CC BY
82
Неонатолопя / Меопс1о!оду
УДК 616.361-002.1-079.4-085-053.34 КЛИМЕНКО Т.М.
Харювська медична академм п'слядипломно! осв'пи
ДИФЕРЕНЩАЛЬНА Д|АГНОСТИКА ТА ЛкУВАННЯ СИНДРОМУ ХОЛЕСТАЗУ В НОВОНАРОДЖЕНИХ Д|ТЕЙ
Резюме. У сmаmmi подан алгоритм проведення диференщальног дiагностики та тдходи до лтування синдрому холестазу в новонароджених дтей.
Ключовi слова: синдром холестазу, новонароджеш, лтування, урсодеоксихолева кислота.
Одним iз найчаспших порушень метаболiзму, що виявляються в перiод новонародженосп, е шд-вищення концентрацГi бшруб^ в сироватцi кровi. При його рiвнi бшьше шж 68 мкмоль/л у новонароджених з'являеться жовтяничнють шюрних покривiв та склер. Ппербшрубшем1я в першi днi життя може бути зумовлена як фiзiологiчними, так i патолопч-ними причинами, тому завжди потребуе особливо! уваги. Наростання iнтенсивностi жовтяницi, ii зеле-нуватий вiдтiнок разом iз поступовим збшьшенням розмiрiв печiнки, змiною ц консистенци вщ еластич-но! до щшьно!, поява ахолп випорожнень та темного кольору сечi свщчать про порушення екскреторно! функцГ! гепатобшарно! системи — неонатальний хо-лестаз. Лабораторним пщтвердженням даного синдрому е шдвищення прямо! фракцГ! бiлiрубiну бть-ше н1ж на 15—20 % вщ рiвня загального, збтьшення концентрацiй холестерину, бета-лшопротещв, жов-чних кислот (ЖК), а також рiвня ферментiв лужно! фосфатази i гаммаглутамiнтрансферази (ГГТ).
Причинами синдрому холестазу в перюд новона-родженостi можуть бути морфофункцiональнi осо-бливостi печiнки та жовчних проток, що характеризуются високим рiвнем синтезу жовчних кислот та незршстю !х печшково-кишково! циркуляци. Крiм того, уже на першому мгсящ життя можуть виявляти-ся першi кттчш ознаки, як1 свiдчать про патологго печiнки та жовчовивщних проток, що машфестують у виглядi синдрому холестазу. Формування неонаталь-ного холестазу може бути зумовлене захворювання-ми гепатобшарно! системи, а також сукупшстю не-специфiчних патологiчних факторiв перинатального перiоду, тобто мати позапечшкове походження.
Незалежно вщ етiологГi холестазу терап1я ще! категорий хворих передбачае призначення л^вально-го харчування, додаткового введення жиророзчин-
них вiтамiнiв, а також використання жовчогiнного препарату урсодеоксихолево! кислоти (УДХК). У випадку холестазу, зумовленого позапечшковими причинами (транзиторного), на тлi лкування вщзна-чаються позитивна динамiка й поступове кушруван-ня патологiчного стану. При захворюваннях печiнки та жовчовивщно! системи з метою уточнення причини та своечасного призначення етюпатогенетично! терапи дiти потребують поглибленого обстеження в умовах спецiалiзованого вщдшення.
За останш роки розумiння основ та пaтофiзюлоri! багатьох хвороб печiнки значно поглибилося. Впро-вадження нових пiдходiв до дiагностики та лiкування, накопичений клiнiчний досвщ дозволили встанови-ти низку нових нозолопчних форм. Враховуючи те, що ефективнiсть лiкування вроджених захворювань печiнки залежить вщ строюв !х початку, особливо! значимостi набувае проблема ранньо! дiагностики. Тому покращення якостi допомоги новонародже-ним iз неонатальною жовтяницею е можливим за оптимiзaщ! i стандартизацп методик ведення новонароджених iз неонатальним холестазом та методик профшактики i зниження частоти можливих тяжких наслiдкiв неонатального холестазу.
Неонатальний холестаз, зумовлений позапечшковими причинами
У структурi позaпечiнкових причин формування неонатального холестазу провщне мюце посiдaють стани, що супроводжуються розвитком гшокси або iшемГi гепатобшарно! системи, гiпоперфузiею шлун-ково-кишкового тракту, метaболiчним ацидозом та
© Клименко Т.М., 2013 © «Здоров'я дитини», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
застiйною серцево-судинною недостатнютю, стш-кою гiпоглiкемieю. Порушення екскреторно! функ-цГi гепатобшарно! системи може виявлятися в дiтей iз гемолГтичною хворобою новонароджених на тлГ значного пщвищення концентраци 6глГру6Гну. При цьому вщзначаеться змiна колощних властивостей жовчГ та пiдвищення ц в'язкостГ. У рядГ випадюв бш-ру6Гн може виявляти безпосередню токсичну дГю на мембрани гепатоципв та мГтохондрГ1 клГтин. Важли-ве мiсце посщають системш та локалiзованi бактерь альш шфекци. Синтез та екскрецiя складного каскаду медiаторiв запалення купферiвськими клГтинами, а також гепатоцитами та ендотелiальними клiтинами синусощв чинять безпосередню дГю на утворення та екскрецiю жовчГ. ЛГкувальнГ заходи, що проводять новонародженим в умовах В1ТН, часто включають потенцГйно гепатотоксичнГ лГкарськГ засоби, повне парентеральне харчування (ППХ), Г це також спричи-нюе порушення функцюнального стану гепатобшарно! системи. Розвиток холестазу часпше вщзнача-ють у недоношених новонароджених при одночаснГй дГ1 кГлькох патологГчних та ятрогенних факторГв на функцГ1 печГнки та стан жовчних проток. В осно-вГ цих змГн лежать рГзного ступеня вираженостГ де-структивнГ змГни жовчовивщних проток, порушення проникностГ мембран гепатоципв та м1жклгтинних сполук, що в бгльшосп випадк1в е оборотними при проведенш своечасно! терапГ1. Характерною особли-в1стю неонатального холестазу, зумовленого позапе-ч1нковими причинами, е його залежнють в1д тяжко-ст1 та тривалост1 патолог1чних стан1в перинатального пер1оду та дГ! ятрогенних фактор1в. У м1ру покращен-ня загального стану дитини та результату основного захворювання в б1льшост1 випадкГв вщбуваеться поступове зменшення холестазу. Проте остаточш його явища можуть збер1гатися впродовж тривалого часу, до 6—8 мюящв життя. Д1агноз неонатального холестазу, що е ускладненням тяжко! внутршньо-печшково! патологи, встановлюеться при виявленш фактор1в, як1 сприяють його розвитку, та виключенн1 хвороб гепатобшарно! системи.
Терап1я у таких випадках включае адекватне л1-кування основного захворювання, обмеження ви-користання потенцшно гепатотоксичних л1к1в та препарат1в кров1. Показаним е призначення патоге-нетично обГрунтовано! жовчопнно! терапГ! препаратом урсодеоксихолево! кислоти.
Залежно в1д р1вня ураження гепатобшарно! системи прийнято вид1ляти захворювання, що прояв-ляються позапеч1нковим та внутршньопечшковим холестазом, диференц1альна д1агностика м1ж якими
базуеться на поеднанш трьох ознак: стшкосп ахолГ! випорожнень, р1вня ГГТ кров1 та в1зуал1зацГ! жовчно-го м1хура при УЗД натще (табл. 1).
Позапечмковий холестаз
Пост1йний характер ахолГ! випорожнень, п1дви-щення сироваткового р1вня ферменту ГГТ, а також вщсутнють вГзуалГзацГ! жовчного м1хура при УЗД натще е характерною ознакою позапечшкового холестазу, причинами розвитку якого у цьому вщ1 мо-жуть бути:
— атрез1я позапечшкових жовчних проток (АПЖП);
— к1ста загально! жовчно! протоки;
— жовчн1 «пробки» та/або камеш загально! протоки;
— стискання загально! жовчно! протоки.
Найчаспшою причиною позапеч1нкового холестазу та неонатального холестазу в ц1лому е атрезгя позапечшкових жовчних проток, характерними озна-ками яко! е нижчезазначеш.
1. У б1льшост1 випадкГв д1ти з АПЖП народжу-ються недоношеними з антропометричними показ-никами, що вщповщають ф1з1олог1чн1й норм1.
2. Жовтяниця проявляеться на 2-гу — 3-тю добу життя, тобто у звичш для фГзюлопчно! жовтяниц1 строки. Приблизно у двох третин хворих вщзначають наявнють «свгтлого пром1жку» — зменшення штен-сивност1 жовтяниц1 до кшця 1-2-го тижня життя з подальшим поступовим !! наростанням та появою зе-ленуватого в1дт1нку жовтяниц1 до к1нця 1-го м1сяця.
3. Ахол1я випорожнень е найбГльш ранньою та по-стшною клтчною ознакою хвороби, !! появ1 часто передуе вщходження меконго.
4. Характерною для АПЖП е вщсутшсть гепато-мегалГ! при народженш з подальшим зб1льшенням розм1р1в печшки та змшою и консистенцп в1д елас-тично! до щ1льно! протягом перших 2 мюящв життя.
5. До 1-го мюяця життя можливим е розвиток ге-морапчного синдрому (кровотеча з1 слизових шлун-ково-кишкового тракту, пупково! ранки, внутр1ш-ньочерепний крововилив), зумовленого дефщитом вгтамш-К-залежних фактор1в згортання кров1 (про-тромбшовий Гндекс — ПТ1 чи протромбшовий час) у результата порушення процес1в всмоктування вгтамь ну К у кишечнику.
6. До 1-2-го мюящв життя, як правило, форму-еться дефщит ваги, стутнь вираженостГ якого зале-жить в1д типу вигодовування дитини.
7. Найб1льш ранньою лабораторною ознакою хвороби служить тдвищення бшруб1ну за рахунок
Таблиця 1. Диференц1альна д1агностика м'ж позапеч1нковим та внутр1шньопеч1нковим холестазом
у новонароджених дтей
Тип холестазу. Показники Позапечшковий холестаз Внутрiшньопечiнковий холестаз
Стшшсть ахоли випорожнень Постшна Непостiйна
PiBeHb ГГТ KpoBi ttt Т або 1
Вiзуалiзацiя ЖМ при УЗД Не вiзуалiзуeться Вiзуалiзуeться
Примтки: ЖМ — жовчний Mixyp; УЗД — ультразвукове дослдження.
прямо! фракцИ у сироватщ KpoBi, що становить бшь-ше н1ж 20 % вщ piBHH загального бшрубшу.
8. Характерним е пщвищення iнших бiохiмiч-них маркерiв холестазу (гаммаглyтамiнтрансфераза, ß-лшопротещи, холестерин, лужна фосфатаза, жов-чнi кислоти тощо), стyпiнь вираженостi яких у дина-мiцi зростае вщ мтмального пщвищення протягом перших 2—3 тижшв життя до значного пщвищення до 2—3 мсящв.
9. Ферменти цитолзу (АЛТ, АСТ) пщвищуються помiрно та, як правило, вщстрочено. У бшьшосп ви-падкiв протягом перших 2—3 тижшв шсля народжен-ня щ показники залишаються в межах норми i потiм поступово пщвищуються.
10. Показники, що вщображають бшково-синте-тичну фyнкцiю печiнки (альбyмiн, фiбриноген, ПТ1 тощо), на раннк строках хвороби не змшюються.
11. 1нформативним методом вiзyалiзацiï гепатобшарно! системи е УЗД, при проведенш якого жов-чний мкур натще не вiзyалiзyеться або виявляеться у виглядi гшерехогенного тяжа. У рядi випадкiв при атрезИ жовчних проток виявляють розширення вну-трiшньопечiнкових жовчних проток, рщше — кiсти у воротах печшки та полiспленiю.
12. Додаткове дiагностичне значення мають ге-патобiлiарна сцинтиграф1я, ретроградна холецис-тохолангiографiя (РХПГ), магштно-резонансна томограф1я та бiопсiя печiнки. При гепатобшарнш сцинтиграфïï, що мае досить високу чyтливiсть та специфiчнiсть у хворих з АПЖП, вщзначаеться вщ-сyтнiсть надходження радЫзотопно! речовини до кишечника разом iз задовiльною поглинальною на накопичувальною фyнкцiею печiнки. Проведення РХПГ мае ц1лу низку техшчних обмежень у дiтей перших мюящв життя.
13. Морфологiчне дослiдження бюптату печiнки показуе рiзного ступеня вираженосп згустки жовчi, пролiферацiю жовчних проток, набряк портальних трактiв та фiброз.
14. Без х1рурпчного лiкyвання вже до 5—6 мюящв життя з'являються ознаки портальноï гiпертензïï, спленомегал1я, а також шюрний сверб1ж та ксанто-ми, якi в подальшому прогресивно наростають та свщчать про формування бшарного цирозу печiнки.
Лiкyвання атрезИ позапечiнкових жовчних проток включае проведення операцïï за Каса'^ ефектив-нiсть я^ залежить вщ в^ хворого. Найбшьш опти-мальними вважаються першi 2 мiсяця життя, у той час як у дггей вжом понад 3 мiсяцiв ефективнють цiеï операцïï значно знижуеться.
Kicma загальног жовчноЯ протоки у 2—5 % випадюв викликае повне порушення прохiдностi жовчовивщ-но! системи i е причиною позапечшкового холестазу. У бшьшосп випадкiв цi кiсти комбшуються з АПЖП. Клiнiко-лабораторнi прояви не вiдрiзняються вщ симптомiв, характерних для АПЖП. Разом iз тим при проведенш УЗД виявляють порожнинне утворення в проекцïï загально! жовчноï протоки. Певне дiагнос-тичне значення при юсп загально! жовчноï протоки мае гепатобшарна сцинтиграф1я. Це дослщження
може бути використано для вибору тактики хрурпч-ного втручання. Лiкувaння включае видалення к1сти та вщновлення прохщносп жовчовивщно! системи. За вiдсутностi АПЖП прогноз при юсп загально! жовчно! протоки, як правило, е сприятливим.
Жовчт «пробки»» та жовчт камень загальног жов-чног протоки, яю порушують його прохщнють, зустрь чаються вкрай рщко. Як правило, ознаки холестазу виявляються раптово на тлi тяжко! позапечшково! перинатально! патологи. При цьому найбшьш шфор-мативним методом дiaгностики е УЗД. Виявлення ехощшьних включень у проекцп загально! жовчно! протоки, часто в поеднанш з розширенням передле-жачо! дшянки, свiдчить про жовчнi пробки або жов-чнi кaменi. Лкування включае жовчогiнну терaпiю препаратами урсодеоксихолево! кислоти з розрахун-ку 15—20 мк/кг/добу. За неефективносп консервативно! терапи здiйснюеться хiрургiчнa корекцiя.
Внутр1шньопеч1нковий холестаз
Причини розвитку внутрiшньопечiнкового холестазу:
1. Прогресуючий сiмейний внутршньопечшко-вий холестаз (ПСВХ):
— I тип (хвороба Байлера);
— II тип (синдром Байлера);
— III тип (дефщит MDR-3-генa).
2. Доброяюсний сiмейний внутрiшньопечiнко-вий холестаз.
3. Метaболiчнi порушення:
— дефщит альфа-1-антитрипсину;
— галактозем1я;
— фруктозем1я;
— тирозинем1я;
— порушення синтезу жовчних кислот унаслщок дефщиту ферментiв;
— пероксисомальна недостатнють (синдром Цельвейгера);
— неонатальний гемохроматоз;
— хвороба Шмана — Пiкa типу С;
— мiтохондрiaльнa недостaтнiсть.
4. Iнфекцiйнi захворювання (вiруснi, бaктерiaль-нi, викликaнi найпростшими).
5. Ендокриннi порушення:
— гшопиуггаризм;
— гiпотиреоз.
6. Хромосомнi порушення:
— трисом1я 13, 17 або 18-1 хромосом.
7. Холестаз, пов'язаний iз повним парентераль-ним харчуванням.
8. Холестаз, викликаний токсичною дiею лжар-ських препaрaтiв.
9. Iншi:
— синдром Алажиля;
— несиндромальна форма гшоплази внутршньо-печiнкових жовчних проток;
— перинатальний склерозуючий холaнгiт;
— щюпатичний неонатальний гепатит.
Характерною особливiстю захворювань печшки,
що супроводжуються внутрiшньопечiнковим холе-
стазом, е непостшний характер ахоли випорожнень та вiзуалiзацiя жовчного мкура при УЗД. При цьому сироватковий рiвень ГГТ може бути як пщвищеним, так i в межах норми. Низький рiвень цього показни-ка разом iз пiдвищенням iнших маркерiв холестазу свщчить про порушення синтезу або екскреци жов-чних кислот у генезi захворювання. Фермент ГГТ е мембранозв'язаним, що локалiзуеться переважно в епи^альних клiтинах внутрiшньопечiнкових жов-чних проток. Основним стимулом для його видшен-ня служать ЖК. Отже, захворювання, за яких ЖК не надходять до внутршньопечшково! жовчовивщно! системи, не супроводжуватимуться пщвищенням рiвня цього ферменту. Варто також вщзначити, що в бшьшосп випадкiв низький рiвень ГГТ поеднуеться з низьким рiвнем холестерину сироватки кровi.
Виявлення внутрiшньопечiнкового холестазу iз низьким р^вн^ем ГГТ е показанням для дослщження ЖК у кровi та жовчi, а в дгтей вiком понад 3—6 мюя-цiв — оцiнки вираженостi шюрного свербежу (рис. 1).
Значне шдвищення ЖК (переважно первинних) у сироватщ кровi за 1х вiдсутностi або слщових кон-
центрац1ях у жовчi свщчить про порушення екскреци ЖК, що може бути в основi прогресуючого амей-ного внутрiшньопечiнкового холестазу 1-го i 2-го типiв, а також рецидивуючого сiмейного внутрш-ньопечшкового холестазу (РСВХ). Диференцiальна дiагностика мiж цими захворюваннями базуеться на динамiчному спостереженнi хворого. При ПСВХ ха-рактерним е хвилеподiбний перебiг захворювання iз поступовим прогресуванням та формуванням цирозу печiнки. РСВХ мае доброяюсний характер, у м1жна-падний перюд будь-якi ознаки хвороби вiдсутнi.
Слiдовi концентраций жовчних кислот в сироват-цi кровi та в жовчi при пiдвищеннi промiжних про-дукпв 1х синтезу в сироватцi кровi вщображають порушення синтезу ЖК. Двi принципово рiзнi причини зумовлюють порушення синтезу ЖК: дефiцит ферменту, вщповщального за синтез ЖК, та перок-сисомальнi порушення. Диференцiальна дiагностика м1ж цими станами базуеться на ощнщ стану ЦНС та нирок, а також визначенш рiвня довголанцюжкових жирних кислот. Для пероксисомально! недостатнос-тi характерними е патологiчнi змши ЦНС та нирок,
Рисунок 1. Диференц1альна д1агносгика захворювань, зумовлених порушеннями синтезу або екскреци
жовчнихкислот Примака: ТГХК — тетрагдрохолева кислота.
а також пщвищення р1вня довголанцюжкових жир-них кислот. Указаш зм1ни не зустр1чаються при по-рушенн1 синтезу ЖК унаслщок ферментопат1й. Ура-ховуючи спадковий характер згаданих захворювань, ix п1дтвердженням можуть бути також результати молекулярно-генетичного тестування специф1чного локусу.
Синдром внутршньопечткового холестазу з висо-ким pieHeM ГГТ сироватки кров1 включае широкий спектр захворювань i викликае найб1льш1 д1агнос-тичш труднощi. Диференцiальну дiагностику мiж за-хворюваннями ще^ групи слщ розпочинати з ощнки загального стану хворого та поеднаних змiн iз боку шших органiв або систем (рис. 2).
1нфекцшт захворювання. Етiологiчними факторами вродженого гепатиту в новонароджених дiтей е eipycu (цитомегалп, краснухи, герпесу, Коксат, гепатиту В, С, ргдко А), бактерИ (лктерш, сифшку, тубер-кульозу), токсоплазми та мкоплазми. При неонаталь-ному сепсис причиною розвитку гепатиту можуть бути Escherichia coli, Listeria monocytogenes, стрептокок групи В i Staphylococcus aureus. У бшьшосп випадюв неонатальний або вроджений гепатит, викликаний вищезазначеними збудниками, е одним iз проявiв генералiзованоi шфекцй. Виявлення ознак шфек-цшного процесу та характерного для тiеi чи шшо^ шфекцй симптомокомплексу е необхщною умовою для дiагностики гепатиту. Бшьше н1ж у 50 % випад-к1в при внутрiшньоутробнiй шфекцй вщзначаються лише реактивнi змiни печшки. Характерною для гепатиту е комбшац1я синдрому холестазу з бiоxiмiч-ним синдромом цитолiзу (пщвищенням АЛТ, АСТ бшьше н1ж у 8—10 разiв при спiввiдношеннi АЛТ/ АСТ > 1) i порушенням синтетичноi функци печiнки (зниження альбумiну, фiбриногену, ПТ1 тощо). Най-бшьш об'ективним доказом неонатального гепатиту е результати морфолопчного дослщження бiоптату печiнки, при якому виявляють типовi для кожноi ш-
фекцГ! ознаки. Дослщження, що виявляють збудника та/або aнтитiлa до нього, пщтверджують дiaгноз. Те-рапя уродженого та неонатального гепатиту потребуе специфiчного лiкувaння залежно вщ збудника, бакте-рiaльнi та пaрaзитaрнi шфекцй е показанням до анти-бактерГально! терапи з урахуванням чутливостГ.
Метаболiчнi порушення. Характерною особливю-тю захворювань, зумовлених метаболГчними пору-шеннями, за винятком дефГциту а-1-антитрипсину, е патологГчнГ змши з боку Гнших органГв, а також гшо-глжем1я. ПозапечГнковГ ознаки захворювання часто передують клГнГко-лабораторним проявам холестазу. У всГх випадках виявляють рГзного ступеня вираже-ностГ патологГчнГ змши ЦНС, нирок та очей. У цих хворих вГдзначають виражеш зригування та блювоту, погану прибавку маси тГла, частГ рщю випорожнен-ня, дратГвливГсть, клГнГчнГ еквГваленти гшоглГкеми та низку Гнших ознак. При неонатальному гемохрома-тозГ та мггохондрГальнш недостатностГ вГдзначаеться клГнГчна симптоматика полюрганно! недостатностГ. При галактоземГ! та фруктоземГ! Гснуе зв'язок м1ж початком ентерального харчування або введенням до рацюну продуктГв, що мГстять фруктозу або сахарозу, Г проявом перших ознак захворювання. Характерни-ми особливостями тирозинемГ! е «капустяний» запах та фгтофобГя, пов'язана Гз розвитком кератиту. При метаболГчних порушеннях, як Г при шфекцшних за-хворюваннях, Гснуе характерний для кожного захворювання симптомокомплекс, що вщграе важливу роль у дГагностищ. Результати бГопсГ! печГнки, а також специфГчш дослщження, що виявляють вщпо-вщш ферментнГ дефекти та пщвищення вщповщних метаболГтГв у кровГ та сечГ, пГдтверджують дГагноз.
Перше мГсце за частотою зустрГчальносп серед метаболГчних хвороб посщае галактозем1я, при як1й прогноз залежить вщ своечасного виявлення та раннього призначення лГкування. Галактозем1я е спадковим захворюванням, що включае патоло-
Порушення загального стану
Патологiчнi змiни з боку шших оргаыв
Hi
Так
Метаболiчнi порушення:
— Дефiцит a-1-антитрипсину Захворювання з переважним ураженням внутршньопечНкових жовчних проток:
— синдром Алажиля
— несиндромальна форма ппоплази жовчних проток
— перинатальний склерозуючий холанпт
— прогресуючий амейний внутрiшньопечiнковий холестаз Ill типу (дефект MDR-3-гена)
1нфекцшш захворювання
ЕндокринН порушення:
— ппоттутаризм
— гiпотиреоз Метабол'чш порушення:
— галактоземiя
— тирозинемiя
— фруктоземiя
— неонатальний гемохроматоз
— хвороба Ымана — Пiка типу С
— мiтохондрiальна недостатнiсть
— хромосомы порушення
— повне парентеральне харчування
— токсична дiя лМв
— щюпатичний неонатальний гепатит
+
Рисунок 2. Диференцальна д'агностика мж захворюваннями, що проявляються внутр'шньопечШковим
холестазом iз високим ГГТ у новонароджених дтей
ri4Hi змiни з боку печшки, нирок, ЦНС та очей. Це захворювання трапляеться i3 частотою 1 : 50 000 (1 : 18 000—1 : 180 000) живонароджених новонаро-джених. Захворювання мае автосомно-рецесивний тип успадкування, пов'язаний i3 9-ю хромосомою. В основi цього захворювання лежить дефщит ферменту галактоза-1-фосфат-уридилтрансферази, що бере участь у перетворенш галактози на глюкозу. У патогенезi галактоземИ видшяють два основних ме-ханiзми. Перший пов'язаний зi зменшенням синтезу високоенергетичних сполук (АТФ, ГТФ, ЦТФ), а також пригшченням ферментiв глюконеогенезу та утворенням глюкози з глжогену, що призводить до тяжких метаболiчних порушень у клiтинах рiзних оргашв. Другим уражаючим фактором е синтез ток-сичних сполук, таких як галактитол, галактонат та галактонолактон. Галактитол мае здатнють прони-кати до кришталика ока, призводячи до пщвищення осмотичного тиску, електролiтних порушень, дена-турацИ бiлка з формуванням катаракти. Крiм того, поступово зростаюча концентрацiя галактитолу в си-роватцi кровi протягом тривалого часу може призво-дити до утворення глюкози та сприяти розвитку цу-крового дiабету. Iншi метаболiти, що синтезуються iз галактоза-1-фосфату, чинять безпосередню гепато-, нейроно- та нефротоксичну дго, а також викликають гемолiз еритроципв.
Першi клiнiчнi прояви захворювання у виглящ синдрому холестазу з'являються через декшька годин або днiв тсля початку годування дитини грудним молоком або штучними сумiшами, що мютять галактозу. Холестазу можуть передувати зригування, дiарея, погана прибавка маси тша та iншi загальш симпто-ми. Одночасно iз залученням до патологiчного про-цесу печшки вщзначаються змiни з боку органа зору (формування катаракти), ЦНС (першим симптомом ураження яко! е ознаки внутрiшньочерепноï гшер-тензИ) та нирок (переважно канальцевi недостатнiсть iз розвитком гiперхлоремiчного ацидозу, альбумшу-рïï, амшоацидурп, галактозурïï). Нерщко продукти метаболiзму галактози викликають загальш симп-томи штоксикацИ органiзму з розвитком септично-го процесу. У вщ1 3—6 мюящв життя при тривалому надходженнi галактози iз шею розвиваеться цироз печшки.
Перинатальна дiагностика включае визначення активносп галактозо-1 -фосфатуридилтрансферази у кулы^ амнiоцитiв або ворсинках хорiона. У ви-падку зниженоï активностi цього ферменту необхвд-но виключити галактозу з дiети жiнки. До того ж на-родження дитини з галактоземiею е показанням для виключення галактози з дiети жiнки пщ час повтор-них вагiтностей. Дiагноз галактоземïï встановлюють на пiдставi пщвищеного вмiсту галактози в сироватцi кров^ редукуючих речовин у сечi, дефщиту ферменту галактозо-1-фосфатуридилтрансферази в еритроци-тах, лейкоцитах та гепатоцитах. Можливим також е генетичне тестування специфiчного локусу.
Основним методом лiкування е дiета iз повним виключенням галактози та лактози. Своечасний по-
чаток лiкувального харчування призводить до по-вного одужання хворого. Контроль за ефективнiстю лжувального харчування доцшьно проводити шляхом визначення галактозо-1-фосфату в еритроцитах. Прийнятним вважаеться пiдвищення рiвня цього метаболиу до 3 мг/дл. При своечасному призначенш лiкувального харчування прогноз е сприятливим.
Ендокринт порушення. Синдром холестазу е одним iз проявiв гiпотиреозу або ппоштуггаризму, як1 мають типовi клiнiко-лабораторнi прояви. Низький рiвень вiдповiдних гормонiв пщтверджуе дiагноз. Уроджеш ендокриннi порушення е показанням до проведення замiсноï гормональноï терапïï.
Токсична din лтв. У бшьшосп випадюв при холе-стазi, викликаному токсичною дiею лiкарських пре-паратiв, юнуе вказiвка про використання потенцiйно гепатотоксичних лiкiв, що мае певне значення в дiа-гностицi. До потенцшно гепатотоксичних препаратiв в1дносять деякi антибютики (еритромiцин, лiнкомi-цин, клавуланову кислоту, ампщилш, левомiцетин, гентамiцин, цефалоспорини I поколшня, тiенам), сечогiннi (лазикс), нестерощш протизапальнi препа-рати (iндометацин), ттрофурани (фурагiн, 5-НОК), сульфанiламiднi препарати, антиконвульсанти, нейролептики. Лжування токсичного ураження печшки передбачае виключення потенцшно гепатотоксичних лЫв, жовчопнну та посиндромну тератю.
Тривале повне парентеральне харчування. Холестаз, зумовлений тривалим повним парентеральним хар-чуванням, може дiагностуватися в новонароджених, як1 отримують ППХ бшьше нiж 2 тижнi, та в дгтей бгльш старшого в1ку — бiльше н1ж 3—4 тижш. П1с-ля початку ентерального харчування характерним е зменшення ознак холестазу. Найбшьш ефективним етiопатогенетичним лiкуванням при цьому е максимально раннш початок ентерального харчування, а також жовчопнна терапiя.
Шопатичний неонатальний гепатит. Д!агноз iдiопатичного неонатального гепатиту встановлю-еться при виключенш вс1х в1домих причин розвитку синдрому холестазу та виявленш гiгантоклiтинноï трансформацïï гепатоцитiв при пстолопчному досл1-дженнi бiоптату печiнки. Характерною особливютю захворювань 1з переважним ураженням внутр1шньо-печiнкових жовчних проток, а також дефщиту а-1-антитрипсину е задовшьне самопочуття хворих та вщсутнють патологiчних зм1н 1нших органiв та систем (табл. 2). Дефщит а-1-антитрипсину протягом першого мюяця життя проявляеться синдромом холестазу, тод1 як патолопчш зм1ни з боку легень роз-виваються значно шзшше, п1сля 3—5 рок1в життя. Д!агностичне значення мае низький сироватковий р!вень а-1-антитрипсину та а-1-глобулiну.
До цiеï п1дгрупи синдром Алажиля належить умов-но. Для нього характерними е аномалИ та/або вади розвитку шших органiв, проте в 61льшост1 випадюв вони не мають кл1н1чного значення. Д!агностика синдрому Алажиля базуеться на виявленш характер-них особливостей фенотипу та 2 або бшьше типових аномалiй та/або вад розвитку шших оргашв: вияв-
лення ознак внутрiшньоутробноï гiпотрофïï (ваго-ростовий показник для доношених новонароджених, в1дпов1дн1сть ваги при народженш гестацiйному в1ку при передчасних пологах); виявлення фенотипових особливостей (широкий, виступаючий лоб, гшопла-з1я середньоï третини обличчя, глибоко посадже-ш, широко розставленi оч1 (гiпертелоризм), довгий прямий ню 1з потовщенням на кшчику, виступаюче пщборщдя, рiдка дерматоглiфiка та 1н.); ЕхоКГ (пе-рифершний стеноз або г1поплаз1я легеневоï артерИ); консультац1я офтальмолога (задн1й або переднш ембр1отоксон); рентген хребта — пряма проекц1я (розщеплення т1л хребц1в у вигляд1 «метелика»). Рщ-ше при даному синдром1 зустр1чаються аномалïï се-човидiльноï системи та 1нших оргашв.
Для пщтвердження д1агнозу проводиться пункц1я та б1опс1я печ1нки, при якш виявляють г1поплаз1ю внутр1шньопеч1нкових жовчних проток. Етюпато-генетичне л1кування цього синдрому вщсутне. При формуванн1 цирозу печшки та вщсутносп грубих вад серця або нирок единим радикальним методом л1кування е трансплантац1я печ1нки. В1дсутн1сть симптомокомплексу, характерного для синдрому Алажиля, е пщставою для проведення пункцiйноï бюпсИ печ1нки та, за показаннями, ретроградноï або черезшкiрноï холангiографïï. Виявлення гшопла-зïï внутр1шньопеч1нкових жовчних проток (за вщсутносп характерних для синдрому Алажиля ознак) свщчить про несиндромальну форму гшоплазИ вну-тр1шньопеч1нкових жовчних проток. Виявлення прол1ферацИ жовчних проток потребуе додаткового проведення ретроградноï або черезшкiрноï холанпо-графïï. Деформац1я жовчних проток, що виявляеть-ся при холанпографИ, у поеднанн1 1з прол1феращею жовчних проток при г1столог1чному дослщженш бю-птату печ1нки дозволяе встановити д1агноз перинатального склерозуючого холанпту. В1дсутн1сть зм1н при цьому обстеженш св1дчить про прогресуючий с1мейний внутршньопечшковий холестаз 3-го типу, пiдгвердженням якого е вщсутнють фосфолшщв у жовч1.
Симптоматичне лкування
Симптоматичне л1кування спрямоване на про-ф1лактику та лжування ускладнень синдрому холестазу, що тривало збер1гаеться, та цирозу печшки, що формуеться. При вс1х захворюваннях, що проявля-ються синдромом холестазу, за винятком атрезïï по-запечшкових жовчних проток, кюти загальноï жов-чноï протоки та порушення синтезу жовчних кислот, унаслщок ферментопатïï, показаним е проведення жовчогiнноï терапïï препаратом урсодеоксихолевоï кислоти. Використання шших жовчопнних препа-рапв мае обмеження в д1гей перших мюящв життя, оск1льки багато з них мютять висушену жовч вели^ рогатоï худоби i, отже, первинн ЖК, утворення яких у дней цього в1ку i так е значним. Урсодеоксихолева кислота являе собою нетоксичну третинну жовчну кислоту, що в норм1 мютиться в жовч1 людини в не-великш кшькосп (не б1льше нгж 5 % в1д загального
пулу жовчних кислот). Вона е б1льш полярною та г1д-роф1льною пор1вняно з шшими ЖК. Щ властивосп зумовлюють практично повну вщсутнють токсич-носп даноï сполуки, а також ïï високу холек1нетичну активнють.
Спектр терапевтичноï дïï УДХК включае дек1лька основних мехашзм1в:
1. УДХК утворюе змшаш мщели з неполярними г1дрофобними ЖК, що значно зменшуе потенщал ЗСх токсичносп та посилюе ][х екзоцитоз шляхом актива-цïï кальцiй-залежноï альфа-протешкшази.
2. УДХК шдукуе холерез, багатий на бжарбонати, що призводить до зб1льшення пасажу жовч1 та стиму-люе виведення токсичних ЖК та бшруб1ну.
3. Неполярн димери цiеï ЖК вбудовуються у вну-тршнш шар мембран гепатоципв, стабшзуючи ЗСх структуру.
4. УДХК мае властивють зменшувати всмокту-вання токсичних та лшофшьних ЖК та шших ком-поненпв жовч1 у клубовш кишщ.
5. УДХК знижуе експресго антигешв головного комплексу гютосумюносп (HLA 1-го класу на гепа-тоцитах та HLA 2-го класу на еттел1альних кл1тинах жовчних проток), що зумовлюють активацго цито-токсичних Т-л1мфоципв.
Препарат урсодеоксихолевоï кислоти Укрл1в® сус-пенз1я (Украша, ТОВ «Кусум Фарм») призначають ¡з розрахунку 10 мг/кг/добу. Включення до комплек-сноï програми лжування неонатального холестазу вичизняного препарату Укрл1в® (урсодеоксихолева кислота) сприяе швидк1й регресïï симптом1в у новонароджених з перинатальною патолопею.
Для забезпечення нормального темпу росту таким дням необхщно зб1льшити б1лкове та калоршне на-вантаження пор1вняно ¡з здоровими диъми, а також умют у д1еп середньоланцюжкових триглiцеридiв (СЛТ). При цьому важливою умовою е збалансова-нють рацюну харчування. Це може бути досягнуто шляхом застосування спецiальноï лiкувальноï д1ети. Якщо це не дае бажаного ефекту, харчування проводиться через назогастральний зонд або здшснюеться часткове парентеральне харчування.
За наявносп грудного молока та вщсутносп про-типоказань до його прийому в дитини слщ призна-чати ферментш препарати або комбшувати грудне молоко з лжувальною сумшшю, що мютить СЛТ. За вщсутносп грудного вигодовування потребу д1гей в основних харчових шгред1ентах може бути досягнуто при застосуванш л1кувального харчування, що мютить СЛТ, або проведены часткового парентерального харчування. Важливим компонентом е жиро-розчинн вггамши та мжроелементи, дефщит яких в1дзначаеться у вс1х хворих ¡з синдромом холестазу, що тривало збериаеться. Рекомендован дози жиро-розчинних вiтамiнiв та мжроелеменпв наведено в табл. 2.
Таким чином, неонатальний холестаз е одшею ¡з раннк ознак широкого спектра хвороб печшки та жовчних проток, а також може мати позапечшкове походження. Ефективнють лжування багатьох спад-
Таблиця 2. Дози вiтамiнiв та мiкроелементiв! рекомендованiхворим iз синдромом холестазу
Назва Доза Cnoci6 BBefleHHq Кратшсть
Втамш D 30 000-60 000 МО 5000-8000 МО* B/m Per os 1 раз на мюяць 1 раз на добу
Втамш А 25 000-50 000 МО 5000-20 000 МО* B/m Per os 1 раз на мюяць 1 раз на добу
Втамш Е 10 мг/кг 25 МО/кг/добу* B/m Per os (tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate) 1 раз на 2 тижш
Втамш К (втасол) 1 мг/кг (max 10 мг) Per os, b/m 1 раз на 1-2 тижы
Кальцш 50 мг/кг** Per os 1 раз на добу
Фосфор 25 мг/кг Per os 1 раз на добу
Цинк (цинк сульфат) 1 мг/кг Per os 1 раз на добу
Примтки: * — за вщсутносл монторингу рiвня вiтамiнiв у кров! сл'щ надавати перевагу пероральному способу введення; ** — !з розрахунку елементарного Ca, вщношення Ca/F2.
кових та уроджених захворювань гепатобшарно! системи залежить вщ строюв и початку i, отже, ви-значае необхщнють гх ранньо! д1агностики. Алгоритм диференщально! д1агностики передбачае оптималь-ний перел1к дослщжень, необхщний для встановлен-ня д1агнозу в максимально короткий терм1н.
Список лператури
1. Алажилль А., Одьевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей. — М.: Медицина, 1982.
2. Дегтярева А.В., Мухина Ю.Г., Дьяконова Г.В., Володина И.И., Пучкова А.А. Особенности лечебного питания детей первых месяцев жизни с прогрессирующими заболеваниями гепа-тобилиарной системы // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. — № 3. — С. 59-63.
3. Дегтярева А.В., Пыков М.И., Разумовский А.Ю. Заболевания гепатобилиарной системы. Глава 13// Неонатология. Национальное руководство / Под редакцией Н.Н. Володина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
4. Клименко Т.М., Карапетян О.Ю., Каратай О.С., Мельни-чук О.П. Опыт применения урсодезоксихолиевой кислоты у новорожденных с холестазом// Сучасна педiатрiя. — 2012. — № 6. — С. 17-20.
5. Мухина Ю.Г., Дегтярева А.В., Володин Н.Н, Туманова Е.Л., Разумовский А.Ю., Албегова М.Б. Билиарная атрезия. — М, 2007.
6. Рейзис А.Р, Никитина Т.С. Урсодезоксихолевая кислота как фоновая терапия заболеваний гепатобилиарной системы у детей и подростков// Российский гастроэнтерологический журнал. — 2001. — 1. — С. 86-91.
7. Щербаков П.Л. Синдром холестаза у детей: взгляд изнутри // Доктор.Ру. — 2006. — № 1. — С. 15-17.
8. Akiyama H, Okamura Y, Nagashima T. et al. Intracranial hemorrhage and vitamin K deficiency associated with biliary atresia: summary of15 cases and review ofthe literature//Pediatr. Neurosurg. — 2006. — Vol. 42, № 6. — P. 62-7.
Клименко Т.М.
Харьковская медицинская академия последипломного образования
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ХОЛЕСТАЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
Резюме. В статье представлены алгоритм проведения дифференциальной диагностики и подходы к лечению синдрома холестаза у новорожденных детей.
Ключевые слова: синдром холестаза, новорожденные, лечение, урсодеоксихолевая кислота.
9. Bernard O. Neonatal cholestasis // Arch. Pediatr. — 2006. — Vol. 13, № 1. — P. 20-3.
10. Chen C.Y, Tsao P.N., Chen H.L. et al. Ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy in very-low-birth-weight infants with parenteral nutrition-associated cholestasis// J. Pediatr. — 2004. — Vol. 145. — № 3. — P. 317-21.
11. Escobar M.A., Jay C.L., Brooks R..M, West K.W., Rescor-la F.J, Molleston J.P., Grosfeld J.L. Effect of corticosteroid therapy on outcomes in biliary atresia after Kasai portoenterostomy // J. Pediatr. Surg. — 2006. — 41, 1. — P. 99-103.
12. Francavilla R. Hepatitis and cholestasis in infancy: clinical and nutritional aspects // Acta Pediatrica. — 2007. — Vol. 92, Issues 441. — P. 101-104.
13. Frederick J.S. Neonatal Cholestasis// Pediatrics in Review. — 2004. —Vol. 25. — P. 388-396.
14. HaberB.A., Russo P. Biliary atresia// Gastroenterology Clinics ofNorth. America. — 2003. — Vol. 32. — P. 891-911.
15. Kaufman and Fairchild. Infections in very low birth weight infants //Clin. microbiol. Rev. — 2004. — Vol. 17. — P. 638-680.
16. Owingß E, Georgeson K. Management of cholestasis in infants with very low birth weight // Seminars in Pediatric Surgery. — 2000. — Vol. 9, 2. — 96-102.
17. Paumgartner G. Medical treatment of cholestatic liver diseases: From pathobiology to pharmacological targets // Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, № 28. — P. 4445-51.
18. Infectious diseases of the fetus and newborn infant / Remington J.S., Klein J.O. (eds). — 6th ed. — Philadelphia: W.B. Saunders, 2006.
19. Robinson D.T., Ehrenkranz. R.A. Parenteral nutrition-associated cholestasis in small for gestational age infants//J. Pediatr. — 2008Jan. — 152(1). — 59-62. Epub 2007 0ct 26.
20. Schreiber R.A., Kleinman R.E. Biliary atresia // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2002. — Vol. 35. — S11-S16.
21. Steinbach M, Clark R.H., Kelleher A.S. et al. Demographic and nutritional factors associated with prolonged cholestatic jaundice in the premature infant // J. Perinatol. — 2008. — 28(2). — 129-35.
OTpuMaHO 26.08.13 □
Klymenko T.M.
Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education of Ministry of Public Health of Ukraine, Kharkiv, Ukraine
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHOLESTASIS SYNDROME IN NEWBORNS
Summary. The paper presents an algorithm for differential diagnosis and approaches to the treatment of cholestasis syndrome in newborns.
Key words: cholestasis syndrome, newborns, treatment, ursodeoxycholic acid.
