CC BY
21
УДК 615.03:616.36-08 DOI: 10.22141/2308-2097.53.3.2019.182866
Фшппова О.Ю.
ДЗ «Днпропетровська медична академ1я МОЗ Украни», м. Днпро, Укра'на
Хвороби гепатобшарноТ системи: фокус на рацюнальну гепатотропну
терашю
For citation: Gastroenterologia. 2019;53(3):188-195. doi: 10.22141/2308-2097.53.3.2019.182866
Резюме. Стаття присвячена огляду даних сучасно)' лтератури i власних досл'щжень K0M6iH0BaH0r0 ви-користання урсодезоксихолево)' кислоти й арпнну глутамату при патологи гепатобшшрно)' системи. Хвороби гепатобларно)' системи сьогоднi залишаються серйозною соц':ально-економ'1чною проблемою охорони здоров'я в усьому св'т. Вони посдають значне мсце в структур'1 загальносоматичноi патологи в клiнiцi внутр'шньо)' медицини. Незважаючи на очевидн усп'хи, досягнут за останн десятирiччя в д':агностиц1 й лкуванн захворювань гепатоб'л'арно)' системи, до сьогоднi деяк питання остаточно не виршен або е протирiччя з приводу )х лкування. В'щомо, що не вс гепатотропн препарати вщповщають вимогам до активних компонен^в, що патогенетично впливають на ланки патолопчних процеав в гепатоб'л'арному тракт'1. Обгрунтувати й систематизувати лкування захворювань гепатоб'л'шрно)' системи при такому роз-ма)тт причин, що викликають ураження, досить важко. Принципи сучасно)' терапи б'льшост'1 захворювань гепатоб'л'шрно')' системи передбачають призначення комбнацй лкарських гепатотропних засоб'в. Одними з найбльш рацональних комб'нац'й фармаколопчних агенлв е препарати урсодезоксихолево)' кислоти i арпн'ну глутамату. Дан фармаколопчн засоби е препаратами з найбльшою доказовою базою клЫчно)' ефективност'1, що значно перевищуе таку в гепатотропних препарат'в ¡нших. груп.
Ключовi слова: гепатобларна система; гепатотропна терап'я; урсодезоксихолева кислота; арпнну глутамат
Огляди та лекцп
Reviews and Lectures
ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
Патолопя гепатобшарно! системи (ГБС) на даний час залишаеться серйозною сощально-економ!чною проблемою охорони здоров'я в усьому свт. Вона пос!дае значне мюце в структур! загальносоматично! патолог!! в клшшд внутршньо! медицини [1—3]. На сьогодн! у свт ктьюсть пащентав ¡з р!зними проблемами ГБС перевищуе 2 млрд ошб [4]. В Укра!ш, як ! в усьому свт, в!дзна-чаеться тенденщя до неухильного зростання захворюва-ност ГБС [5—7]. Захворювання гепатобшарного тракту р!зно! етюлог!! нерщко супроводжуються розвитком не тльки стеатогепатиту, ф!брозу й цирозу печшки, а й кар-дюваскулярними проблемами з порушенням лшщного обмшу. Це призводить до зниження професшно! праце-здатноста, загально! швалщизац!! ! смертност [8—10].
Центральною ланкою в розвитку патолог!! ГБС е гепатоцит — основна клггина печшково! паренх!ми. Негативний вплив на гепатоцити чинять так! патоге-
нетичш фактори, як метабол1чш порушення, в!руси, токсичш речовини, авто!мунш процеси. У б!льшост! випадк!в зазначених ушкоджень печ!нково! паренх!ми на роль в!дновлювач!в гепатоцит!в сьогодн! претенду-ють гепатотропш препарати [11, 12].
Незважаючи на очевидш усп!хи, досягнут! за останш десятир!ччя в д!агностиц! й л!куванш захворювань ГБС, до сьогодн! деяк! питання остаточно не виршеш, три-вають дискус!! щодо терапи. Розлади гепатоб!л!арного тракту е глобальною проблемою сучасно! медицини. Це спонукае до створення нових лшарських препарат!в, здатних впливати на р!зн! патогенетичн! ланки форму-вання ! хрон!зац!! хвороб ГБС [4, 6]. Загальновизнано, що далеко не вш гепатотропн! препарати в!дпов!дають вимогам до активних компонент, що патогенетично впливають на ланки патолопчних процешв в гепатобь л!арному тракт! [12]. Безумовно, сучасна гепатотропна
© «Гастроентеролопя» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Фiлiппова Олександра Юривна, доктор медичних наук, ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Украни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; e-mail: Filippova-dma@i.ua
For correspondence: A.Yu. Filippova, MD, PhD, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: Filippova-dma@i.ua
терапш повинна впливати на стеатоз, сприяти запо-б1ганню оксидативного стресу, пригн1чувати ф1броге-нез, стимулювати регенерац1ю печ1нки й ф1з1олог1чн1 процеси метабол1зму. Оск1льки при ураженн1 ГБС по-рушуються вс1 Н функцй, то доц1льно використовувати комплексний пщх!д, що впливае на вс1 ключов1 ланки патогенезу при р1зних захворюваннях ГБС — 1 при цьому не вщбуваеться антагонютично! взаемодй з препаратами базисно! терапй [13—15]. Тому пошук нових комбшованих п1дход1в до л1кування хвороб ГБС е актуальною проблемою не лише сучасно! гастроентероло-пчно! практики, але й внутршньо! медицини в цлому.
У наш час серед хвороб ГБС неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) пос1дае одне з провщних м1сць в усьому свт [16—18]. НАЖХП розглядаеться в рамках печшкового компонента метабол1чного синдрому й асоцшована з абдом1нальним ожиршням, шсулшо-резистентн1стю, дисл1п1дем1ею [10, 19, 20]. Пщвищення 1ндексу маси тла понад 30 кг/м2 у 95—100 % випадюв супроводжуеться розвитком стеатозу печшки 1 в 20— 47 % — неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) [20, 21]. Спектр кшшко-морфолопчних захворювань, що вкла-даються в поняття жирово! хвороби печ1нки (ЖХП), — в!д стеатозу печ1нки, стеатогепатиту до ф1брозу печ1нки (ФП), цирозу печшки (ЦП) 1 гепатоцелюлярно! карци-номи (ГЦК). НАЖХП посщае важливе мюце в структур1 не лише гастроентеролопчно!, але 1 загальнотерапев-тично! патологй в цтому [12]. Розвиток НАЖХП на тл1 ожир1ння 1 бшарно! патологй' поглиблюе розлад мор-фолопчних параметр1в. У зв'язку з цим своечасне роз-п1знавання стеатозу, запобйання його трансформацй в стеатогепатит, який може прогресувати з формуванням ф1брозу й цирозу печшки й призводити до печшково-клггинно! недостатност1 1 навиъ до ГЦК, е одн1ею з ак-туальних медико-соц1альних проблем [22, 23].
Сьогодт д1агностика хрон1чних дифузних захворювань печшки в умовах терапевтичного або гастро-ентеролопчного стацюнару становить певн1 труднощ1. Частою складовою кшшчно! картини пац1ент1в дано! когорти е наявнють симптомокомплексу дисфункщ-ональних розлад1в б1л1арного тракту. При НАЖХП у 70 % пащентав вщсутш в1дхилення в лабораторних ана-л1зах [16, 18]. Оск1льки печ1нков1 тести неспециф1чш й не завжди корелюють з гютолопчними зм1нами (ушко-дження, запалення, ф1броз), б1опс1я печ1нки, точшше, Н адекватна оц1нка, пос1дае центральне м1сце в д1агнос-тиц1 ЖХП 1 визначенш ефективност1 терапевтично! дй гепатотропних препарат1в. На даний час бюпс!я печш-ки е методом шдтвердження або спростування стеатозу й залишаеться золотим стандартом визначення гюто-лог1чно! активност1 НАЖХП 1 ступеня ф1брозу [14, 22].
Серед уражень ГБС алкогольна хвороба печшки (АХП) посщае 2-ге мюце тсля НАЖХП, випереджаючи нав1ть в1русн1 гепатити. У кранах Схщно! бвропи ризик смертност вщ дй алкоголю в 7 раз1в перевищуе анало-г1чний показник середземноморських кра!н, тож ця патолопя мае величезн1 медичн1 й сощальт насл1дки [24]. Переб1г АХП суттево не вщр!зняеться вщ переб1гу НАЖХП, поступово прогресуючи вщ стеатозу до р1з-них стад1й ф1брозу, розвитку цирозу печ1нки й ГЦК.
Сптьними ланками патогенезу ЖХП неалкогольно! 1 алкогольно! етюлогй е реакц1! оксидативного стресу, ураження фосфолшщв мембран мгтохондрш, порушен-ня л1п!дного обм1ну на клиинному й системному р1внях [23]. Ожиршня й 1нсул1норезистентн1сть посилюють прояви токсичних властивостей етанолу. Особливо не-сприятливий переб1г АХП в1дзначають у хворих на цу-кровий дабет, оск1льки алкоголь впливае на метабол1зм глюкози, збьльшуе к1льк1сть еп1зод1в гшогшкемй [25, 26].
В1русн1 гепатити мають значну поширенють, украй високий вщсоток хрон1зац1!, багатор1чний безсимп-томний або малосимптомний переб1г з подальшим бурхливим ф1налом, в1дзначаються складн1стю терапй 1 вщсутнютю засоб1в специф1чно! проф1лактики [27]. Нар1жним каменем проблеми в1русних гепатипв е 1н-дукований в1русами ф1броз печ1нки як результат в1д-кладення в н1й позакл1тинного матриксу внаслщок ак-тивацй з1рчастих кл1тин з подальшою трансформац1ею в ЦП 1 ГЦК. Останш стають безпосередньою причиною смерта хворого [28, 29]. На перше мюце в лкуванш хворих на хрошчш в1русн1 гепатити, яю з яких-небудь причин не отримують ет1отропну терап1ю, виходять ге-патотропн1 препарати. Одн1ею з ютотних вимог до ц1е! групи препаратав е !х здатн1сть чинити сприятливий вплив на процеси ФП [28].
Захворювання бшарного тракту (БТ) — надзвичай-но поширена патолог1я внутршшх орган1в. Вона спо-стер1гаеться в 10—15 % населення розвинутих кра!н [1, 4]. Бшарна патолог1я в Укра!ш пос1дае перше м1сце в структур! гастроентеролопчних захворювань, при цьому щороку зростае к!льк!сть оперативних втручань на жовчному м!хур! [5]. За поширенютю захворювання б!-л!арно! системи пос!дають друге м!сце тсля атероскле-ротичних уражень [3]. БТ являе собою складну систему жовчовидтення. Вона включае загальний печ!нковий протак, жовчний м!хур з! сф!нктером Люткенса, загальний жовчний протак ! б1л!арно-панкреатичну ампулу з! сф!нктером Одщ. В1дм!тною особлив!стю процесу жовчоутворення е його безперервнють. Однак надхо-дження жовч! в кишечник в!дбуваеться лише в процеа травлення. Порушення синхронносп в робот! жов-чного м!хура й сф!нктерного апарату лежать в основ! дисфункцюнальних розлад!в БТ. Змши пасажу жовч! втягують у патолопчний процес печ!нку. Це може призводити до розвитку запального процесу, ф!брозу, а при хрошзацй процесу — до розвитку гепатиту й ЦП [17].
Серед бшарно! патолог!! одне з головних мюць посщае хрошчний безкам'яний холецистит (ХБХ). ХБХ за-звичай е наслщком перенесеного гострого холециститу, проте часто вщбуваеться формування хрон!чного упо-втьненого запального процесу в жовчному м!хур! за на-явност! пост!йного вогнища ¡нфекц!! або подразнення. У значнш частц! випадк1в це камен! жовчного м!хура, у 25—30 % випадюв хрошчний холецистит даагностуеться за вщсутност! камен!в [5, 30]. 1снують також додатков! фактори, що мають значення в розвитку ХБХ. Це функць ональш порушення нервово-м'язового апарату жовчного м!хура ! жовчовив!дних шлях!в з явищами г!по- ! атон!!, нервово-псих!чне перенапруження, г!подинам1я, нерегу-лярний прийом ж й незбалансоване харчування [31, 32].
Найчастше виявляють холелтаз i холестероз жовчного Mixypa. Основним методом ïx лiкування залиша-еться xолецистектомiя. Потенцiйно оборотна почат -кова стaдiя xолелiтiaзy характеризуеться пiдвищенням лггогенносп жовчi й зниженням скорочувально'1 здат-ностi жовчного мixypa — це бшарний сладж, який ви-являеться в загальнш популяцй' без холелтазу при-близно в 4 % населення [31]. Щороку у свт виконують 2,5 млн оперативних втручань з приводу патологй' БТ, що за частотою поступаеться мiсцем лише апендек-томй' [33]. Головною проблемою xipypгiчноï тактики лiкyвaння е висока частота збереження скарг гастро-ентеролопчного характеру пiсля проведення опера-цй': за даними piзниx aвтоpiв, ix вiдзнaчaють у 5—74 % хворих. У середньому скарги залишаються в кожного другого пащента. Здебтьшого подiбнi симптоми не пов'язaнi з хгрурпчними помилками або усклад-неннями операцй', а пояснюються розвитком постхо-лецистектомiчного синдрому. Остaннiй, за сучасними уявленнями, е аналогом функцюнальних порушень бiлiapного сфiнктеpa Оддi й спричинений розлада-ми його скорочувально'1 функцй', що перешкоджають нормальному вiдтокy жовчi й панкреатичного секрету за вщсутност оpгaнiчниx перешкод [31, 33].
Останшми роками вiдзнaчaеться тенденцiя до збтьшення зaxвоpювaностi й пошиpеностi первинного бшарного xолaнгiтy (ПБХ) [34]. За даними численних дослщжень, ПБХ зyстpiчaеться переважно серед жшок. Результати дослiджень показують, що по всьому свiтy приблизно 1 зi 1000 жшок понад 40 роыв мае ПБХ [35, 36]. Сшввщношення жiнок i чоловшв вapiюе, у середньому воно становить 10 : 1. Поширенють ПБХ, а та-кож захворюванють неpiвномipно pозподiленi по всьому свпу. Остaннiм часом пpовiднy роль у виникненш ПБХ вiдводять взаемодй' генетичних i етгенетичних фaктоpiв ризику з еколопчними тригерами, що приводить до iмyноопосеpедковaного пошкодження жов-чних проток з подальшим розвитком холестазу. Усе це в тдсумку викликае фiбpоз i ЦП [37, 38].
Первинний склерозуючий xолaнгiт (ПСХ) — хро-нiчне холестатичне захворювання печшки, що характеризуеться запаленням, облггеращею i фiбpозом вну-тршньо- i позaпечiнковиx жовчних проток, розвитком бшарного цирозу, портально'1' гiпеpтензiï i печшково'1 недостaтностi. Етiологiя ПСХ невщома [35]. Припус-каеться участь як генетичних, так i набутих фaктоpiв. Можливi етiопaтогенетичнi чинники — портальна бак-теpiемiя, кишковi токсини, токсичш жовчнi кислоти, токсичний вплив мш, вipyснa iнфекцiя, генетична сxильнiсть, iмyннi меxaнiзми, iшемiчне пошкодження apтеpiол [39]. У хворих на ПСХ шдвищений piвень IgM, збiльшений вмiст циркулюючих iмyнниx комплексiв i знижене ïx виведення, прискорений обмш комплементу, пдвищена aвтоpеaктивнiсть сyпpесоpiв/цитоток-сичних Тшмфоцилв периферично'1 кpовi i експpесiя антигешв HLA II класу на ештелй' жовчних проток [40].
ОбГрунтувати й систематизувати л^вання захворювань ГБС при такому розмагт причин, що ви-кликають ураження, досить складно. Сучасна тактика лшування захворювань ГБС недосконала, iснyе необ-
xiднiсть вибору piзниx вapiaнтiв, якг Грунтуються на на-явностi або вiдсyтностi протоколу для дано'1 патологй', а також на шдивщуальному пiдxодi до кожного пащента. Тому очевидний науковий штерес до оптимального комбшування гепатотропних зaсобiв, здатних упо-вiльнити прогресування захворювань ГБС. Принципи сучасно'1 терапй' бтьшосп захворювань ГБС передба-чають призначення комбiнaцiй лiкapськиx гепатотропних зaсобiв [14, 15]. Одними з найбтьш рацюнальних комбiнaцiй фapмaкологiчниx агенпв при патологй' ГБС е препарати урсодезоксихолево'1 кислоти (УДХК) i ар-гiнiнy глутамату. Дaнi фapмaкологiчнi засоби е препаратами з найбтьшою доказовою базою ктшчно'! ефек-тивносп, що значно перевищуе таку в гепатотропних препарапв iншиx груп [41, 42].
Без сумшву, препарати УДХК вшграють значну роль у л^ванш захворювань ГБС, за властивостями вони максимально наближеш до «ушверсальних» гепатотропних препаратав. Пpiоpитетнiсть використання УДХК як особливого компонента терапй' обумовлена не тльки доведеною високою клшчною ефективнютю застосу-вання. УДХК за сво'1'ми властивостями е ендогенним гепатотропним засобом. На частку УДХК як жовчно'1' кислоти припадае до 5 % пулу жовчних кислот в орга-нiзмi людини. Призначення пaцiентовi УДХК забезпе-чуе надходження в оргашзм фiзiологiчноï гепатотропно'1 бiологiчноï субстанцй', а не чyжоpiдноï речовини. Цим можна пояснити високий пpофiль безпеки препарату [43]. За 60 роив клшчного використання показання до призначення УДХК значно розширилися. Спочатку УДХК була рекомендована для xiмiчноï лiтотpипсiï та лкування рефлюкс-гастриту. У даний час УДХК вважа-еться стандартом терапй' багатьох хрошчних дифузних захворювань печшки i, звичайно, холестатичних захворювань печшки з aвтоiмyнним компонентом, а також вipyсниx гепaтитiв у комплексному лкуванш гострих i xpонiчниx форм, при первинному бшарному xолaнгiтi, первинному склерозуючому xолaнгiтi [44]. Велико! кль нiчноï знaчимостi препарати УДХК набули в лкуванш й пpофiлaктицi токсичних уражень печшки, зокрема лшарських. Включення УДХК як гепатотропного препарату в терашю основного захворювання може сприя-ти зaпобiгaнню наслщкам ксенобютичного лiкapського навантаження на гепатоцити й пщвищувати ефектив-нiсть лiкyвaння в цтому [45].
У пащентав з ожиршням УДХК у дозi 500 мг/добу i бтьше протягом 3—6 мюящв прийнята як зaсiб профь лактики холестеринового xолелiтiaзy на rai низькока-лоpiйноï дiети, пiсля бapiaтpичниx втручань [46].
Остaннiми роками при злояысних новоутворен-нях печiнки отримаш дaнi, як1 демонструють, що про-фiлaктичний курс лiкyвaння до променевого впливу, який включае препарати УДХК, захищае печiнкy вiд променевого ураження, значно й вipогiдно знижуючи pозмipи й пошиpенiсть фокусно'1 paдiaцiйноï печшково'1 пapенxiми [47].
При л^ванш гaстpитiв з рефлюксом жовчi необ-xiдно пам'ятати, що на вщмшу вiд таблетованих форм УДХК, Урсохол® в капсулах може застосовуватись при цш патологй'. З огляду на це обГрунтованим е призна-
чення л1карського засобу Урсохол® виробництва фар-мацевтично! ф1рми «Дарниця» (рис. 1).
Отже, завдяки кушруванню кл1н1чно! симптоматики, а також цшй низц1 б1охгм1чних ефект1в, спрямова-них на цитопротекц1ю, призначення УДХК (Урсохолу®) сл1д вважати патогенетично обГрунтованим при патологи ГБС. Цитопротективний ефект у поеднанш з антиапоптичним ефектом, у тому числ1 завдяки ста-бшзац!! мембран м1тохондр1й, робить застосування УДХК при патолог1чних станах особливо привабливим як спробу швелювати можлив1 канцерогенн1 проблеми гепатоб1л1арного тракту.
Дози УДХК залежать в1д шдексу маси т1ла й можуть варшвати залежно в1д патологи ГБС в!д 5 до 30 мг/кг маси тла на добу. Тривал1сть терапи визначаеться окре-мо залежно в!д нозологи.
Гепатотропн1 препарати з антиоксидантними влас-тивостями покращують функц1ональний стан печшки 1 пос1дають головне мюце в л1куванн1 хворих 1з пато-лог1ею ГБС. Вони являють собою комплексш препарати, що складаються з деюлькох речовин [42, 50]. Головними властивостями препарапв, що складаються з амшокислот, е корекщя печ1нкового б1лкового й жирового обмшу, а також в1дновлення процес1в мшро-циркуляци в печ1нц1. 1х застосування показане в першу чергу при алкогольному й неалкогольному ураженш печшки, причому на стад!! не ттьки жирового гепато-зу, але й гепатиту 1 навпъ цирозу [51]. Завдяки учасп ам1нокислот (арг1н1ну) в нейтрал1защ! ам1аку шдви-щуеться детоксикацшна функц1я печ1нки, зменшуеть-ся накопичення метаболтв у печ1нц1. Завдяки участ арг1н1ну в синтез1 аденозинтрифосфату накопичуеться енерпя в тканинах, посилюеться регенеращя в печ1нц1. Арг1н1н виявляе антиоксидантну дш — зменшуються процеси перекисного окислення лшщв, покращуеться м1кроциркуляц1я й збтьшуеться портальний крово-т1к, прискорюеться виведення кшцевих ендотоксин1в
[50]. Глутамшова кислота — зам1нна ам1нокислота, що бере участь у процесах переамшування амшокислот в оргашзм1, у вуглеводному обмш, стимулюе окисню-вальн1 процеси, запоб1гае зниженню окисно-в!днов-ного потенщалу, сприяе знешкодженню й виведенню з оргашзму ам1аку, п1двищуе ст1йк1сть оргашзму до п-покси, проявляе гепатопротекторну дш [42]. Разом з цим глутамшова кислота й арпнш вступають у процес утворення шримщишв, пуришв 1 пол1ам1н1в, опосеред-ковано стимулюють синтез нукле!нових кислот 1 бтка
[51]. Арг1н1ну глутамат мае гепатотропш й антиток-сичн1 властивост1, надае антиоксидантний, антигшок-сичний 1 мембраностабшзуючий ефекти, позитивно впливае на процеси енергозабезпечення в гепатоцитах. Вивчалася роль арпншу глутамату у хворих на жиро-ву хворобу печ1нки на тл1 хрон1чних холецистит1в [50]. У роботах дослщниыв було переконливо доведено, що арпншу глутамат е ефективним засобом патогенетично! терапи стеатогепатитав, осюльки йому притаманн1 потужн1 мембраностабшзукш властивост1, в1н усувае прояви цитолпичного, холестатичного, мезенхгмаль-но-зап^ьного синдром1в, тдсилюе б1локсинтезуючу й дез1нтоксикац1йну функцй' печшки завдяки антип-
поксантним, л1п1докоригув^ьним властивостям, здат-ност1 усунути ендотел1альну дисфункцш, 1нсул1норе-зистентн1сть 1 заг^ьмувати прогресування ФП [42, 51]. Отримано переконлив1 докази г1похолестеринем1чно! дй', що зумовлено властивостями арпншу як джерела оксиду азоту [50]. Включення арг1н1ну глутамату вва-жаеться патогенетично обГрунтованим, доцтьним 1 кл1н1чно перспективним, що дозволяе рекомендувати застосування цього засобу в комплекснш терап1! хворих 1з поеднаною хрон1чною патолог1ею ГБС [51].
Арптек (арг1н1ну глутамат), л1карський зас1б в1д фармацевтично! ф1рми «Дарниця», що впливае на вс1 основн1 ланки патогенезу гепатипв ^когольно! та неалкогольно! етюлоги, печ1нково! енцефалопат1!. Це по-тужний антиоксидант, здатний нормал1зувати енерге-тичн1 й метабол1чн1 порушення, чинити гепатотропну дш, що в результата проявляеться цитопротекторним ефектом (рис. 2).
Завдяки лшарськш форм1 у вигляд1 готово! стерильно! шфуз!! для парентерального введення застосування Арптеку е б!льш зручним для медичного персоналу по-р!вняно з ан^огами в ампулах [52]. Лшарський зас!б признаеться дорослим внутршньовенно краплинно 2 рази на добу по 1 флакону (2 г) з! швидюстю 60—70 крапель за хвилину. У тяжких випадках добову дозу лшарського засобу п!двищують до 3—4 флакошв (що в!дпов!дае 6—8 г), розподтених на 2 введення. Арптек мае добру переносим!сть ! практично не викликае роз-витку поб!чних ефект!в. Аргiтек покращуе переби в!-русного гепатиту: н!велюються прояви цитол!гачного синдрому, знижуеться р!вень бшрубшу й трансам!наз у сироватц! кров!, нормал!зуеться синтез б!лка в печшщ. Комплексна терапевтична д!я препарату при гострому гепатит! перешкоджае хрон!зац!! запального процесу. Арптек запобиае розвитку печшково! коми у хворих на ЦП [52].
Арптек рекомендований до застосування в комплекснш терапи гострих ! хрошчних стан!в р!зно! етюлоги — в!русних гепатит!в, отруень гепатотропними
Рисунок 1 — Основн механзми дп урсодезоксихолевоI кислоти(Урсохолу®) при хворобах гепатобЫарно! системи
Стаб^за^я мембран гепатоцитiв
t енергозабезпечення печiнки
90-| 807060-(В 50-
J40"
302010-
**, # 78,8
1л група 2 л група
3л група
Повна клiнiко-бiохiмiчна ремiсiя Часткова клiнiко-бiохiмiчна ремiсiя Вiдсутнiсть ремiсiï
Рисунок 2 — Основн механзми дн арпн'ту глутамату
(Арптек) при хворобах гепатобШарно)' системи
речовинами, цирозу печшки, печшково! енцефалопа-т11, прекоми й коми, що супроводжуються порушенням обмiну азоту й гiперамонieмieю [52].
Арптек показаний у терапи гостро! алкогольно! ш-токсикаци середнього й тяжкого ступеня, у тому числ1 алкогольно! енцефалопати. Також вiн застосовуеться в складi комплексно! терап!! розладiв, що виникли вна-слiдок гострого алкогольного отруення. Крiм того, що Арптек е безпечним i ефективним лшарським засобом з пiдтвердженою лшувальною дieю, вiн також вщзна-чаеться економiчною доступнiстю.
За результатами власних дослщжень: у 100 хво-рих на НАСГ у поeднаннi з патолопею БТ (хронiчний безкам'яний холецистит, хрошчний калькульозний холецистит, постхолецистектомiчний синдром) i ожи-рiнням (рис. 3) на тлi модифшаци способу життя i стандартного лiкування зпдно з протоколами надання ме-дично! допомоги при НАСГ i хрошчних холециститах були призначенi УДХК у дозi 15 мг • кг-1 • д-1 i аргiнiну глутамат у першi 5 днiв внутршньовенно краплинно по 2 г двiчi на добу, наступнi 20 дшв пацieнти вживали таблетованi форми. Повна клiнiко-бiохiмiчна ремiсiя спостерiгалася в 78,8 % хворих 3л групи (п = 33).
Водночас у пащентав iнших груп повна клшшэ-бю-хiмiчна ремiсiя вiдбувалася в 20,6 % на тлi стандартного лiкування в 1л груш (п = 34) i в 54,5 % у 2л груш (п = 33) при одночасному застосуванш стандартного л^вання i УДХК у дозi 15 мг • кг-1 • д-1. Динамiчне спостереження за хворими проводили 6 мюящв: медикаментозне лку-вання в ушх групах хворих тривало 30 днiв, модифiкацiя способу життя (Ф1зичш навантаження й дieтичнi реко-мендаци) — протягом 6 мюящв. Отримаш власнi данi свiдчать про високу ефективнiсть приеднання до стан-
Примтки: * — p < 0,01, ** — p < 0,001 порiвняно з групою 1л; * — p < 0,05 порiвняно з групою 2л.
Рисунок 3 — Частота досягнення кл'н'ко-б'юх'м'чно!'
ремсп при р 'зних Bapia4Tax лкування пац '1ент1в з неалкогольним стеатогепатитом на тлi патологи бЫарного тракту й ожирння
дартно! терап!! УДХК, арпншу глутамату, добру ефек-тивнють при застосуванш УДХК i стандартно! терап!! та тенденцш до покращення здоров'я хворих на тл! стандартно! терап!! пор!вняно з хворими шших груп [15].
Отже, под!бна стратег!я комплексно! етютропно!, гепатотропно!, антигшоксично!, дезштоксикацш-но!, антиоксидантно! фармакотерап!! при хворобах ГБС р!зно! етюлоги з включениям препарапв УДХК (Урсохолу®) i арпншу глутамату (ApriTeK) дозволить оптим!зувати терапевтичн! схеми й покращити як!сть життя i прогноз пащенпв !з хворобами ГБС.
Конфлшт iHTepeciB. Автор заявляе про вщсутнють конфлшту штерешв i власно! фшансово! защкавленос-т при шдготовщ дано! статтi.
References
1. Peery AF, Dellon ES, Lund J, et al. Burden of gastrointestinal disease in the United States: 2012 update. Gastroenterology. 2012 Nov;143(5):1179-1187.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2012.08.002.
2. Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD). OECD Reviews of Health Systems: Kazakhstan 2018. Paris, France: OECD Publishing; 2018. 220 p.
3. Petrunko IL, Soklakova VI, Cherkasova AA, Sergeeva NV. Diseases of the digestive system: primary disability in the Irkutsk region. Acta Biomedica Scientifica. 2017;2(113):44-47. (in Russian).
4. Beliaeva IuN. Diseases of the digestive system as a medical and social problem. Bulletin of Medical Internet Conferences. 2013;3(3):566-568. (in Russian).
5. Stepanov YuM, Skirda IYu, Petishko OP. Digestive system diseases: the actual problem of clinical medicine. Gastroenterologia. 2019;53(1):1-6. doi: 10.22141/2308-2097.53.1.2019.163450. (in
Ukrainian).
6. Chepelevska LA, Slabkiy VG. The role of digestive diseases in falling employment potential of Ukraine. Ekonomika i pravo ohoroni zdorov'a. 2017;(5):10-17. (in Ukrainian).
7. Chepelevska LA, Krapivina AA. Features of the Ukrainian population mortality from certain diseases of digestive system. Ukra-i'na. Zdorov'a nacii. 2013;(1):54-58. (in Ukrainian).
8. Dzyuba AN, Chepelevska LA, Karamzina LA. Current trends in the mortality of the working-age population from diseases of the digestive system. Bulletin of Social Hygiene and Health Protection Organization of Ukraine. 2016;(67):24-29. (in Ukrainian).
9. Iqbal U, Perumpail BJ, Akhtar D, Kim D, Ahmed A. The epidemiology, risk profiling and diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disease. Medicines (Basel). 2019 Mar 18;6(1). pii: E41. doi: 10.3390/medicines6010041.
10. GrechanykM, Grechanyk N, Kuryata A. Lipid metabolism, endothelial function, parameters of elastic properties and inflammation in patients with coronary heart disease combined with hepatic steatosis depending from body mass index. Atherosclerosis. 2018;275:e148 doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.438/.
11. Hadizadeh F, Faghihimani E, Adibi P. Nonalcoholic fatty liver disease: diagnostic biomarkers. World J Gastrointest Patho-physiol. 2017;8(2):11-26. doi: 10.4291/wjgp.v8.i2.11.
12. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016 Jun; 64(6): 1388-402. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.
13. Konerman MA, Walden P, Joseph M, Jackson EA, Lok AS, Rubenfire M. Impact of a structured lifestyle programme on patients with metabolic syndrome complicated by non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Feb;49(3):296-307. doi: 10.1111/apt.15063.
14. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018 Jan;67(1):328-357. doi: 10.1002/hep.29367.
15. Filippova OYu. Dynamics of anthropometric and biochemical parameters under the influence of different treatment regimens in patients with non-alcoholic fatty liver disease in combination with obesity and pathology of the biliary tract. Likars'ka sprava. 2017;(1143):54-61. (in Ukrainian).
16. Nan YM, Fu N, Li WC, et al. An interpretation of the AASLD practice guideline on the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease in 2017. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2017 Sep 20;25(9):687-694. doi: 10.3760/cma.j.is sn.1007-3418.2017.09.008. (in Chinese).
17. Stepanov YuM, Filippova AYu. Influence body weight and concomitant pathology of the biliary tract on development and progression of lipid abnormalities in patients with nonalcoholic fatty liver disease in combination with obesity. Modern Gastroenterology. 2016;(90):7-15. (in Ukrainian).
18. Ahmed A, Wong RJ, Harrison SA. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Review: Diagnosis, Treatment, and Outcomes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Nov; 13(12):2062-70. doi: 10.1016/j. cgh.2015.07.029.
19. Bekaert M, Verhelst X, Geerts A, Lapauw B, Calders P. Association of recently described adipokines with liver histology in biopsy-proven non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review.
Obes Rev. 2016 Jan;17(1):68-80. doi: 10.1111/obr.12333.
20. Wong RJ, Ahmed A. Obesity and non-alcoholic fatty liver disease: Disparate associations among Asian populations. World J Hepatol. 2014 May 27;6(5):263-73. doi: 10.4254/wjh.v6.i5.263.
21. Della Corte C, Mazzotta AR, Nobili V. Fatty liver disease and obesity in youth. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2016 Feb;23(1):66-71. doi: 10.1097/MED.0000000000000221.
22. Stepanov YuM, Filippova AYu. Morphological basis for the assessment of steatosis, steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease associated with obesity and pathology of the biliary tract. Gastroenterologia. 2017;51(3):196-204. doi: 10.22141/2308-2097.51.3.2017.112636. (in Ukrainian).
23. Filippova A. Non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease in patients suffering from biliary tract pathology and obesity: clinical and functional aspects. Modern Science-Moderni veda. 2015;(4):134-149.
24. Thiele M, Rausch V, Fluhr G, et al. Controlled attenuation parameter and alcoholic hepatic steatosis: Diagnostic accuracy and role of alcohol detoxification. J Hepatol. 2018 May;68(5):1025-1032. doi: 10.1016/j.jhep.2017.12.029.
25. Lau K, Baumeister SE, Lieb W, et al. The combined effects of alcohol consumption and body mass index on hepatic steatosis in a general population sample of European men and women. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Mar;41(5):467-76. doi: 10.1111/apt.13067.
26. Toshikuni N, Tsutsumi M, Arisawa T. Clinical differences between alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2014 Jul 14;20(26):8393-406. doi: 10.3748/ wjg.v20.i26.8393.
27. Allen AM, Kim WR. Epidemiology and Healthcare Burden of Acute-on-Chronic Liver Failure. Semin Liver Dis. 2016 May;36(2):123-6. doi: 10.1055/s-0036-1583201.
28. Simon TG, King LY, Zheng H, Chung RT. Statin use is associated with a reduced risk of fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2015 Jan;62(1): 18-23. doi: 10.1016/j. jhep.2014.08.013.
29. Didenko VI, Oshmyanskaya NYu, Klenina IA. Morphological and biochemical evaluation of progression of chronic hepatitis associated with C virus. Gastroenterologia. 2014;(52):37-41. doi: 10.22141/2308-2097.2.52.2014.81949. (in Russian).
30. Zavhorodnya NYu, Lukianenko OYu, Yagmur VB, Konen-ko IS. Gallbladder function and hepatic structural changes in children with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterologia. 2016;(60):38-43. doi: 10.22141/2308-2097.2.60.2016.74731. (in Ukrainian).
31. Cotton PB, Elta GrH, Carter CR, Pasricha PJ, Coraz-ziari ES. Rome IV. Gallbladder and Sphincter of Oddi Disorders. Gastroenterology. 2016 May; 150(6): 1420-9.e2. doi: 10.1053/j.gas-tro.2016.02.033.
32. Di CiaulaA, Wang DQ, Portincasa P. Gallbladder andgas-tric motility in obese newborns, pre-adolescents and adults. J Gas-troenterol Hepatol. 2012 Aug;27(8):1298-305. doi: 10.1111/j.1440-1746.2012.07149.x.
33. Cotton PB, Durkalski V, Romagnuolo J, et al. Effect of en-doscopic sphincterotomy for suspected sphincter of Oddi dysfunction on pain-related disability following cholecystectomy: the EPISOD randomized clinical trial. JAMA. 2014 May;311 (20):2101 -9. doi: 10.1001/jama.2014.5220.
34. Vinnitskaya EV, Absandze KG, Arkhipova EV, Ivanov AN, Sbikina ES, Sandler YuG. Primary biliary cholangitis and ur-sodeoxycholic acid: therapy progress and challenges. Doktor Ru.
2019;(158):33-39. doi: 10.31550/1727-23 78-2019-158-3-33-39. (in Russian).
35. Jepsen P, Gr0nbœk L, Vilstrup H. Worldwide incidence of autoimmune liver disease. Dig Dis. 2015;33 Suppl 2:2-12. doi: 10.1159/000440705.
36. Griffiths L, Dyson JK, Jones DE. The new epidemiology of primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis. 2014 Aug;34(3):318-28. doi: 10.1055/s-0034-1383730.
37. Boonstra K, Kunst AE, Stadhouders PH, et al. Rising incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis: a large population-based study. Liver Int. 2014 Jul;34(6):e31-8. doi: 10.1111/ liv.12434.
38. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017 Jul;67(1):145-172. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.022.
39. Dahlqvist G, Gaouar F, Carrat F, et al. Large-scale characterization study of patients with antimitochondrial antibodies but nonestablished primary biliary cholangitis. Hepatology. 2017 Jan;65(1):152-163. doi: 10.1002/hep.28859.
40. Hirschfield GM, Liu X, Xu C, et al. Primary biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants. N Engl J Med. 2009 Jun 11;360(24):2544-55. doi: 10.1056/NEJMoa0810440.
41. Steinacher D, Claudel T, Trauner M. Therapeutic Mechanisms of Bile Acids and Nor-Ursodeoxycholic Acid in NonAlcoholic Fatty Liver Disease. Dig Dis. 2017;35(3):282-287. doi: 10.1159/000454853.
42. Goroshko OA, Kukes VG, Prokofiev AB, Arkhipov VV, Demchenkova EYu. Clinico-pharmacological aspects of application of antioxidant drugs. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2016;(4-5):905-912. (in Russian).
43. Makhov VM, Volodina TV, Panferov AS, Turko TV. Polyno-sological effects of ursodeoxycholic acid (UDCA). Practice of using. Meditsinskiy sovet. 2016;(14):62-67. (in Russian).
44. Kim DJ, Yoon S, Ji SC, et al. Ursodeoxycholic acid improves liver function via phenylalanine/tyrosine pathway and micro-biome remodelling in patients with liver dysfunction. Sci Rep. 2018 Aug 8;8(1):11874. doi: 10.1038/s41598-018-30349-1.
45. Stepanov YuM, Kosynska SV. Features of ursodeoxycho-
lic acid use in various pathologies of hepatobiliary tract and other organs and systems. Gastroenterologia. 2014;(54): 129-135. doi: 10.22141/2308-2097.4.54.2014.82088. (in Ukrainian).
46. Stokes CS, Gluud LL, Casper M, Lammert F. Ursodeoxycholic acid and diets higher in fat prevent gallbladder stones during weight loss: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 Jul; 12(7): 1090- 1100.e2; quiz e61. doi: 10.1016/j.cgh.2013.11.031.
47. Mueller M, Castro RE, Thorell A, et al. Ursodeoxycholic acid: Effects on hepatic unfolded protein response, apoptosis and oxidative stress in morbidly obese patients. Liver Int. 2018 Mar;38(3):523-531. doi: 10.1111/liv.13562.
48. Kong X, Kong Y, Zhang F, Wang T, Yan J. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of in-trahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis (a prisma-com-pliant study). Medicine (Baltimore). 2016 0ct;95(40):e4949. doi: 10.1097/MD.0000000000004949.
49. Chistik T. A modern approach to the treatment of gastritis associated with bile reflux: focus on Ursokhol (ursodeoxycholic acid). Novosti Meditsiny i Farmatsii. 2014;(514):10-11. (in Russian).
50. Babak OYa, Fadeyenko HD, Frolov VM, Kruhlova OV. Pathogenetic substantiation of metabolically active agent L-arginine-L-glutamate for treatment of non-alcoholic fatty liver disease combined with non-calculous chronic cholecystitis. Liky Ukrai'ny. 2013;(168):29-33. (in Ukrainian).
51. Kharchenko NV, Anokhina GA, Kharchenko VV. The hepatic and extra-hepatic effects of the treatment complex with arginine-L and betaine in patients with metabolic syndrome. Modern Gastroenterology. 2015;(83):42-49. (in Ukrainian).
52. Duka I. The use of ready-made infusion of L-arginine glutamate Argitek in intensive care of emergency conditions. Zdorov'ja Ukrai'ny. Hirurgija, Ortopedija, Travmatologija, Intensyvna terapija. 2019;(35):39. (in Russian).
OTpuMaHo/Received 10.08.2019 Pe^H30BaH0/Revised 21.08.2019 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 30.08.2019 ■
Филиппова АЮ.
Государственное учреждение «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Болезни гепатобилиарной системы: фокус на рациональную гепатотропную терапию
Резюме. Статья посвящена обзору данных современной литературы и собственных исследований комбинированного использования урсодезоксихолевой кислоты и аргинина глутамата при патологии гепатобилиарной системы. Болезни гепатобилиарной системы сегодня остаются серьезной социально-экономической проблемой здравоохранения во всем мире. Они занимают значительное место в структуре общесоматической патологии в клинике внутренней медицины. Несмотря на очевидные успехи, достигнутые за последние десятилетия в диагностике и лечении заболеваний гепатобилиарной системы, до сих пор некоторые вопросы окончательно не решены или есть противоречия по поводу их лечения. Известно, что не все гепатотропные препараты соответствуют требованиям к активным компонентам, которые патогенетически влияют на звенья патологических
процессов в гепатобилиарном тракте. Обосновать и систематизировать лечение заболеваний гепатобилиарной системы при таком разнообразии причин, вызывающих поражение, довольно трудно. Принципы современной терапии большинства болезней гепатобилиарной системы предусматривают назначение комбинаций лекарственных гепато-тропных средств. Одними из наиболее рациональных комбинаций фармакологических агентов являются препараты урсодезоксихолевой кислоты и аргинина глутамата. Данные фармакологические средства являются препаратами с наибольшей доказательной базой клинической эффективности, значительно превышающей таковую гепатотропных препаратов других групп.
Ключевые слова: гепатобилиарная система; гепатотропная терапия; урсодезоксихолевая кислота; аргинина глутамат
A.Yu. Filippova
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Diseases of the hepatobiliary system: focus on rational hepatotropic therapy
Abstract. The article presents data of the modern literature and our studies on the combined use of ursodeoxycholic acid and argi-nine glutamate in the pathology of the hepatobiliary system. Hepatobiliary diseases today remain a major socio-economic health problem worldwide, occupying a significant place in the structure of general somatic pathology in the clinic of internal medicine. Despite the apparent successes achieved over the past decades in the diagnosis and treatment of diseases of the hepatobiliary system, some issues are still not entirely resolved or there are contradictions about their treatment. It is known that not all hepatotropic drugs meet the requirements for active components that pathogeneti-cally affect the links of pathological processes, which occur in the
hepatobiliary tract. It is rather difficult to justify and systematize the treatment of hepatobiliary diseases with such a variety of causes of damage. The principles of modern therapy for most diseases of the hepatobiliary system include the administration of combinations of hepatotropic drugs. One of the most rational combinations of pharmacological agents for these purposes are preparations of ursodeoxycholic acid and arginine glutamate. These pharmacological agents are the drugs with the most substantial evidence base of clinical efficacy, significantly exceeding that of hepatotropic medications of other groups.
Keywords: hepatobiliary system; hepatotropic therapy; ursodeoxycholic acid; arginine glutamate
