CC BY
8CZU: 615.357.012+577.175.322
DEZVOLTAREA BIOSIMILARELOR SI HORMONULUI DE CRESTERE BIOSIMILAR
Carina SCUTARI1, Liliana RUSNAC2, Vladimir VALICA2, Mihai TODIRAS2, Radu CAZACU 2
'Universitatea de Stat de Medicinä si Farmacie „Nicolae Testemitanu";
2 Centrul Stiintific al Medicamentelor Universitatea de Stat de Medicinä si Farmacie „Nicolae Testemitanu"
Rezumat
În acest articol s-a efectuat prezentarea informativa despre dezvoltarea biosimilarelor si hormonului de crestere bio-similar în Europa si Republica Moldova, în urma selectarii si analizei a 37 de surse bibliografice din baza de date PubMed si din revistele de specialitate. Hormonul de crestere uman a fost aprobat de Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) în 2006 ca primul medicament biosimilar din lume. Terapia cu hormonul de crestere recombinant este aprobata în prezent pentru deficitul de hormon de crestere, sindromul Turner, insuficienta renala cronica, la copii/adolescenti nascuti mici pentru vârsta gestationala si sindromul Prader-Willi. Totodata, terapia cu biosimilare este foarte costisitoare. În Republica Moldova, dar si în Europa de Est accesibilitatea medicamentelor biologice este una extrem de redusa din cauza lipsei unor producatori locali sau regionali. Dezvoltarea în Republica Moldova a ramurii de producere a biosimilarelor, printre care si hormonul de crestere biosimilar, va fi o optiune atractiva si farmacoeconomic avantajoasa pentru arsenalul terapeutic.
Cuvinte-cheie: biosimilar, hormon de crestere, dezvoltare, producere
Summary
Development of biosimilaries and biosimilar growth hormone
In this article, an informative presentation was made about the development of biosimilar and biosimilar growth hormone in Europe and the Republic of Moldova following the selection and analysis of 37 bibliographic sources from the PubMed database and from specialized journals. Human growth hormone was approved by the EMA in 2006 as the world's first biosimilar drug. Recombinant growth hormone therapy is currently approved for growth hormone deficiency, Turner syndrome, chronic kidney failure, in children/adolescents born young for gestational age and Prader-Willi syndrome. At the same time, biosimulation therapy is very expensive. In the Republic of Moldova but also in Eastern Europe, the accessibility of biological medicines is extremely low due to the lack of local or regional producers. The development of the biosimilar production branch, including the biosimilar growth hormone in the Republic of Moldova, will be an attractive and pharmacoeconomically advantageous option for the therapeutic arsenal.
Keywords: biosimilar, growth hormone, development, production.
Резюме
Разработка биоаналогов и биоподобного гормона роста
В этой статье была сделана информативная презентация о разработке биоподобных и биоподобных
https://doi.org/10.52556/2587-3873.2021.4(91).39-44
гормонов роста в Европе и Республике Молдова после отбора и анализа 37 библиографических источников из базы данных PubMed и из специализированных журналов. Гормон роста человека был одобрен EMA в 2006 году как первый в мире биоподобный препарат. Терапия рекомбинантным гормоном роста в настоящее время одобрена для лечения дефицита гормона роста, синдрома Тернера, хронической почечной недостаточности, у детей/подростков рожденных маленькими для гестационного возраста, и синдрома Прадера-Вилли. Однако, стоит отметить, что биосимуляционная терапия стоит очень дорого. В Республике Молдова, а также в Восточной Европе доступность биологических лекарств крайне низка, из-за отсутствия местных или региональных производителей. Развитие отрасли производства биоподобных препаратов, в том числе биоподобных гормонов роста в Республике Молдова, будет привлекательным и фармакоэкономически выгодным вариантом для терапевтического арсенала.
Ключевые слова: биоаналог, гормон роста, разработка, производство.
Introducere
Un biosimilar este definit de Agentia Europeaná pentru Medicamente (EMA) ca un medicament biologic similar cu un alt medicament biologic care a fost deja autorizat pentru utilizare. Biofarmaceuticele sunt medicamente proteice recombinate, produse prin biotehnologie. Disponibilitatea unor astfel de molecule a revolutionat modalitatea farmacoterapiei multor patologii [6, 13, 28]. Cu toate acestea, brevetele pentru multe produse biofarmaceutice de origine expirá si o nouá generatie de molecule, denumite „biosimilare", sunt în curs de dezvoltare. Biosimi-larele ar putea oferi o oportunitate de reducere a cheltuielilor pentru asistenta medicalá ca urmare a concurentei inerente a preturilor cu produsul lor de referintá, cum ar fi eritropoietina umaná recombinantá si hormonul de crestere uman [2, 4, 6]. Cu toate acestea, s-au exprimat Íngrijorári cu privire la comparabilitatea biosimilarelor cu produsele originale, în special datoritá procesului complex de fabricatie necesar pentru a produce biofarmaceutice. Com-plexitatea moleculelor de proteine face imposibilá producerea de copii identice; la rândul sáu, aceasta impune studiul sigurantei produselor biosimilare, în special, imunogenitatea [4, 6, 20].
Pe másurá ce primul val de produse biofarmaceutice expirá, apar medicamente biosimilare,
care sunt mai ieftine decât medicamentul de origine. Fundatia de reglementare pentru aceste produse actualmente este mai avansatä si mai bine reglamentatä în Europa decât în SUA. Reducerea cos-turilor pentru îngrijirea medicalä va fi semnificativä, deoarece vânzârile globale de produse biologice au ajuns la 93 de miliarde de dolari în 2019 [2, 14, 24].
Hormonul de crestere uman (hGH) este primul medicament biosimilar aprobat de Agentia Europeanä pentru Medicamente în tratamentul deficitului de hormoni de crestere si al tulburärilor de crestere asociate cu alte patologii [21, 26].
În Republica Moldova, dar si în Europa de Est accesibilitatea medicamentelor biologice este extrem de redusä din cauza lipsei unor producätori locali sau regionali. În 2019, un producätor autohton si-a manifestat interesul spre dezvoltarea ramurii de producere a biosimilarelor, printre care se numärä si hGH, ce necesitä implementarea metodologiilor de investigare a similitudinilor la toate etapele.
Scopul lucrárii este de a prezenta informatii despre medicamentele biosimilare si hormonul de crestere biosimilar pentru dezvoltarea ramurii de producere a biosimilarelor în Republica Moldova cu aspect farmacoeconomic avantajos.
Materiale si metode
S-a efectuat o selectare si analizä a 37 de surse bibliografice din baza de date PubMed si din revistele de specialitate referitor la dezvoltarea si aspectele de utilizare a biosimilarelor, inclusiv a hormonului de crestere biosimilar în practica medicalä.
O cäutare bibliograficä sistematicä a 83 de articole publicate în limba englezä din august 2004 a fost efectuatä, folosind termenii de cäutare „biosimilar",„hormone de crestere",„dezvoltarea biosimilarelor". S-a cäutat si literatura despre terapia cu hormonul de crestere biosimilar si farmacovigilenta biosimilarelor.
Articolele care descriu tratamentul cu biosimi-lare în oncologie, reumatologie, dermatologie nu au fost incluse în revizuire. Au fost excluse articolele care descriu eficienta si siguranta biosimilarelor în studi-ile preclinice (pe animale de laborator). Rezultatele ultimelor vor fi incluse în alte publicatii elaborate de cätre grupul nostru de autori.
Rezultate
Aprobarea recentä a somatropinei biosimilare (hormonul de crestere) în Europa si SUA a determinat aceastä lucrare.
Valoarea stiintificä a medicamentelor bio-similare si, în special, a hormonului de crestere a fost doveditä de mai multe studii clinice efectuate riguros. Datele privind eficacitatea si siguranta (rata
de crestere, generatia IGF-1 - generatia Factorului de crestere asemänätor insulinei) de pänä la 7 ani pentru indicatiile pediatrice denotä avantaje fatä de hormonii de crestere aprobati anterior, care au servit drept substante de referintä. În timp ce soma-tropina biosimilarä este aprobatä în prezent în SUA numai pentru tratamentul deficitului de hormon de crestere (GHD) la copii si adulti, utilizarea hormonilor de crestere biosimilari autorizati va permite în viitor o estimare aprofundatä a eficacitätii si sigurantei acestora în afara stärilor deficitare [15, 25, 30].
Hormonul de crestere uman recombinant (rhGH) are întrebuintare clinicä de mai bine de 30 de ani. Odatä cu expirarea brevetului pentru primul val de produse rhGH si alte produse bio-farmaceutice, a apärut oportunitatea dezvoltärii medicamentelor biosimilare. EMA a contribuit (cu mult înaintea Food and Drug Administration din SUA) la dezvoltarea conceptului de biosimilare si a tipului de reglementare bazat pe stiintä, necesar pentru a asigura medicamente biosimilare de maltä calitate, sigure si eficiente [11, 26, 28]. Prevederile pentru aprobarea biosimilarelor sunt în vigoare în Europa din 2005. Hormonul de crestere uman este primul medicament biosimilar aprobat de Agentia Europeanä pentru Medicamente în 2006, utilizând procesul de înregistrare biosimilarä. Prin urmare, anul 2021 marcheazä a cincisprezecea aniversare a aprobärii biosimilarelor în Europa. Un set substantial de date, bazat pe studii clinice si 15 ani de utilizare dupä aprobare, s-a acumulat pentru rhGH biosimilar [10, 11]. Acest set de date demonstreazä cä produsul este o optiune eficientä de tratament pentru copiii care necesitä tratament cu rhGH si are un profil de sigurantä care este în concordantä cu clasa rhGH. Odatä cu înregistrarea rhGH biosimilar de EMA, s-a aprobat cu succes si utilizarea clinicä a 20 de medicamente biosimilare, confirmând integritatea bazei stiintifice pentru conceptul biosimilar, precum si calitatea deciziilor de reglementare [26, 28].
Biosimilarele sau copiile lor sunt versiunea genericä a medicamentelor biofarmaceutice care mcearcä sä imite produsele ce derivä din tehnolo-gia recombinantä. Acestea sunt produse aproape sau semi-identice care utilizeazä un proces separat pentru bioformularea sa si trebuie sä treacä prin mandate stricte ale organismelor de reglementare, precum FDA din SUA si EMA în Europa. Deoarece procesul de fabricatie al acestor compusi necesitä fermentare, si nu chimie traditionalä, este dificil sä se imite compusii bioidentici.
Sunt diferente clare în procesul de fabricatie si în plierea proteinelor [16, 20]. Cu toate acestea, în prezent nu existä date clare pentru a cunoaste relevanta impactului clinic al acestor biosimilare.
Datoritä naturii complexe a acestor biomolecule si a structurii lor 3D, derivä un nou domeniu de cer-cetare pentru oamenii de stiintä si autoritätile de reglementare a medicamentelor. În India, în afarä de Biogenerics, sunt fabricate o serie de substante bio-similare, în special endocrinologice, precum insulina, hormonul de crestere, peptidele de tip teriperatidä. Acestea au nevoie de validare bazatä pe dovezi dacä au efecte relevante din punct de vedere clinic sau efecte secundare si o farmacovigilentä apropiatä [14, 29].
Studiile similitudinii biologice între substantele biologice de referintä si produsele medicamentoase formulate de inovatori pot depinde de metodele care fie eliminä excipientii complet, fie permit schimbul de substante auxiliare pentru formuläri echivalente. Schimbul de excipienti prin dializä este poate cea mai simplä dintre astfel de metode, dar utilizarea sa a fost contraversatä. Aceastä contestare, în absenta datelor publicate, s-a bazat în mare parte pe consideratii teoretice. Sunt date care indicä faptul cä schimbul de substante inactive poate permite compararea diferitelor formuläri ale aceleiasi proteine terapeu-tice. Utilizarea schimbului de substante auxiliare cätre si de la o concentratie de manitol la alta sau la un amestec de glicinä si manitol a fost demonstratä reproductibil pentru hormonul de crestere uman recombinant (rhGH). Astfel, produsele rhGH comercializate de la mai multi producätori prezintä diferente în stabilitatea conformational. Datele prezentate, prin urmare, aratä cä neasigurarea unui arsenal comun de excipienti poate duce la concluzii eronate cu privire la asemänärile si diferentele în proprietätile fizico-chimice ale celor douä preparate ale aceleiasi proteine terapeutice realizate prin procese de fabricatie diferite [5, 16].
Existä diferente structurale si de reglementare importante între medicamentele biosimilare si cele generice. Sunt permise diferente minore în compo-nentele clinice inactive, färä diferente clinic semni-ficative între biosimilari si biologicul lor de referintä. [22, 32]. Un biosimilar foloseste acelasi mecanism de actiune ca cel biologic de referintä, iar utilizarea sa este aceeasi ca si indicatia aprobatä, desi extrapo-larea este permisä între indicatii în concordantä cu reglementarea. Un biosimilar trebuie sä aibä o cale de administrare, posologie si concentratie similarä cu cea biologicä de referintä. Deoarece brevetul de aplicare a mai multor substante biologice va expira în urmätorii câtiva ani, mai multe produse biosimilare ar putea intra pe piata farmaceuticä [22, 35].
Multe dintre cele mai solicitate medicamente biologice „blockbuster" se confruntä cu problema concurentei produselor medicamentoase biologice similare (biosimilari) în UE. Biosimilaritatea
se bazeazä pe conceptul de comparabilitate, care a fost utilizat cu succes timp de câteva decenii pentru a asigura o asemänare stränsä a unui produs biologic înainte si dupä o schimbare de fabricatie. În ultimii 10 ani, experienta cu biosimilare a arätat cä si pro-teinele complexe derivate din biotehnologie pot fi reproduse cu succes [19, 28, 29]. Cele mai solicitate produse biologice sunt utilizate pentru tratamentul bolilor cronice. Acest lucru a provocat discutii intense cu privire la riscurile presupuse ale comutärii între un madicament biosimilar si produsul säu de referintä, principala preocupare fiind imunogenitatea [29, 30, 33]. Analizând datele obtinute, s-a concluzionat cä este imposibil ca trecerea între versiunile com-parabile ale aceleiasi substante active, aprobate în conformitate cu legislatia UE, sä declanseze sau sä sporeascä imunogenitatea. În baza cunostintelor actuale, este putin probabil si foarte dificil sä se demonstreze cä douä produse, comparabile la nivel de populatie, sä posede sigurantä sau eficacitate diferitä la pacienti. Nu se cunoaste dacä aprobarea si utilizarea biosmilarelor ca înlocuitoare pentru substante biologice de referintä prescrise vor duce la economii de costuri si este necesar un studiu mai îndelungat [19, 22, 29].
Terapia cu hormonul de crestere recombinant este aprobatä în prezent pentru indicatiile de deficit de hormon de crestere, sindromul Turner, insuficientä renalä cronicä, pentru vârsta gestationalä micä (SGA) si sindromul Prader-Willi. Experienta pozitivä din studiile clinice în desfäsurare (de exemplu, privind obezitatea, diabetul de tip 2, boala Crohn) sustine o gamä extinsä de aplicatii pentru hormonul de crestere recombinant. Cu toate acestea, terapia cu hormonii de crestere este foarte costisitoare. Pe de altä parte, sunt deja disponibile biosimilare, care au un pret semnificativ mai mic. În urmätorii ani, cer-cetärile trebuie sä demonstreze dacä eficacitatea si siguranta biosimilarelor (inclusiv cu posibile indicatii noi) sunt similare cu cele ale preparatelor stabilite [12, 18, 34].
Biosimilarele pot oferi o optiune semnificativä pentru pacienti si medici, cu conditia ca acestia sä ofere valoarea terapeuticä a unui produs de referintä la un cost mai mic. Spre deosebire de medicamentele generice cu molecule mici, care necesitä în primul rând demonstrarea echivalentei farmaceutice, natura complexä a terapiei proteice justificä o evaluare riguroasä a echivalentei farmaceutice si terapeutice a produsului de referintä într-un program clinic prescurtat [27, 34]. Mai mult, lipsa datelor cuprin-zätoare în relatia structurä-activitate argumenteazä necesitatea studiilor clinice umane proiectate în mod corespunzätor, cu criterii de acceptare predefinite, pentru a demonstra absenta diferentelor semnifica-
tive clinic între produsul biosimilar si cel de referintä. Desi au fost aprobate o serie de proteine biosimilare, în special în Europa, problemele privind substituibili-tatea, extrapolarea la alte indicatii ale bolii si selectia standardelor de referintä si a comparatoarelor, râmân a fi standardizate la nivel global [3, 13, 36, 37].
Au fost raportate rezultatele intermediare ale douä studii multicentrice de fazä III de 24 de luni la copiii netratati anterior cu insuficientä de crestere secundarä deficitului de GH (hormone de crestere), care au fost esentiale pentru dezvoltarea unui nou hormon de crestere uman recombinant (rh-GH, somatropinä), aprobat ca primul „biosimilar" din Europa. Studiul 1 a constat din 3 pärti efectuate la 89 de copii. Obiectivul a fost sä compare eficacita-tea si siguranta formulärii liofilizate a somatropinei noi [Somatropin Powder (Sandoz)] cu un preparat de referintä autorizat rhGH si formularea lichidä a somatropinei noi [Somatropin Solution (Sandoz)] si sä evalueze pe termen lung eficacitatea si siguranta acestei solutii de somatropinä gata de utilizare. Studiul 2 a fost efectuat la 51 de copii si conceput pentru a demonstra eficacitatea si siguranta pulberii de somatropinä si pentru a confirma potentialul säu imunogen scäzut. RhGH a fost administrat sub-cutanat în dozä zilnicä de 0,03 mg/kg. În studiul 1, toate rezultatele au arätat majoräri comparabile ale cresterii. Rezultatele studiului 2 au demonstrat eficacitatea terapeuticä echivalentä si comparabilitatea clinicä în ceea ce priveste siguranta si imunogeni-tatea între Somatropin Powder si produsul rhGH de referintä si între Somatropin Powder si Somatropin Solution. Profilul de sigurantä si imunogenitatea au fost similare [7, 23, 30].
Este important sä existe sisteme de farmacovigilentä care sä asigure monitorizarea reactiilor adverse la utilizarea tuturor medicamen-telor. Pentru un sistem eficient de farmacovigilentä este oportun ca dosarele medicale ale pacientilor sä continä suficiente informatii pentru a identifica ce medicament a fost prescris, când a fost administrat si doza acestuia. Disponibilitatea produselor biologice de la mai multi producätori a centrat atentia furni-zorilor de servicii medicale cu privire la capacitatea sistemelor actuale de farmacovigilentä de a urmäri produsele biologice specifice. În acest context, au fost utilizate rapoartele periodice de actualizare a sigurantei, pentru a evalua monitorizarea sigurantei postaprobare pentru 3 biosimilari (eritropoietinä alfa, somatropinä si filgrastim), care au reprezentat în mod colectiv aproape 350 de milioane de zile de tratament la nivel mondial. Produsele de referintä au fost comercializate de mai bine de 10 ani, formând o bazä de date solidä de sigurantä post-comercializare cu care se poate compara siguranta biosimilarilor [10,
21, 37]. Dátele publícate din Danemarca au fost, de asemenea, revizuite ca dovezi suplimentare ale mo-dului in care sistemele actuale de farmacovigilentä sunt capabile sä atribuie evenimente adverse anu-mitor medicamente. ín mod sumar, datele aratä cä reactiile adverse spontane ale medicamentului sunt raportate in functie de producätor in majoritatea ca-zurilor si pot fi atribuite unui anumit medicament. De asemenea, sunt discutate elementele informational esentiale pentru monitorizarea substantelor biologice sau pentru orice medicament, pentru a asigura accesibilitatea informatiilor complete, astfel incat medicamentele administrate de un pacient sä poatä fi identificate rapid in cazul aparitiei unui eveniment advers. Se acceptä adäugarea unui singur element de date, numärul lotului, pentru a spori valoarea sistemelor actuale de farmacovigilentä. Adoptarea codurilor de bare 2-D in Uniunea Europeanä (UE) si a identificatorilor numerici standardizati din SUA räs-punde acestei necesitäti, deoarece include numere de lot. Acesti identificatori sunt deja implementati in SUA si UE pentru a imbunätäti siguranta pacientilor, a reduce erorile de medicatie, a facilita combaterea falsificärii si pentru a permite raportarea eveni-mentelor adverse. De mentionat, cä identificatorii electronici vor ameliora problemele de raportare a sigurantei biosimilarilor [10, 21, 37].
íncepand cu 2014, a luat in consideratie optiunile de politicä pentru a promova atribuirea exactä a evenimentelor adverse a biosimilarelor. Pentru a evalua substantele biologice din mai multe surse, Centrul pentru Studiul Dezvoltärii Medicamen-telor de la Universitatea Tufts a realizat o cercetare care a analizat actualul sistem de raportare a evenimentelor adverse ale FDA, pentru rapoartele legate de insulinä si de produsele cu hormoni de crestere. Pentru acest studiu, au fost extrase si analizate toate rapoartele suspecte care au fost primite de FDA pentru hormonul de crestere uman (hGH) si insulina umanä intre trimestrul IV 2005 si trimestrul III 2013 [1, 3, 29]. Ratele numelor de medicamente „exacte" (adicä identificabile) au fost, in general, majorate, cu o incidentä mai mare pentru medicamentele hGH decat pentru insulinä (92% din rapoartele suspectate de hGH primare comparativ cu 84% din rapoartele suspectate cu insulinä primarä). Ratele de completare a numärului lotului au fost, in general, scäzute, cu o incidentä mai mare pentru medicamentele cu insulinä decat pentru medicamentele hGH (37% din rapoartele suspectate de insulinä primarä comparativ cu 13% din rapoartele suspectate primare cu hGH). Au existat 13,5% din rapoartele de insulinä si 7,5% din rapoartele de hGH care nu au putut fi legate de un producätor. Astfel, ratele de completare ale datelor FDA privind produsele biologice observate
în acest studiu sunt în concordantá cu cele constatate în studiile anterioare si sugereazá cá trasabili-tatea în rapoartele de evenimente adverse poate fi nrnbunátátitá prin utilizarea denumirilor comerciale sau a altor identificatori specifici produsului si prin includerea numerelor de lot [1, BI, В4].
Caracterizarea fizico-chimicá, testele biologice si studiile pe animale nu prezic complet eficacita-tea si siguranta proteinelor terapeutice [6, Il, Il]. Studiile clinice vor fi întotdeauna necesare pentru a obtine autorizatia de introducere pe piatá a produ-selor biologice fárá brevet. Similar medicamentelor traditionale cu greutate moleculará micá, biofarma-ceuticele sunt capabile sá producá efecte adverse, dacá doza acestor compusi depáseste anumite concentratii si/sau dacá durata de expunere a acestor compusi la doze subtoxice este prelungitá. În plus, un dezavantaj major al produselor biofarmaceutice este riscul formárii de anticorpi [Il, I9, В1]. Imunogenitatea este consideratá a fi principala problemá a administrárii proteinelor terapeutice. S-a constatat aplazia eritrocitará purá (PRCA), o formá severá de anemie asociatá la utilizarea eritropoietinei-alfa, fapt ce evidentiazá atât imprevizibilitatea, cât si consecintele severe ale imunogenitátii. O abordare bazatá pe risc poate fi utilizatá pentru a evalua indu-cerea potentialá a anticorpilor de cátre biosimilare care nu sunt brevetate [S, Il, Il].
Dupá administrarea biofarmaceuticelor în corpul uman, formarea de anticorpi antidrog (ADA) sau anticorpi neutralizanti si alte efecte generale ale sistemului imunitar (inclusiv: alergie, anafilaxie sau boalá sericá) sunt nefaste, influentând eficacitatea terapeuticá si siguranta pacientului. De exemplu, anticorpii neutralizanti indusi de medicamente împotriva eritropoetinei (EPO) determiná aplazie purá de celule rosii, în timp ce anticorpii anti-factor VIII dobânditi indusi de medicament agraveazá patologia asociatá cu hemophilia [В, I9, 31]. Deoarece majoritatea preparatelor biofarmaceutice sunt într-o oarecare másurá imunogene, agentiile de reglementare insistá la o potentialá formare de ADA în timpul procesului de dezvoltare a medicamentului în sine. Aceastá revizuire cuprinde preocupárile clinice ale imunogenitátii produse la niveluri celulare de hormonul de crestere, interferon-alfa, EPO, factorul VIII si factorul IX dupá administrarea lor parenteralá în corpul uman. Preocupárile clinice legate de imunogenitatea produsá de versiunile biosimilare ale acestor medicamente sunt, de asemenea, prezentate ori de câte ori este posibil [14, BG, 33].
Discutii
Produsele biologice, atât biosimilare, cât si produsele lor de referintá corespunzátoare, sunt molecule complexe produse de biotehnologie în sistemele vii. Dezvoltarea produselor biologice implicá mai multe niveluri în procesele de fabricatie complicate, controlate cu strictete, combinate cu evaluári preclinice structurale, functionale si biologice, precum si eficacitatea si siguranta clinicá, inclusiv imunogenitatea. În plus, pentru a asigura un grad ridicat de similitudine, un bio-similar trebuie sá fie supus unui test de comparabilitate la fiecare etapá a dezvoltárii sale, asa cum este solicitat de agentiile de reglementare, pentru a demonstra cá diferentele potentiale fatá de produsul de referintá nu sunt semnificative clinic în ceea ce priveste calitatea, siguranta si eficacitatea (EMA) sau siguranta, puritatea si potenta (FDA). La baza procesului de dezvoltare a biosimilarului stá stabilirea unui grad ridicat de similitudine structuralá cu produsul sáu de referintá. Trebuie folosite tehnologii de ultimá orá pentru a demonstra un grad ridicat de similitudine structuralá si functionalá. În cele din urmá, farmacocinetica si farmacodinamica clinicá, precum si eficacitatea clinicá si similitudinea de sigurantá trebuie sá fie confirmate între biosimilar si produsul de referintá.
Analiza aprobárii biosimilarelor în Europa descrie un scenariu complex si eterogen. Cerinta de a dovedi similitudinea în ceea ce priveste eficacitatea si siguranta clinicá oferá o demonstrate solidá a rezultatelor clinice comparabile, dar impune o po-vará pe producátorii de biosimilare si poate întârzia introducerea medicamentelor pe piata farmaceuticá. Dezvoltarea, acordarea de licente si monitorizarea biosimilarelor necesitá noi strategii pentru a accelera accesul la aceste medicamente, reducând în acelasi timp incertitudinile cu privire la utilizarea lor în practica medicalá.
Concluzii
Impactul financiar al concurentei medicamentelor generice poate fi dramatic, dar diferentele semnificative în procesele de reglementare si dezvoltare între generice si biosimilare limiteazá astfel de comparatii si, probabil, prezintá provocári semnificative pentru aprobarea si adoptarea bio-similarelor pe piata farmaceuticá. Cu toate acestea, un mediu de îngrijire bazat pe valoare si potentialul lor de reducere a costurilor fac din biosimilari o optiune atractivá pentru totalitatea mijloacelor terapeutice. Dezvoltarea în Republica Moldova a ramurii de producere a biosimilarelor, printre care si hormonul de crestere biosimilar, va fi o optiune atractivá si farmacoeconomic avantajoasá pentru arsenalul terapeutic.
Bibliografie
1. Allocati E., Bertele V., Gerardi C., Garattini S. Clinical evidence supporting the marketing authorization of biosimilars in Europe. Eur J Clin Pharmacol, 2020, 76(4), 557-566.
2. Al-Sabbagh A., Olech E., Mcclellan J., Kirchhoff C. Development of biosimilars. Semin Arthritis Rheum, 2016, 45(5 Suppl), 11-18.
3. Bonovas S., Peyrin-Biroulet L., Danese S. Clinical development of biologicals and biosimilars - safety concerns. Expert Rev Clin Pharmacol, 2017, 10(6), 567569.
4. Bui L., Hurst S., Finch G., Ingram B., Jacobs I., Kirchhoff C. Key considerations in the preclinical development of biosimilars. Drug DiscovToday, 2015, nr. 20, 3-15.
5. Cauchy M., Hefford M. Excipient exchange in the comparison of preparations of the same biologic made by different manufacturing processes: an exploratory study with recombinant human growth hormone (rhGH). Biologicals, 2010, 38(6), 637-643.
6. Covic A., Kuhlmann M. Biosimilars: recent developments. Int Urol Nephrol, 2007, 39(1), 261-266.
7. Hoybye C., Beck-Peccoz P., Murray R., Simsek S., Stalla G. Safety and effectiveness of replacement with biosimilar growth hormone in adults with growth hormone deficiency: results from an international, post-marketing surveillance study. Pituitary, 2021, 24(4), 622-629.
8. Ishii-Watabe A., Kuwabara T. Biosimilarity assessment of biosimilar therapeutic monoclonal antibodies. Drug Metab Pharmacokinet, 2019, 34(1), 64-70.
9. Lavakumar R., Alyson P., Bojan D. Connectivity maps for biosimilar drug discovery in venoms: the case of Gila monster venom and the anti-diabetes drug Byetta. Toxicon, 2013, nr. 69, 160-167.
10. Li E, Abbas R, Jacobs I, Yin D. Considerations in the early development of biosimilar products. Drug Discov Today, 2015, nr. 20, Suppl 2, 1-9.
11. Lopez-Siguero J., Pfaffle R., Chanson P., Szalecki M. Ten years' clinical experience with biosimilar human growth hormone: a review of efficacy data. Drug Des Devel Ther, 2017, 16, 1489-1495.
12. Martin W. Therapy with recombinant growth hormone. MMWFortschrMed, 2007, 149(23), 41-43.
13. Meena S. Clinical development of biosimilars: an evolving landscape. Bioanalysis, 2013, 5(5), 575-586.
14. Mysler E. Biosimilars: clinical interpretation and implications for drug development. Curr Rheumatol Rep, 2015, 17(2) p. 8.
15. Nabhan Ch., Mato A., Feinber B. Biosimilars in Oncology in the United States: A Review. JAMA Oncol, 2018, 4(2), 241-247.
16. Oliveira Ascef B., Freitas Lopes A., Coelho De Soarez P. Health technology assessment of biosimilars worldwide: a scoping review. Health Res Policy Syst, 2020, vol. 26, nr. 18(1), p. 95.
17. Oza B., Radhakrishna S., Pipalava P., Jose V. Pharma-covigilance of biosimilars - Why is it different from generics and innovator biologics? J Postgrad Med, 2019, 65(4), 227-232.
18. Pavlovic M., Girardin E., Kapetanovic L., Ho K. Similar biological medicinal products containing recombinant human growth hormone: European regulation. Horm Res, 2008, 69(1), 14-21.
19. Pekka K., Leon Van A., Elena W., Thijs G. Interchange-ability of Biosimilars: A European Perspective. BioD-rugs, 2017, 31(2), 83-91.
20. Perpoil A., Grimandi G., Birkle S., Simonet J., Chif-foleau A. Public Health Impact of Using Biosimilars, Is Automated Follow up Relevant? Int J Environ Res Public Health, 2020, 18(1), p. 186.
21. Pfaffle R., Bidlingmaier M., Kreitschmann-Andermahr
I., Land C. Safety and Effectiveness of Omnitrope®, a Biosimilar Recombinant Human Growth Hormone: More Than 10 Years' Experience from the PATRO Children Study. Horm Res Paediatr, 2020, 93(3), 154163.
22. Rais I. When two do the same, it is not the same. Requirements for development and quality of biosimilars. Pharm UnsererZeit, 2012, 41(6), 453-460.
23. Romer T., Peter F., Saenger P., Starzyk J., Koehler B., Korman E., Walczak M. Efficacy and safety of a new ready-to-use recombinant human growth hormone solution. J Endocrinol Invest, 2007, 30(7), 578-89.
24. Saenger P. Biosimilar growth hormone. Indian J Pedi-atr. 2012, 79(1), 92-98.
25. Saenger P. Current status of biosimilar growth hormone. Int J Pediatr Endocrinol, 2009, 370-379.
26. Saenger P. Ten years of biosimilar recombinant human growth hormone in Europe. Drug Des Devel Ther, 2017,
II, 1505-1507.
27. Schellekens H. When biotech proteins go off-patent. Trends Biotechnol, 2004, 22(8), 406-410.
28. Schiestl M., Zabransky M., Sorgel F. Ten years of biosimilars in Europe: development and evolution of the regulatory pathways. Drug Des Devel Ther, 2017, nr. 11, 1509-1515.
29. Shashank R. Biosimilar peptides: need for pharma-covigilance. J Assoc Physicians India, 2018, 44-47.
30. Soldatov A., Avdeeva J., Kryuchkov N., Skosyreva E. Safety concerns of biosimilar hormone products. Curr Med Res Opin, 2019, 35(6), 1003-1009.
31. Sreedhar S., Hillel P., Gillian R. Pharmacovigilance of Biologics in a Multisource Environment. J Manag Care Spec Pharm, 2017, 23(12), 1249-1254.
32. Stergiopoulos S., Brown A., Grampp G., Thomas F. Identifying and Quantifying the Accuracy of Product Name Attribution of US-Sourced Adverse Event Reports in MedWatch of Somatropins and Insulins. Ther Innov Regul Sci, 2015, 49(5), 706-716.
33. Tamilvanan S., Livingston N., Biswanath S. Clinical concerns of immunogenicity produced at cellular levels by biopharmaceuticals following their parenteral administration into human body. J Drug Target, 2010, 18(7), 489-498.
34. Toffoletto O., Afiune J., Thiemann J., Khandave S. Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation between a new biosimilar and reference recombinant human growth hormone. Growth Horm IGF Res, 2016, nr. 30-31, 31-36.
35. Zelenetz A., Becker P. The Role of Biosimilars. J Natl ComprCancNetw, 2016, 14(5 Suppl), 626-629.
36. Webster Ch., Wong A., Woollett G. An Efficient Development Paradigm for Biosimilars. BioDrugs, 2019, 33(6), 603-611.
37. Wolff-Holz E., Tiitso K., Vleminckx C., Weise M. Evolution of the EU Biosimilar Framework: Past and Future. BioDrugs, 2019, 33(6), 621-634.
Corina Scutari, dr. st. med.,
conferentiar universitar,
sef Catedra de Farmacologie si Farmacie Clinica
tel: +373 68687788,
e-mail: [email protected]
