CC BY
9DIAGNOSTICUL PRENATAL AL PATOLOGIEI SCHELETULUI
Hristiana CAPROS,
Catedra Obstetricä §i Ginecologie, Universitatea de Stat de Medicina çi Farmacie Nicolae Testemtfanu
Summary
Prenatal diagnosis of skeletal pathology
The study the skeletal pathology weight in embryo-fetal malformations(EFM) structure of pregnant women from Republic of Moldova. The results of antenatal diagnosis in pregnant women from RMrevealed the presence of the following risk factors for EFM: maternal age over 35 years - an average of632 (52.5%), personal pathological history -143 (11.9%), obstetric history -161 (13.4%) andfamily history of EFM- 54 (4.5%), the presence of occupational hazards - 30 (2.5%), paternal age over 45 years - 21 (1, 7%) cases. Distribution of pregnant women after the residence revealed prevalence in cities: Chi§inau (53.3% of total), Balti (4.5%), Tiraspol (3.5%), compared with women of rural areas. The majority of pregnant women were from the central zone of the country, in comparison with the north, east and south of the country (62.7% vs 14.8%, 11.8% and 10.7%, p <0.001). The structure of severe fetal malformations, dominant were EFM of central nervous system - 37.4%, followed by cardiovascular EFM, which had more severe functional symptoms - 30.7%, the reno-urinary -8.7%, musculoskeletal - 8.3%, digestive - 5.8%, maxillofacial - 3.9%, multiple malformations were confirmed in 1.9%.
Keyword: embryo-fetal abnormalities, birth defects, antenatal diagnosis, ultrasound.
Резюме
Пренатальная диагностика врожденных аномалий опорно-двигательного аппарата
Цель работы - изучение скелетной патологии в структуре эмбриональных пороков развития плода у беременных женщин в Республике Молдова. Результаты пренатальной диагностики у женщин Р. Молдова показали наличие следующих факторов риска для эмбрио-фетальных мальформаций: возраст матери старше 35 лет - в среднем 632 (52,5 %), вредные привычки - у 143 (11,9%) беременных, отягощённый акушерский анамнез - 161 (13,4%), наличие аномалий развития у близких родствеников - 54 (4,5%), наличие профессиональных вредностей - 30 (2,5%), по отцовской линии возраст старше 45 лет - в 21 (1,7%) случаев. Большинство беременных женщин после проживали в городах: Кишинэу (53,3 % от общего числа), Бэлць (4,5%), Тирасполь (3,5%), по сравнению с женщинами из сельской местности. Большинство беременных женщин были из центральной зоны страны, по сравнению с севером, востоком и югом страны (62,7% соотвественно 14,8%, 11,8% и 10,7%, р <0,001). В структуре тяжелых пороков развития плода, доминировали эмбрио-фетальные мальформации центральной нервной системы - 37,4 %, далее следуют сердечно-сосудистые мальформации, у которых были более тяжелые функциональные нарушения - 30,7%, мочевыделительной системы - 8,7%, опорно-двигательного аппарата - 8,3%, органов пищеварения - 5,8%, челюстно-лицевой - 3,9%. Множественные пороки были отмечены в 1,9% случаев.
Ключевые слова: аномалии эмбриона и плода, врожденные дефекты, пренатальная диагностика, УЗИ.
Introducere
Datele Registrului National de Malformatii Congenitale al Republicii Moldova reflecté majorarea incidentei malformatiilor embriofetale (MEF) în ultimii ani de la 11,0 la 16,9 la 1000 de nou-näscuti. Potrivit estimärilor Institutului de Cercetäri Stiintifice în domeniul Ocrotirii Sänätätii Mamei si Copilului (2010), în Republica Moldova malformatiile congenitale reprezintä o cotä importantä, constituind prima cauzä de deces în structura morta-litätii neonatale timpurie - 26,3%, cauza a doua în structura mortalitätii perinatale - 17,7% si cauza a treia de pierderi fetale în structura mortinata-litätii - 12,3% [1].
Actualmente în republicä au devenit foarte frecvente cazurile de spina bifida - 2,3 la 10.000 cazuri. Totodatä, aceastä maladie poate fi detectatä prin diagnostic antenatal avizat, care ar permite reducerea nas-terilor de copii afectati, cu diminuarea concomitentä a mortalitätii perinatale si infantile. Diagnosticul timpuriu al malformatiilor constituie o prioritate si reprezintä apanajul actual al medicinei prenatale, având în vedere fiabilitatea implicatiilor medicale, dar si sociale ale nasterii unui copil malformat [2, 3].
Scopul studiului a fost cerceta-rea ponderii patologiei scheletului în structura malformatiilor embriofetale la gravide în Republica Moldova.
Material si metode de cercetare
t
Cercetarea clinicä a fost efectuatä în cadrul IMSP Spitalul nr. 1 Chisinäu, la Centrul National de Sänätate a Reproducerii si Geneticä Medicalä din Republica Moldova. Metoda de cercetare personalä a urmat algorit-mul diagnosticului prenatal timpuriu al anomaliilor fetale, fiind un studiu clinico-aplicativ, prospectiv.
ín studiu au fost incluse 1203 de gestante cu suspectie de malformatii embriofetale in trimestrele I si II de sarcinä, trimise pentru consultare in Centrul National de Sänätate a Reproducerii si Geneticä Me-dicalä din Republica Moldova in perioada 2009-2011. Gestantele au fost incluse in studiu in ordinea adresä-rii, in baza consimtämäntului informat. Ele prezentau o structurä socioeconomicä si etnicä comparabilä. Studiul a fost aprobat de Comitetul National de Eticä pentru studiul clinic al medicamentelor si metodelor noi de tratament al MS RM (nr. 331, 03.06.2010).
Criteriile de referire a gravidelor au fost cele ce urmeazä, gravida prezentänd cel putin una din urmätoarele caracteristici:
• värsta maternä avansatä (>35 de ani);
• värsta paternä avansatä (>40 de ani);
• anamneza obstetricalä agravatä (avorturi spontane recurente, morti-näscuti, sarcini stopate in evolutie, anembrionie);
• nasterea copiilor cu malformatii congenitale, defecte de tub neural, cromozomopatie in antecedente;
• anamneza personalä agravatä (retard fizic, retard mintal, viciu cardiac, diabet zaharat, boli de colagen etc.);
• antecedente eredocolaterale de cromozomopa-tii, retard psihic sau fizic, malformatie, patologie sindromalä;
• expunerea la factori eventual teratogeni in perioada periconceptionalä (radiatia ionizatä, electromagneticä, cu unde scurte, razele ul-traviolete, undele X si gama, neutronii, agenti infectiosi: agentii microbieni; virusurile: cito-megalovirus, virusul herpetic, virusul rujeolei, al rubeolei, virusul gripal) etc.;
• utilizarea unor remedii medicamentoase sau toxice cu risc posibil malformativ;
• referire la cererea gestantei.
ín functie de anul cercetärii, in lotul din RM au fost cercetate 378 in 2009, 386 in 2010 si in 2011 - 439 gravide. Gestantele din lotul studiat au fost examinate in conformitate cu Algoritmul diagnosticului prenatal, iar Protocolul-standard a cuprins ancheta cu date demografice, anamnestice, clinice si evidentele cu privire la evolutia sarcinii, rezultatele examinärii ecografice intre 11 si 14 säptämäni si in trimestrul II de sarcinä cu aparatul Voluson E8 (GE Medical Systems, Solingen, Germania) sau IU22 (Philips Healthcare, Hamburg, Germania), sonda endovaginalä de 7 MHz si abdominalä de 5,5 MHz, cu posibilitate de achizitie tridimensionalä si reconstructivä in timp real.
Examenul ultrasonografic in trimestrele I si II se incepea prin evaluare transabdominalä, pentru a avea o viziune de ansamblu asupra organelor pel-vine, asupra anexelor, cäutänd o patologie, apoi ce
trecea la examenul fätului. În I trimestru, prin acest procedeu se mäsurau lungimea craniocaudalä, clari-tatea nucalä, claritatea intracerebralä, unghiul facial superior, unghiul facial inferior, osul nazal, ceilalti markeri fiind mai usor analiza^ prin abord transvaginal. Abordul transvaginal a fost necesar pentru completarea examenului morfologic timpuriu al fätului, fiind recunoscutä superioritatea acestuia fatä de accesul transabdominal si posibilitatea realizärii unui examen morfologic complet în 82% cazuri. În trimestrul II, structurile inaccesibile la evaluarea transabdominalä au putut fi abordate prin examenul transvaginal. În trimestrele I si II, s-a înregistrat prezenta anomaliilor structurale si a marcherilor ecografici.
Malformatiile congenitale majore si minore determinate au fost grupate în 7 categorii, în funche de localizare: de sistem nervos central, cardiace, tora-co-pulmonare, de tub digestiv si perete abdominal, genitourinare, ale membrelor, ale fetei, ale anexelor, conform Clasificärii Statistice Internationale a Bolilor si a Problemelor Legate de Sänätate, revizia a 10-a (ICD-10), OMS, Compartimentul XVII.
Rezultate
Studiul de distribuée a gravidelor conform depistajului MEF a determinat cä din lotul total de gravide din RM, 1203 paciente, 1165 erau cu factori clinici de risc malformativ, respectiv 485 cazuri cu suspecte de MEF în trimestrul I de sarcinä si conside-rabil mai multe - 680 cazuri - în trimestrul II (41,6% versus 58,4%, p<0,01). Pentru consultare geneticä din dorintä proprie, în lipsa factorilor clinici de risc s-au adresat 38 paciente; adresabilitatea la dorintä a constituit 44 cazuri cu factori clinici de risc malformativ la 6 gravide.
S-au exclus cazurile (38) în care nu a existat argumentul clinic pentru amniocentezä. Ponderea gravidelor cu antecedente patologice, depistate cu suspecte de MEF în trimestrul I de sarcinä, nu se deosebea de rata gravidelor cu risc integrat înalt de MEF (48,2% vs 51,8%, p>0,05). Printre gravidele cu risc integrat înalt de MEF, prevalau cele cu markeri serici de anomalii cromozomiale (65,3% vs 34,7%, p<0,001), comparativ cu gravidele care au prezentat semne ecografice de malformatii.
Analiza structurii markerilor ecografici de MEF, depistati în I trimestru (87 de cazuri), a relevat cä cel mai frecvent a fost depistatä hipertranslucenta nucalä fetalä la 63 (73,5%) gravide, urmatä de hipoplazia oaselor nazale - la 17 (19,5%, p<0,001), mai rar a fost detectat ductusul venos patologic - la 5 (5,7%) si acrania - untr-un caz.
Printre cele 680 (58,4%) de gravide depistate cu suspectii de MEF în trimestrul II de sarcinä, ponderea
antecedentelor patologice nu a fost diferitä de rata gravidelor cu risc integrat înalt de MEF (50,6% vs 49,4%, p>0,05), iar riscul integrat înalt de MEF s-a constatat mai frecvent la femeile cu semne eco-grafice de malformaîii (61,3% vs 38,7%, p<0,001) comparativ cu cele care au prezentat markeri serici eleva^i de anomalii cromozomiale. La aceastä etapä, 34 gravide au refuzat depistarea invazivä a MEF.
Observând structura anomaliilor ecografice depistate în trimestrul II (206 gravide din RM), am de-dus cä cea mai frecventä a fost patologia sistemului nervos central, urmatä de patologia cardiovascularä (37,4% vs 30,7%, p<0,01). Mai rar a fost detectatä patologia renourinarä - la 18 (8,7%, p<0,01) per-soane, cea osteomuscularä - la 17 (8,3%, p<0,01), digestivä - 12 (5,8%, p<0,01), anomaliile faciale - 8 (3,9%, p<0,01), cele de cordon si placentä - la 7 (3,4%, p<0,01), iar cele multiple - la 4 (1,94%, p<0,01) gravide.
Structurarea anomaliilor grave prezente la 28 de gravide (13,6% din cele depistate în trimestrul II) a relevat cä prevaleazä cazurile cu semne de malformaîii ale aparatului cardiovascular - la 10 (35,7%), osteomuscular - la 6 (21,4%), ale sistemului nervos central - la 4 (14,3%), cu polimalforma^ii au fost 4 (14,3%) cazuri, cu defecte renourinare - 3 (10,7%, p<0,001), digestive - 1 (3,6%) caz (p<0,001 pentru toate comparable). Detalierea MEF grave a conturat urmätoarele entitä^i: în cadrul sistemului nervos central s-au reperat semne ecografice fetale de ventriculomegalie la 3 si holoprozencefalie - la o gravidä. În structura MEF cardiovasculare (10 cazuri) au predominat semnele ecografice fetale de triada/ tetrada Fallot - la 8 gravide, iar ventricul unic si hi-poplazia VS s-au atestat la câte o gravidä.
În structura MEF osteomusculare (6 cazuri) s-au distins 3 gravide cu semne de spina bifida, 2 - cu hipocondroplazie si 1 caz - cu acondroplazie. MEF renourinare (3 cazuri) au inclus 3 gravide cu semne de agenezie renalä fetalä.
MEF a aparatului digestiv a fost prezentä într-un caz cu omfalocel. Polimalforma^iile (4 cazuri) au inclus 4 combina^ diferite de MEF.
Evaluarea în dinamicä a gravidelor a relevat: avort spontan, ce s-a produs la 8 (0,71%) gravide; deces perinatal - în 38 (3,2%) de cazuri si nastere naturalä în alte 638 (54,7%) de cazuri; din studiu au fost omise 387 (33,2%) gravide. Cauzele pierderilor reproductive au fost: polimalforma^ii embriofetale grave, în special MEF cardiovasculare care, comparativ cu cele renourinare si patologia sistemului nervos central, s-au prezentat în urmätoarea distribuée: 52,6% vs 26,4% si, respectiv, 21,0%; p<0,01.
Discufii
În 20-30% din cazuri, MEF au la bazä o muta^ie genicä sau o anomalie cromozomialä. În 50% din
cazuri, cauza adeväratä a malformatiei rämäne ne-cunoscutä. Ca urmare a actiunii factorilor nocivi, se pot dezvolta avorturi spontane, retard în cresterea fätului, moartea intrauterinä a fätului sau a copilului nou-näscut, dar si dezvoltarea ulterioarä psihicä si fizicä pot fi deteriorate în diferitä mäsurä. În procesul patologic al maladiilor genetice sunt implicate multe organe si sisteme. Deosebit de frecvent este afectat sistemul nervos central, scheletul, organele auditive si ale väzului, pielea. Agentii mutageni pot induce modificäri în substratul genetic. Deoarece mutatiile recesive în celulele reproductive se pot distribui în formä heterozigotä, efectele mutagene pot fi nema-nifeste pe parcursul deceniilor [1, 2].
Este cunoscut faptul cä acidul valproic determi-nä defecte genetice în coloana vertebralä [3]. Riscul aparitiei spinei bifida în urma administrärii acidului valproic se sumeazä cu 2%, versus 0,05% de cazuri cu spina bifida "sälbatice" [4].
Carbamazepina în administrare mdelungatä sporeste riscul defectelor coloanei vertebrale pänä la 1%. Riscul dehiscentei palatului dur depinde de actiunea difeninei si a fenobarbitalului [5].
Conform datelor Williams C. et al. (2010), copiii näscuti pe fondul administrärii metodelor de trata-ment al dereglärilor reproductive suferä mai des de anomalii congenitale, comparativ cu cei näscuti din pärintii reproductiv sänätosi. Mutageneza indusä, un nou factor ce contribuie la aparitia bolilor ereditare, este periculos nu atât în plan de prognostic individual, cât în plan populational [3].
Datele sunt confirmate de cercetärile populationale privind incidenta si repartizarea malformatiilor congenitale în Republica Moldova. În perioada a. 2000, incidenta totalä a malformatiilor congenitale de genezä multifactorial la nou-näscuti a crescut de 2-4 ori, aparitia lor fiind datoratä determinärii genetice si actiunii factorilor exogeni. Despre tentativa presingului mutational în ascendentä asupra populatiei märturiseste cresterea incidentei liniilor de anomalii congenitale de dezvoltare de "model" (indicatori ai actiunii mutagene si teratogene a mediului ambiant asupra aparatului genetic uman) si majorarea incidentei aberatiilor cromozomiale, în lincaj structural neechilibrat la copiii cu malformatii congenitale [6].
Sporirea intensitätii proceselor de mutagene-zä în populatia Republicii Moldova este rezultatul efectelor la distantä cu actiune combinatä: chimicä (pesticide, säruri minerale, nitrati) si radioactivä (actiune de duratä a minidozelor radioactive dupä catastrofa de la Cernobîl). Aceste date se confirmä prin räspändirea unui grup de malformatii congenitale în comparatie cu actiunea factorilor terato-geni, de asemenea, prin incidenta maltä veridicä a
malformatiilor congenitale la nou-näscuti in zonele inalt alterate [1, 4].
Maladiile ereditare pot fi conditionate de mutatii genice, cromozomiale §i genomice. ín patologia perinatalä, un rol important il joacä ultimele douä feluri de mutatii care apar sau in gametii pärintilor, sau in stadiile timpurii de diviziuni ale zigotului. Mutatia fetalä poate cauza oprirea in dezvoltate a gametului sau a zigotului, a embrionului, fätului (na§teri premature, mort-näscuti), sau na§terea co-pilului cu multiple anomalii de dezvoltare, frecvent incompatibile cu viata [6].
Comparatia de frecventä a douä MEF de tip „model" (cluster) - spina bifida (ICD10-BPA Q05) si sindromul Down (ICD10-BPA Q90) - in Republica Moldova si in unele täri ale Uniunii Europene nu denotä diferente esentiale [1].
ín Republica Moldova, frecventa spinei bifida constituie 2,3 cazuri la 100.000 de nou-näscuti, cifrä similarä cu estimärile din Belgia (2,1/100.000) si Norvegia (2,5/100.000). Frecventa medie inregistratä in tärile EUROCAT (1,9/100.000) este mai micä decat indicii din Republica Moldova [3].
Analiza comparativä a frecventei nasterii co-piilor cu maladia Down in Republica Moldova si in tärile EUROCAT a arätat cä, potrivit datelor CNSRGM, frecventa maladiei Down constituie 12,9/10.000, depäsind media frecventei acestui sindrom in tärile EUROCAT. Frecventa maladiei Down in R. Moldova este una similarä celei din Ucraina (12,4/10.000) si Norvegia (13,1/10.000) [3, 4].
Screeningul prenatal de MEF a debutat odatä cu descoperirea de cätre cercetätorii britanici, la ince-putul anilor '70 ai sec. XX, a faptului cä defectele de tub neural (anencefalia, spina bifida si encefalocelul) sunt asociate cu cresterea concentratiei de alfa-feto-proteinä (AFP) in lichidul amniotic si in serul matern. Ulterior, un nivel crescut de AFP a fost observat si in alte defecte, ca cele ale tractusului urinar si ale peretelui abdominal anterior. ín 1984, nivelul redus de AFP in serul matern a fost utilizat in calitate de test-screening pentru sindromul Down. Cresterea sensibilitätii detectiei trisomiilor a crescut odatä cu determinarea in paralel a estriolului matern si a gonadotropinei corionice [6-7].
Depistarea unor markeri serici ce pot fi de-terminati in primul trimestru si care au utilitate in estimarea riscului de aberatii cromozomiale ale fätului, a condus la dezvoltarea investigatiei denu-mite dublu test. Dublul test include determinarea markerilor serici ai proteinei plasmatice asociate sarcinii A si subunitatea liberä ß a gonadotropinei corionice [8].
Rolul imagisticii ecografice în diagnosticul malformafiilor embriofetale scheletale
De la începutul säptämänii a 10-a de ameno-ree (SA), structurile anatomice fetale sunt vizibile ecografic, dar mai eficientä se consideré examinarea în perioada de 13-14 SA. Coloana vertebralä este analizatä de la a 12-a SA în pozifie longitudinalä fetalä, pentru aprecierea mobilitä^ii si cantitäfii de lichid amniotic. Integritatea si suprafafa pielii sunt vizibile. Cu toate acestea, se pare cä diagnosticul de spina bifida micä este mcä dificil pentru a-l accepta, în timp ce defectele severe (anencefalie, encefalocel, cranioschisis) pot fi evidencíate [1, 4].
Anomaliile aparatului locomotor sunt pre-zentate de displazii osoase, malforma^ii la nivel de vertebre, schelet si extremitäfi. Anomaliile vertebrale sunt o tulburare de dezvoltare fetalä, cauzatä de dezvoltarea incompletä a structurilor corpului vertebral, apofizelor articulare spinoase si transverse. Potrivit clasificafiei Mashan N. [6], malformafiile ontogene-tice vertebrale se divizeazä în: anomalii de segmentare, fuziune, osificare si aliniere, absenta dezvoltärii unei por^iuni sau o calcificare anormalä.
Sunt cunoscute anomalii congenitale ale ver-tebrelor ca: lipsa de segmente vertebrale, hemiver-tebre, vertebre lumbalizate, sacralizate, cuneiforme, supraadäugate, fuzionate sau concrescente [4]. Unele vertebre nu sunt pe deplin formate deasupra mäduvei spinärii si rämän deschise, fapt ce poate facilita protruzia confinutului medular, ca în spina bifidä. Malforma^ia spina bifida se mcadreazä în pa-tru categorii: spina bifida oculta, spina bifida chisticâ (mielomeningocel), meningocelul si lipomeningoce-lul. Cea mai frecventä localizare a malformafiilor sunt zonele lombarä si sacralä. Mielomeningocelul este forma cea mai gravä si invalidizantä ce afecteazä funcfiile de miscare si cognitivä [4].
Anomaliile vertebrale sunt frecvent asociate cu alte anomalii specifice, numite si asociaÇii VACTERL: cu anomalii cardiovasculare, fistulä traheoesofagia-nä, atrezie esofagianä, atrezie analä, anomalii renale si defecte ale membrelor. Ecografia transvaginal în primul trimestru permite identificarea mugurilor membrelor la 8-9 SA. Displaziile osoase sunt un grup eterogen de boli, cu cresterea anormalä a scheletului. În formele letale, scurtarea oaselor poate fi evidentä în säptämäna 11 de amenoree. În plus, se atestä de multe ori si disproporfia dintre lungimea corpului si a membrelor, o circulate redusä si demineralizare, care pot reprezenta semne de orientare. Anomaliile izolate ale membrelor sunt detectabile ca agenezie totalä sau parfialä, segmentarä de membru, picior strâmb sau poli- si sindactilie. Cele mai frecvent în-tâlnite sunt anomaliile distale ale membrelor, urmate de nanism si artrogripose [6].
Benoit et al. (2GG2) au identificat la 12 SA, intravaginal, 9l,5% feti de sex masculin si 1GG% de sex feminin. În aceastá perioadá a sarcinii, cele trei segmente ale fiecárui membru sunt individualizate. În caz de polidactilie, diagnosticul ecografic poate fi pozitiv, dar dificil [6].
În studiul realizat de Baulon et al. (2GGB), au fost gásite 1G9 (G,93%) anomalii ale membrelor. Malformatiile distale ale membrelor, În marea lor majoritate (4l%), În primul trimestru sunt silentioase ecografic. Autorii citati au depistat Într-un numár mare de observatii higroma Colli sau translucenta nucalá crescutá (46%), care mai erau si asociate cu alte anomalii, reprezentând adesea malformatii ale sistemului nervos central sau malformatii parietale. Malpozitia de membre s-a relevat În 5G% cazuri printre cele fals negative, care au fost cel mai greu de identificat [6].
ConcIuzii
1. Rezultatele diagnosticului antenatal la gra-videle din RM au relevat prezenta urmátorilor factori de risc pentru MEF: vârsta materná de peste 35 de ani - o medie de 632 (52,5%) cazuri, antecedente personale patologice - la 143 (11,9%) gravide, antecedente obstetricale - la 161 (13,4%) si antecedente familiale de MEF - la 54 (4,5%), prezenta noxelor profesionale - la 3G (2,5%), vârsta paterná de peste 45 ani - În 21 (1,l%) cazuri.
2. Distributia gravidelor esantionului total conform resedintei relevá prevalenta celor din orase: Chisináu (53,3% din total), Bálti (4,5%), Tiraspol (3,5%), comparativ cu femeile din zonele rurale. Majoritatea gravidelor au fost din Zona de Centru a RM, comparativ cu cele din nordul, estul si sudul tárii (62,l% versus 14,B%, 11,B% si, respectiv, 1G,l%, p<G,GG1).
3. În studiul realizat În RM, malformatiile fetale grave, depistate pâná la 22 SA, au prevalat la gravidele cu vârstá de peste 35 de ani si s-au asociat
cu prezenta antecedentelor personale, obstetricale de sindrom Down, dominante fiind MEF sistemului nervos central - 3l,4%, urmate de MEF cardiovasculare, care aveau manifestári functionale mai severe - 3G,l%, cele renourinare - B,l%, musculo-schele-tale - B,3%, digestive - 5,B%, maxilofaciale - 3,9%, malformatii multiple s-au atestat la 1,9%.
Bibliografie
1. Stratulat P., Curteanu A., Carauj T. Asistenta mamei §i copilului în Republica Moldova: Indicatorii asistàrii sànàtàtii, problemele referirii §i supravie¡uirii nou-nàscuplor. În: Buletin de Perinatologie, 2G11, vol. 1(49), p. 5-19.
2. Stratulat P Evolu¡ia situa¡iei demografice în Republica Moldova: structurà, factori de risc, tendin¡e §i perspective. În: Materialele Conferintei a V-a„Zilele Neonatolo-giei moldave' cu participare international, Chijináu, 2GG9, p. B-16.
3. Stratulat P. 5. a. Malformatiile congenitale. Sub red. Petru Stratulat, Mihai Stratilá. Chijináu, 2G11, Ш p.
4. Баранов B., Кузнецова Т., Иващенко Т. Современные алгоритмы пренатальной диагностики наследственных болезней: метод, пособие. Изд-во H-JI, 2G1G, Ш с.
5. Rull R., Ritz B., Shaw G. Neural tube defects and maternal residential proximity to agricultural pesticide applications. In: Am. J. Epidemiol., 2GG6, nr. 163(B), p. l43-l53.
6. Pelinescu-Onciul D., Vladareanu R. Anomalii fetale. Diagnostic §i conduità. Bucurejti: Ed. Med. Antaeus, 200l, 2BG p.
l. Wlodarczyk B. et al. Antiepileptic drugs and pregnancy outcomes. In: AJMG, 2G12, nr. 15BA (B), p. 20l1-2090.
B. Aguilera S., Soothill P., Denbow M., Pople I. Prognosis of spina bifida in the era of prenatal diagnosis and termination of pregnancy. In: Fetal. Diagn. Ther., 2GG9, nr. 26, p. 6B-l4.
Hristiana Caprof,
mun. Chi§ináu,
str. Petru Zadnipru 15/2, ap. 34 Tel.: G22-34-63-9l; G6913l161
