% глубоко недоношенных новорожденных, которые формировались в условиях тяжелой хронической гипоксии, интранатальной асфиксии, сочетавшейся с травматизацией в родах [30-32].
Применение у этих больных нейропротектор-ной терапии с курсовым назначением Глиатилина и других средств коррекции способствовало улучшению клинического состояния новорожденных, сопровождалось компенсацией неврологических расстройств и стабилизацией у них эхографических и электрофизиологических показателей состояния головного мозга. В течение восстановительного периода у детей пластичность нервной системы позволяет обеспечить обратное развитие цитотоксиче-ского отека и нарушений микроциркуляции в веществе головного мозга. Современные представления о нейроцитопротекции предполагают возможность и необходимость раннего воздействия на факторы,
запускающие процессы гибели клеток мозга [30-33]. Так, разработаны нефармакологические стратегии, позволяющие нивелировать повреждение клеток при реперфузии тканей, подвергавшихся воздействию продолжительной ишемии. Данные стратегии включают ишемическое пре- и посткондиционирование - оба метода продемонстрировали в условиях эксперимента уменьшение выраженности ишемического/ реперфузионного повреждения приблизительно на 75% [34]. Молекулярные механизмы ишемического кондиционирования включают активацию поверхностных G-протеинсвязанных рецепторов к адено-зину, брадикинину, опиатам и каннабиноидам. Это, в свою очередь, стимулирует рецепторы, запускающие цитопротекторные механизмы, результатом которых становится подавление апоптоза через митогенакти-вируемую протеинкиназу и блокирование митохон-дриальных пор переменной проницаемости (мППП). Таким образом, медиаторы прекондиционирования (аденозин, оксид азота, протеинкиназа G) уменьшают проницаемость митохондрий через мППП. При этом стабилизация проницаемости митохондрий улучшает синтез аденозинтрифосфата (АТФ), тормозит высвобождение цитохрома С и блокирует апоптоз [33-35].
Наши данные свидетельствуют об эффективности репаративной терапии неврологических синдромов у детей раннего возраста с использованием Глиа-тилина, направленной на улучшение свойств неповрежденной мозговой ткани и межнейрональных взаимодействий. Такие препараты оказывают прямое активирующее влияние на структуры головного мозга и повышают устойчивость ЦНС к повреждающим воздействиям [26, 35].
При этом комплексное обследование новорожденных с различной тяжестью церебральной ишемии позволило установить четкую зависимость частоты неврологических проявлений от выраженности ише-мических повреждений мозга, которые можно достаточно точно определять с помощью МРТ и ультразвукового исследования с допплеровским анализом, а также путем оценки вовлеченности зрительных и слуховых анализаторов и выраженности нарушений электрической активности мозга с помощью мони-торирования ЭЭГ у этих детей. Полученные данные свидетельствуют также, что использование современных инструментальных методов в диагностике перинатальных ишемических поражений мозга у детей первых месяцев жизни позволяет своевременно выделять потенциально значимые неврологические синдромы и оптимизировать комплексную терапию, чтобы обеспечить эффективную профилактику инва-лидизации таких больных.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kurinczuk J.J., White-Koning M., Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischemic encephalopathy. Early Hum Dev. 2010; 86: 329-38.
2. Forsyth R. Back to the future rehabilitation of children after brain injury. Arch. dis. child. 2010; 95 (7): 554-9.
281.
ORIGINAL ARTicLE
3. Placha K., Luptakova D., Baciak L., Ujhazy E., Juranek I. Neonatal brain injury as a consequence of insufficient cerebral oxygenation. NeuroEndocrinol. Lett. 2016; 37 (2): 79-96.
4. Шакина Л.Д., Смирнов И.Е. Нарушения церебрального ангиоба-рьеронейрогенеза у детей с последствиями гипоксической перинатальной энцефалопатии. Молекулярная медицина. 2011; 6: 3-14.
5. Perlman J.M. Intervention strategies for neonatal hypoxic-ischemic cerebral injury. clin. Ther. 2006; 28 (9): 1353-65.
6. Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Смирнов И.Е., Харитонова Н.А. Нейротрофические аспекты вскармливания недоношенных детей. Рос. педиатр. журн. 2015; 18 (5): 30-7.
7. Dixon B.J., Reis С., Ho W.M., Tang J., Zhang J.H. Neuroprotective strategies after neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. Int. J. Mol. sci. 2015; 16 (9): 22 368-401.
8. Wu Q., Chen W., Sinha B., Tu Y., Manning S., Thomas N. et al. Neuroprotective agents for neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Drug. discov. Today. 2015; 20 (11): 1372-81.
9. Shroff M.M., Soares-Fernandes J.P., Whyte H. et al. MR imaging for diagnostic evaluation of encephalopathy in the newborn. Radiographics. 2010; 30 (3): 763-80.
10. Shekdar K., Wang D.J. Role of magnetic resonance spectroscopy in evaluation of congenital/developmental brain abnormalities. semin. ultrasoundcT MR. 2011; 32 (6): 510-38.
11. Lamblin M.D., André M. Electroencephalogram of the full-term newborn. Normal features and hypoxic-ischemic encephalopathy. neurophysiol. clin. 2011; 41 (1): 1-18.
12. Lamblin M.D., Walls Esquivel E.,André M. The electroencephalogram of the full-term newborn: review of normal features and hypoxic-ischemic encephalopathy patterns. neurophysiol. clin. 2013; 43 (5-6): 267-87.
13. Briatore E., Ferrari F., Pomero G., Boghi A., Gozzoli L., Micciolo R. et al. EEG findings in cooled asphyxiated newborns and correlation with site and severity of brain damage. Brain dev. 2013; 35 (5): 420-6.
14. Jadas V., Brasseur-Daudruy M., Chollat C., Pellerin L., Devaux A.M., Marret S. et al. The contribution of the clinical examination, electroencephalogram, and brain MRI in assessing the prognosis in term newborns with neonatal encephalopathy. A cohort of 30 new-borns before the introduction of treatment with hypothermia. Arch. Pediatr. 2014; 21 (2): 125-33.
15. Goulding R.M., Stevenson N.J., Murray D.M., Livingstone V., Filan P.M., Boylan G.B. Heart rate variability in hypoxic ischemic enceph-alopathy: correlation with EEG grade and 2-y neurodevelopmental outcome. Pediatr. Res. 2015; 77 (5): 681-7.
16. Lori S., Bertini G., Molesti E., Gualandi D., Gabbanini S., Bastianel-li M.E. et al. The prognostic role of evoked potentials in neonatal hypoxic-ischemic insult. J. Matern. Fetal. neonatal. Med. 2011; 24 (Suppl. 1): 69-71.
17. Shellhaas RA. Continuous electroencephalography monitoring in neonates. currneurolneurosciRep. 2012; 12 (4): 429-35.
18. Zhang Y., Wang M., Su Y. Y. The role of middle latency evoked potentials in early prediction of favorable outcomes among patients with severe ischemic brain injuries. J. neurol. sci. 2014; 345 (1-2): 112-7.
19. Шакина Л.Д., Смирнов И.Е. Биомаркеры перинатальной гипоксии. Молекулярная медицина. 2010; 3: 19-28.
20. Смирнов И.Е., Ровенская Ю.В., Кучеренко А.Г., Зайниддинова Р.С., Иванов В.А., Акоев Ю.С. Нейроспецифические биомаркеры в диагностике последствий перинатальных поражений нервной системы у детей 1-го года жизни. Рос. педиатр. журн. 2011; 2: 4-7.
21. Смирнов И.Е., Нечаева Н.Л., Зайниддинова Р.С., Шакина Л.Д. Нарушения мозгового кровообращения у детей раннего возраста: биомаркеры повреждений. Рос. педиатр. журн. 2012; 6: 30-8.
22. Tataranno M.L., Perrone S., Buonocore G. Plasma Biomarkers of Oxidative Stress in Neonatal Brain Injury. clin. Perinatol. 2015; 42 (3): 529-39.
23. Бомбардирова Е.П., Яцык Г.В., Зайниддинова Р.С. Немедикаментозные методы восстановительного лечения новорожденных детей с перинатальными поражениями нервной системы. Рос. педиатр. журн. 2011; 3: 55-60.
24. Буркова А.С., Володин Н.Н., Журба Л.Т., Медведев М.И., Рогат-кин С.О., Тимонина О.В. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни. вопросы практической педиатрии. 2006; 1 (5): 38-70.
25. Сугак А.Б., Дворяковский И.В., Сударова О.А. Оценка мозгового кровотока у новорожденных методом допплерографии. Ультразвуковая диагностика. 1998; l: 35-41.
26. Мищенко В.Н., Лапшина И.А. Глиатилин в лечении больных в восстановительном периоде мозгового инсульта. Международный неврологический журнал. 2011; 5: 43-9.
27. Chen B., Cheng Q., Yang K. et al. Thrombin mediates severe neurovascular injury during ischemia. stroke. 2010; 41 (10): 2348-52.
28. AbdelAziz N.H., AbdelAzeem H.G., Monazea E.M., Sherif T. Impact of Thrombophilia on the Risk of Hypoxic-Ischemic Encephal-opathy in Term Neonates. clin. Appl. Thromb. Hemost. 2015. pii: 1076029615607302.
29. Khan R.H., Islam M.S., Haque S.A., Hossain M.A., Islam M.N., Khaleque M.A. et al. Correlation between grades of intraventricular hemorrhage and severity of hypoxic ischemic encephalopathy in perinatal asphyxia. MymensinghMed. J. 2014; 23 (1): 7-12.
30. Buonocore G., Perrone S., Turrisi G., Kramer B.W., Balduini W. New pharmacological approaches in infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. curr. Pharm. Des. 2012; 18 (21): 3086-100.
31. McKenna M.C., Scafidi S., Robertson C.L. Metabolic Alterations in Developing Brain After Injury: Knowns and Unknowns. neurochem. Res. 2015; 40 (12): 2527-43.
32. Bhalala U.S., Koehler R.C., Kannan S. Neuroinflammation and neuroimmune dysregulation after acute hypoxic-ischemic injury of developing brain. Front Pediatr. 2015; 2:144. doi: 10.3389/ fped.2014.00144.
33. Hossain M.A. Hypoxic-ischemic injury in neonatal brain: involvement of a novel neuronal molecule in neuronal cell death and potential target for neuroprotection. int. J. dev. neurosci. 2008; 26 (1): 93-101.
34. Parmar J., Jones N.M. Hypoxic preconditioning can reduce injury-induced inflammatory processes in the neonatal rat brain. int. J. dev. neurosci. 2015; 43 (1): 35-42.
35. Zhang W., Zhang H., Mu H., Zhu W., Jiang X., Hu X. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids mitigate blood-brain barrier disruption after hypoxic-ischemic brain injury. neurobiol. dis. 2016; 91: 37-46.
REFERENCES
1. Kurinczuk J.J., White-Koning M., Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischemic encephalopathy. Early humdev. 2010; 86: 329-38.
2. Forsyth R. Back to the future rehabilitation of children after brain injury. Arch. dis. child. 2010; 95 (7): 554-9.
3. Placha K., Luptakova D., Baciak L., Ujhazy E., Juranek I. Neonatal brain injury as a consequence of insufficient cerebral oxygenation. neuro endocrinol. lett. 2016; 37 (2): 79-96.
4. Shakina L.D., Smirnov I.E. Violations of cerebral аngiobarrieroneurogenesis of children with consequences of perinatal hypoxic encephalopathy. Molekulyarnaya meditsina. 2011; 6; 3-14. (in Russian)
5. Perlman J.M. Intervention strategies for neonatal hypoxic-ischemic cerebral injury. clin. Ther. 2006; 28 (9): 1353-65.
6. Belyaeva I.A., Bombardirova E.P., Smirnov I.E., Kharitonova N.A. Neurotrophic aspects of feeding premature infants. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18 (5): 30-7. (in Russian)
7. Dixon B.J., Reis C., Ho W.M., Tang J., Zhang J.H. Neuroprotective strategies after neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. int. J. Mol. sci. 2015; 16 (9): 22 368-401.
8. Wu Q., Chen W., Sinha B., Tu Y., Manning S., Thomas N. et al. Neuroprotective agents for neonatal hypoxic-ischemic brain injury. drug. discov. Today. 2015; 20 (11): 1372-81.
9. Shroff M.M., Soares-Fernandes J.P., Whyte H. et al. MR imaging for diagnostic evaluation of encephalopathy in the newborn. Radiographics. 2010; 30 (3): 763-80.
10. Shekdar K., Wang D.J. Role of magnetic resonance spectroscopy in evaluation of congenital/developmental brain abnormalities. semin. ultrasound cT MR. 2011; 32 (6): 510-38.
11. Lamblin M.D., André M. Electroencephalogram of the full-term newborn. Normal features and hypoxic-ischemic encephalopathy. neurophysiol. clin. 2011; 41 (1): 1-18.
12. Lamblin M.D., Walls Esquivel E., André M. The electroencephalogram of the full-term newborn: review of normal features and hypox-ic-ischemic encephalopathy patterns. neurophysiol. clin. 2013; 43 (5-6): 267-87.
13. Briatore E., Ferrari F., Pomero G., Boghi A., Gozzoli L., Micciolo R. et al. EEG findings in cooled asphyxiated newborns and correlation with site and severity of brain damage. brain dev. 2013; 35 (5): 420-6.
14. Jadas V., Brasseur-Daudruy M., Chollat C., Pellerin L., Devaux A.M., Marret S. et al. The contribution of the clinical examination, electroencephalogram, and brain MRI in assessing the prognosis in
оригинальная статья
term newborns with neonatal encephalopathy. A cohort of 30 newborns before the introduction of treatment with hypothermia. Arch. Pediatr. 2014; 21 (2): 125-33.
15. Goulding R.M., Stevenson N.J., Murray D.M., Livingstone V., Filan P.M., Boylan G.B. Heart rate variability in hypoxic ischemic encephalopathy: correlation with EEG grade and 2-y neurodevelopmental outcome. Pediatr. Res. 2015; 77 (5): 681-7.
16. Lori S., Bertini G., Molesti E., Gualandi D., Gabbanini S., Bastianel-li M.E. et al. The prognostic role of evoked potentials in neonatal hypoxic-ischemic insult. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2011; 24 (Suppl. 1): 69-71.
17. Shellhaas RA. Continuous electroencephalography monitoring in neonates. CurrNeurolNeurosciRep. 2012; 12 (4): 429-35.
18. Zhang Y., Wang M., Su Y.Y. The role of middle latency evoked potentials in early prediction of favorable outcomes among patients with severe ischemic brain injuries. J. Neurol. Sci. 2014; 345 (1-2): 112-7.
19. Shakina L.D., Smirnov I.E. Biomarkers of perinatal hypoxia. Moleku-lyarnaya meditsina. 2010; 3: 19-28. (in Russian)
20. Smirnov I.E., Rovenskaya Yu.V., Kucherenko A.G., Zayniddinova R.S., Ivanov V.A., Akoev Yu.S. Neurospecific biomarkers in the diagnosis of sequels of perinatal nervous system lesions in babies of the first year of life. Ros. pediatr. zhurn. 2011; 2: 4-7. (in Russian)
21. Smirnov I.E., Nechaeva N.L., Zayniddinova R.S., Shakina L.D. cerebrovascular disorders in infants: biomarkers of damage. Ros. pediatr. zhurn. 2012; 6: 30-8. (in Russian)
22. Tataranno M.L., Perrone S., Buonocore G. Plasma Biomarkers of Oxidative Stress in Neonatal Brain Injury. Clin. Perinatal. 2015; 42 (3): 529-39.
23. Bombardirova E.P., Yatsyk G.V., Zayniddinova R.S. Non-drug methods of rehabilitation treatment of newborns with perinatal lesions of the nervous system. Ros. pediatr. zhurn. 2011; 3: 55-60. (in Russian)
24. Burkova A.C., Volodin N.N., Zhurba L.T., Medvedev M.I., Rogatkin S.O., Timonina O.V. Classification of perinatal lesions of nervous system and their consequences for children of the first year of life. Voprosy prakticheskoypediatrii. 2006; 1 (5): 38-70. (in Russian)
25. Sugak A.B., Dvoryakovskiy I.V., Sudarova O.A. Assessment of cerebral blood flow in newborns by means of Doppler ultrasonography. Ul'trazvukovaya diagnostika. 1998; 1: 35-41. (in Russian)
26. Mishchenko V.N., Lapshina I.A. Gliatilin in the treatment of patients
in recovery period of stroke. Mezhdunarodnyy nevrologicheskiy zhurnal. 2011; 5: 43-49.
27. Chen B., Cheng Q., Yang K. et al. Thrombin mediates severe neurovascular injury during ischemia. Stroke. 2010; 41 (10): 2348-52.
28. AbdelAziz N.H., AbdelAzeem H.G., Monazea E.M., Sherif T. Impact of Thrombophilia on the Risk of Hypoxic-Ischemic Encephal-opathy in Term Neonates. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2015. pii: 1076029615607302.
29. Khan R.H., Islam M.S., Haque S.A., Hossain M.A., Islam M.N., Khaleque M.A. et al. Correlation between grades of intraventricu-lar hemorrhage and severity of hypoxic ischemic encephalopathy in perinatal asphyxia. Mymensingh Med. J. 2014; 23 (1): 7-12.
30. Buonocore G., Perrone S., Turrisi G., Kramer B.W., Balduini W. New pharmacological approaches in infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Curr. Pharm. Des. 2012; 18 (21): 3086-100.
31. McKenna M.C., Scafidi S., Robertson C.L. Metabolic Alterations in Developing Brain After Injury: Knowns and Unknowns. Neurochem. Res. 2015; 40 (12): 2527-43.
32. Bhalala U.S., Koehler R.C., Kannan S. Neuroinflammation and neuroimmune dysregulation after acute hypoxic-ischemic injury of developing brain. Front Pediatr. 2015; 2:144. doi: 10.3389/ fped.2014.00144.
33. Hossain M.A. Hypoxic-ischemic injury in neonatal brain: involvement of a novel neuronal molecule in neuronal cell death and potential target for neuroprotection. Int. J. Dev. Neurosci. 2008; 26 (1): 93-101.
34. Parmar J., Jones N.M. Hypoxic preconditioning can reduce injury-induced inflammatory processes in the neonatal rat brain. Int. J. Dev. Neurosci. 2015; 43 (1): 35-42.
35. Zhang W., Zhang H., Mu H., Zhu W., Jiang X., Hu X. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids mitigate blood-brain barrier disruption after hypoxic-ischemic brain injury. Neurobiol. Dis. 2016; 91: 37-46.
Поступила 30.06.2016 Принята в печать 15.07.2016
Сведения об авторах:
Степанов Андрей Алексеевич, доктор мед. наук, вед. науч. сотр.
НЦЗД; Шакина Людмила Диевна, доктор мед. наук, вед. науч. сотр.
НЦЗД; Беляева Ирина Анатольевна, доктор мед. наук, проф., зав.
отд-нием для недоношенных детей НЦЗД; Бомбардирова Елена
Петровна, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НЦЗД; Кучеренко
Алла Георгиевна, доктор мед. наук, проф., вед. науч. сотр. НЦЗД.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.71-007.1-085
ЯхяеваГ.Т., Намазова-БарановаЛ.С., Маргиева Т.В.
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПАМИДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С НЕСОВЕРШЕННЫМ ОСТЕОГЕНЕЗОМ
ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, r. Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Несовершенный остеогенез - прогрессирующее заболевание, характеризующееся повторными переломами костей, осложняющиеся их вторичными деформациями, часто приводящие к потери самостоятельной ходьбы и к инвалидности. Наиболее эффективной в терапии является памидроновая кислота (ПмК) - препарат из группы бисфосфо-натов. Цель исследования - оценка эффективности терапии ПмК, определение продолжительности и сроков отмены терапии ПмК у детей с несовершенным остеогенезом. Материалы и методы. Проспективное исследование 30 пациентов, с применением терапии у 23 из них памидроновой кислотой в суммарной годовой дозе 9 мг/кг. Результаты. В течение 12 мес циклических введений памидроновой кислоты, число переломов сократилось до 0 [0; 1] (р < 0,001), у 12 пациентов продолжительность наблюдения на фоне терапии ПмК составила 24 мес. Число переломов костей сохранялась на низких значениях - 0 [0; 1,0] в год (р < 0,05), у 5 пациентов со сроком наблюдения 36 мес, у которых в связи с отсутствием новых переломов костей в течение 24 мес, а также нормальными показателями минеральной плотности костной ткани в поясничной области была снижена доза препарата до профилактической (1/3 терапевтической) - 3 мг/кг/год, также сохраняли положительный эффект от применяемой терапии. Заключение: Циклическое введение памидроновой кислоты значительно сокращает количество переломов костей, а также улучшает минеральную плотность костной ткани у детей с несовершенным остеогенезом
Ключевые слова: несовершенный остеогенез; бисфосфонаты; дети; памидронат; переломы костей; ломкость костей.
Для цитирования: Яхяева Г.Т., Намазова-Баранова Л.С., Маргиева Т.В. Опыт применения памидроновой кислоты в терапии у детей с несовершенным остеогенезом. Российский педиатрический журнал. 2016; 19 (5): 282-287. DOI: 10.18821/1560-9561-2016-19 (5)-282-287
Для корреспонденции: Яхяева Гузал Тахировна, врач-педиатр отд-ния восстановительного лечения детей с нефроурологическими заболеваниями, ожирением и метаболическими болезнями НЦЗД, e-mail: guzall_2404@mail.ru
