CC BY
27
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 616.36/.369:577.21 DOI: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116191
Абатуров O.G., БабичВ.Л.
ДЗ «Днпропетровська медична академя Мнстерства охорони здоров'я Укра'/ни», м. Дн!про, Укра/на
Роль мкро-РНК при захворюваннях бшарно'Т системи
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12(7):841-847. doi: 10.22141/2224-0551.12.7.2017.116191
Резюме. В оглядi лтератури подан сучаст eidoMocmi про роль мтро-РНК при захворюваннях бшарно1' системи. Для написания cтаттiздшснювався пошук шформаци з використанням баз даних Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, CyberLeninka, Р1НЦ. Продемонстроват мехатзми утво-рення i dii мкро-РНК. Наведено дан наукових дослгджень асощащ рЬзних мтро-РНК 1зрозвитком i про-гресуванням захворювань бшарно1' системи. Розглянуто вплив урсодезоксихолево'1' кислоти на експрест мтро-РНК. Акцентовано увагу на терапевтичнш ефективноcтi та перевагах застосування урсодезоксихолево'1' кислоти при захворюваннях бiлiарноi системи, що обумовлен впливом на активнсть генеращ деяких мкро-РНК.
Ключовi слова: мкро-РНК; захворювання бшарно1' системи; урсодезоксихолева кислота; огляд
Актуальнгсть
Серед хрошчних захворювань оргашв травления в дггей найбшьш поширеними та тяжкими е хво-роби бшарно! системи. У структурi захворювань вказано! системи в дггей питому вагу (65—85 %) ста-новлять функцюнальш розлади жовчного мiхура та сфшктера Одад [1—3]. В основi патофiзюлоri! функ-цюнальних розладдв бшарно! системи лежать змши гуморально! регуляцп моторики жовчного мкура та сфшктера Одад, а саме порушення продукцп секретину, холецистокiиiиу [4—6]. Продукцiя речовин, що впливають на функщонування жовчних ходiв, регулюеться мжро-РНК [7—9]. Лише в останне де-сятирiччя иауковцi почали вивчати змши спектра експресп мiкро-РНК при захворюваннях бшарно! системи [10—15]. Нами не знайдено наукових роби", що присвячеш дослщженням порушення експресп мiкро-РНК при функщональних розладах жовчного мiхура та сфшктера Одад в дiтей.
мкро-РНК
мжро-РНК (microRNA, miRNA, miR) — малi иекодуючi молекули РНК довжиною 21—23 нукле-
отиди, що регулюють експресiю гешв на посттранс-крипцшному piBHi шляхом РНК-штерференцп [16—20]. За офщшними даними проекту Енцикло-педи елемент1в ДНК (GENCODE) Консорциуму м1жнародного сшвробггництва дослщницьких груп, на сьогодш вщомо 2588 мжро-РНК людини та при-близно 60 % б1лок-кодуючих гешв, що е мишенями для мжро-РНК [21].
Механзм утворення мкро-РНК
Механизм дозр1вання м1кро-РНК вщбуваеться в декшька етап1в (рис. 1) [22—25].
Спочатку штрон, що складаеться з 400 нукле-отвддв, проходить транскрипцию за допомогою РНК-пол1мерази II (RNA polymerase II) з утворен-ням пeрвинноi м1кро-РНК (пр1- м1кро-РНК, pri-microRNA, pri-miRNA, pri-miR) довжиною 60—90 нуклеотвддв [22, 23]. На наступному етат пр1- мжро-РНК розтзнаеться та обробляеться ендонуклеазою РНКази III Drosha (double-stranded RNA-specific endoribonuclease, ribonuclease type III, nuclear) та перетворюеться в незршу м1кро-РНК (пре- мжро-РНК, pre-microRNA, pre-miRNA, pre-miR), що
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Абатуров Олександр €вгенович, доктор медичних наук, профессор, зав1дувач кафедри пед1атри 1 та медично!' генетики, ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ УкраТни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua
мае вигляд дволанцюгового дуплекса з петлею [26]. За допомогою експортину-5 (exportin-5, XPO5, exp5) вiдбуваеться транспорт пре- мжро-РНК з ядра до цитоплазми, де пщ дiею шшо! ендонуклеа-зи РНКази Ill Dicer (double-stranded RNA-specific endoribonuclease, ribonuclease type III) подГляеть-ся на дволанцюговi мiкро-РНК (double-stranded RNA — dsRNA) довжиною 21—23 нуклеотиди [24].
Мехашзм дп мкро-РНК
Швидкий i чутливий мехашзм тонко! настройки експресГ! гешв забезпечуеться двома шляхами. мжро-РНК може зв'язуватися або не зв'язуватися з бГлковим комплексом RISC (РНК-шдукований сайленсор — RNA-induced silencing complex). Результат реалГзацп дц зршо! мiкро-РНК в RISC за-лежить в1д того, з якою нетрансльованою дГлянкою цГльово! матрично! РНК (мРНК) вщбуваеться вза-емод1я (рис. 2) [17, 20, 27].
Посттранскрипцшна д1я м1кро-РНК на екс-прес1ю гешв починаеться, коли провщний ланцюг
дволанцюгового дуплекса потрапляе до великого бГлкового комплексу RISC. Т1льки одна нитка мжро-РНК дуплекса може бути включена в RISC [25]. При взаемодГ! зрГло! м1кро-РНК у RISC Гз 3'-не-трансльованою дГлянкою (3-UTR — 3'-untranslated region) цГльово! мРНК можлив1 два шляхи реалГзацп дГ! м1кро-РНК: деградацгя матрично! РНК за допомогою процес1в аденГлування, кепування та екзо-нуклеарного розщеплення молекули ще! мРНК або ГнгГбування трансляцГ! на мРНК. Якщо мГкро-РНК у RISC взаемодГе з 5'-нетрансльованою дГлянкою (5'-UTR — 5'-untranslated region) цГльово! мРНК, то вГдбуваеться активацГя трансляцГ! ще! мРНК [17, 25]. В окремих випадках можлива дгя мГкро-РНК на мРНК, що не пов'язана з RISC-комплексом. Результатом тако! дГ! е пригнГчення трансляцГ! на мРНК [25]. мГкро-РНК здшснюють репресш трас-ляцГ! мРНК як на етат шщГацп, так Г в процесГ елон-гацГ! [28].
МГкро-РНК вГдносно стабГльнГ в сироватщ кро-вГ, сечГ, слиш Г спинномозковГй рГдинГ. ВГльна РНК
Рисунок 1. Схема механзму утворення мкро-РНК Примтки: npi- мкро-РНК (pri-microRNA, pri-miRNA, pri-miR) — первинна MiKpo-РНК; пре- MiKpo-РНК (pre-microRNA, pre-miRNA, pre-miR) — незрла MiKpo-РНК; дуплекс MiKpo-РНК (double-stranded RNA — dsRNA) — дволанцюгова MiKpo-РНК; РНК-пол II — РНК-пoлiмеpаза II (RNA polymerase II); Drosha (double-stranded RNA-specific endoribonuclease, ribonuclease type III, Nuclear) — ендону^еаза РНКази III; е^портин-5 (exportin-5, XPO5, exp5); Dicer (double-stranded RNA-specific endoribonuclease, ribonuclease type III) — ендону^еаза РНКази III.
04129309
швидко деградуе за допомогою РНКаз ^ як правило, мае короткий перюд напiввиведення. Навпаки, зрш мiкро-РНК набагато стабiльнiшi i зазвичай скомбшоваш з AGO2 або шшими аргонаут-бшка-ми [29].
Таким чином, мжро-РНК регулюють клiтиннi механiзми, впливаючи на експресiю генiв на пост-транскрипцiйному рiвнi. мiкро-РНК опосередкова-но беруть участь у сиш^ бшюв, диференцiюваннi клiтин, тканин та вщярають важливу функщональ-ну роль у розвитку захворювань бшарно! системи [11, 13-15, 30].
мкро-РНК при захворюваннях бiлiарноí системи
Останнiми роками з'являеться все бшьше до-казiв асощаци рiзних мiкро-РНК iз розвитком та прогресуванням захворювань бшарно! системи (табл. 1) [18, 20, 31-36].
Руйнування клггин жовчних проток при захворюваннях бшарно! системи супроводжуеться розвитком холестазу, запалення та в подальшому
фiброзу, цирозу печiнки [32, 37]. Холангюцити е епiтелiальними клiтинами, що становлять 30 % вщ пулу кл™н жовчних проток та до 3-5 % вщ загаль-но! популяцп клiтин печiнки [38]. Холангiоцити беруть участь у загальних секреторних процесах шляхом змши складу та руху по жовчних протоках первинно! жовчi, що генеруеться в канальцях гепа-тоципв. Транспорт води, iонiв та розчинених речо-вин iз кровi у просвгг жовчних шляхiв призводить до тдлужування жовчi [37-39]. Епiтелiальнi клгги-ни жовчних проток частково або повшстю страж-дають при захворюваннях бшарно! системи, етю-патогенез яких може мати рiзноманiтний характер. Проте якою б не була причина цих захворювань, у результат стаються пролiферацiя, регресiя та/або трансформацiя холангюципв [35, 40].
Данi наукових дослщжень пщкреслюють провщ-не значения певних мiкро-РНК як дiагностичних та прогностичних маркерiв рiзних захворювань бшарно! системи [10-15, 18, 41, 42], що диктуе необхщ-нiсть бшьш глибокого вивчення особливостей цих генних регуляторiв.
Рисунoк 2. Схема механзмуди мiкpo-РНК
Примни: мкро-РНК (microRNA, miRNA, miR); дуплекс мкро-РНК (double-stranded RNA — dsRNA) — дволанцюгова мкро-РНК; RISC (RNA-induced silencing complex) — РНК-ндукований сайленсор; 3'-UTR (3'-untranslated region) — 3-нетрансльована длянка матричноi РНК; 5'-uTr (5'-untranslated region) —
5-нетрансльована длянка матричноi РНК.
MiKpo-РНК при функцюнальних розладах бшарноУ системи
За даними ряду дослщниюв, змiни функцю-нального стану бшарно! системи в дггей супрово-джуються порушенням транспорту холестерину та бшрубшу [3, 6, 43]. Доведено, що функцюнальш розлади жовчного мiхура та сфшктера Одад можуть стати причиною бшарного сладжу i лiтогенезу бшарно! системи, а токсична дiя жовчних кислот може призвести до розвитку органiчних захворювань бш-арного тракту з проявами холестазу, фiброзу, цирозу печшки [2, 6, 44]. Проте ешгенетичш механiзми, що лежать в основi функцiональних розладiв бшарно! системи в дггей, на сучасному етапi не розкритi, тому потребують детального дослщження.
MiKpo-РНК та терашя захворювань бiлiаpнoï системи
На сьогодш, незважаючи на наявнiсть числен-них наукових до^з1в, що свiдчать про вплив мжро-РНК на розвиток захворювань бшарно! системи, практично не розроблеш терапевтичш тдходи, що дозволили б модулювати генерацiю мжро-РНК i, як наслщок, перебiг хвороб. Установлено, що урсо-дезоксихолева кислота (УДХК) може змшювати ак-тившсть генерацИ деяких мжро-РНК.
Урсодезоксихолева кислота
УДХК е третинною жовчною кислотою, що утворюеться в гепатоцитах та клггинах кишечника. Дiапазон позитивного терапевтичного впливу УДХК при р1зних захворюваннях бшарно! системи досить широкий. Гепатопротекторний ефект УДХК обумовлюеться властивютю шпбувати кишкове всмоктування токсичних первинних та вторинних жовчних кислот [37, 45—51, 52, 53]. Зменшуючи концентрацiю токсичних для гепатоцитiв жовчних кислот та активiзуючи холерез, УДХК чинить ан-тихолестатичну д1ю. Таким чином, зменшуеться насиченiсть жовч1 холестерином за рахунок при-гнiчення ïï абсорбцИ в кишечнику та шдвищення розчинност холестерину в жовчь УДХК сприяе
розчиненню холестеринових жовчних камешв та запобпанню утворенню нових конкрементiв, тобто справляе лгголггичний ефект [46, 54]. Урсодезоксихолева кислота зв'язуеться з мембраною гепатоци-т1в, зменшуе активнiсть запалення i Ф16розу i, таким чином, викликае цитопротективний та антифiбро-тичний ефекти [55, 56]. Антиапоптотична д1я УДХК здiйснюеться завдяки можливост1 сповшьнювати процеси старiння та загибелi гепатоципв. Антиок-сидантний ефект УДХК визначаеться зниженням р1вня перекисного окислення лшщв та активацИ глутатiону [50, 54]. Пригшчення експресИ антиге-н1в HLA-1 на мембранах гепатоцитiв та HLA-2 на холангiоцитах, а також нормалiзацiя природно! ак-тивност1 л1мФоцит1в забезпечують Гмуномодулюю-чу д1ю УДХК [54]. Останшм часом науковцi значну увагу прид1ляють визначенню впливу УДХК на екс-пресго р1зних м1кро-РНК [15, 32, 57—60].
Вплив урсодезоксихолево'1 кислоти на експресю мкро-РНК при захворюваннях бшарно! системи
Наведен даш е першим доказом, цшком !мо-в!рно, дуже широко! дИ УДХК на експресш р1зних м1кро-РНК. Розум1ння цього впливу УДХК допо-може запоботи розвитку хрон1чних захворювань бiлiарноï системи. Так, наприклад, Rui E. Castro та сшвавт. [57, 58] виявили, що УДХК впливае на ге-нерацiю м1кро-РНК-21, мiкро-РНК-34a. мжро-РНК-21 е 1нг161тором фактора транскрипцИ АР-1 та рецептора, що активiзуе пролiферацiю перок-сисом PPAR-a, що беруть участь в активацИ запалення при неалкогольнш жиров1й хворо61 печшки [60, 61]. мжро-РНК-21 впливае на експресго гена PDCD4, що кодуе 61лок PDCD4, i, таким чином, сприяе регенерацИ та пролiферацïï гепатоципв [62]. УДХК е активатором генерацИ мжро-РНК-21, функцiональна модуляц1я я^ запобпае запален-ню при неалкогольнiй жировш хворо61 печiнки та збiльшуе пролiферацiю та життездатнiсть гепато-цит1в шсля частковоï гепатектомïï [57]. У сво!х по-дальших дослiдженнях Rui E. Castro та сшвавт. [58]
Таблиця 1. MiKpo-РНК при захворюваннях б1л1арноУ системи [36]
Захворювання Тип матерiалу, що був дослщжений MiKpo-РНК, продукцiя яких посилюеться MiKpo-РНК, пpoдукцiя яких пригшчуеться
Первинний склерозу-ючий холанпт Сироватка кровi miR-1281; miR-126; miR-122; miR-26a; miR-30b; miR-193b; miR-885-5p miR-200c
Жовч miR-412; miR-640; miR-1537; miR-3189
Паренхiма печiнки miR-378a-5p
Первинний бЫарний холанпт Сироватка кровi miR-139-5p miR-92a; miR-572
Паренхiма печшки miR-139-5p; miR-506
БЫарна aTpe3iq Сироватка кровi miR-21; miR-92a; miR-4689; miR-150-3p miR-4429
Паренхiма печiнки miR-200a; miR-200b miR-124
ПолМстоз печiнки Паренхiма печiнки miR-15a
визначили епГгенетичнГ механГзми активацГ! апоп-тозу гепатоцитГв при неалкогольнш жировш хво-робГ печГнки, а також можливють УДХК впливати на розвиток цього процесу. Автори визначили, що пщвищення експресГ! мГкро-РНК-34а через акти-вацГю проапоптотичного шляху мiкро-РНК-34а/ SIRT1/p53 зменшуе д1ю SIRT1, що, з1 свого боку, пщсилюе ацетилювання фактора транскрипцГ! p53 та активГзуе апоптоз клггин печГнки. мжро-РНК-34a е транскрипцшною мГшенню для p53, що вка-зуе на позитивний контур оберненого зв'язку м1ж p53 та мiкро-РНК-34a. Урсодезоксихолева кислота е шпбггором miR-34a-залежно! репресГ! в1д p53. Це призводить до зниження експресГ! мжро-РНК-34а, пригнГчення активностГ фактора транскрипцГ! p53 та запобГгання розвитку апоптозу гепатоцитГв при неалкогольнГй жировГй хворобГ печГнки [58].
Групою вчених пщ керГвництвом Tsutomu Masaki [15] були опублГкованГ даш дослщження, що свщчили про асощащю мГкро-РНК Гз розвитком первинного бГлГарного цирозу печГнки та вплив УДХК на вказанГ ешгенетичш фактори. При вивченнГ асощацц профь лю експресГ! рГзних мГкро-РНК Г клГнГко-лаборатор-них особливостей пацГентГв авторами були проана-лГзованГ численнГ параметри Г визначенГ такГ змГни. Так, з1 збшьшенням рГвня експресГ! мГкро-РНК-122 були асоцГйованГ пГдвищення вмГсту прямого бГлГ-рубГну, аспартатамГнотрансферази (АСТ) i аланша-мГнотрансферази (АЛТ) в кровь На сьогоднГ доведено, що мГкро-РНК-122 опосередковано впливае на обмГн холестерину, розвиток гепатоцелюлярно! карциноми, печГнкового холестазу, а також реплГ-кацГю вГрусу гепатиту С, тому е високоспецифГчним маркером для дГагностики захворювань бГлГарно! системи [10, 14, 63, 64]. КрГм цього, пщ час досль дження визначено, що збшьшення рГвня АСТ, АЛТ i у-гуанозинтрифосфату в кровГ було асоцшовано з пГдвищенням експресГ! мжро-РНК-378£ Однак зниження експресГ! мГкро-РНК-4311 було асоцГйоване з1 зменшенням концентрацГ! АСТ Г АЛТ у кровГ. Про-фшь експресГ! мГкро-РНК-4714-3р негативно коре-лював Гз рГвнем вмГсту в кровГ загального бГлГрубГну Г лактатдегГдрогенази. Автори зробили висновок, що визначення профГлю мГкро-РНК може виявитися важливим параметром у розшифруваннГ механГзмГв розвитку первинного бГлГарного цирозу печГнки. ДослГдники припустили, що значно змГнений про-фГль експресГ! мГкро-РНК може бути потенцГйним маркером цирозу печГнки та допоможе знайти новГ пГдходи в розробщ лГкування хворих Гз даною пато-логГею. У вказаному дослщженш брали участь 20 па-цГентГв Гз первинним бГлГарним цирозом печГнки, якГ отримували терапГю УДХК. Були встановленГ значне пщвищення профтю експресГ! 35 мГкро-РНК у па-цГентГв з указаною патологГею, як1 отримали пози-тивний ефект вГд терапГ! УДХК, та значне зниження рГвня експресГ! 23 мГкро-РНК у хворих, якГ мали ре-зистентнГсть до терапГ!. ДанГ результати пГдтвердили терапевтичний ефект УДХК через вплив на мГкро-РНК при первинному бГлГарному цирозГ печГнки.
Висновки
1. Даш сучасних дослiджень свщчать, що за-хворювання бшарно! системи супроводжуються змiною спектра продукцп pi3Hrn мжро-РНК, що регулюють активацiю запалення, регенерацiю, про-лiферацiю, апоптоз гепатоципв.
2. Зниження або пiдвищення рiвня експресп де-яких мiкро-РНК е критичним у патологiчних про-цесах, що стаються при захворюваннях бшарно! системи, однак мжро-РНК можуть бути не тшьки маркерами, але й метою цих процеав.
3. Урсодезоксихолева кислота бере участь у па-толопчних процесах при захворюваннях бшарно! системи, впливаючи на активнiсть генеращ! деяких мiкро-РНК.
4. Завдяки модуляцп продукцп мiкро-РНК за-стосування урсодезоксихолево! кислоти вiрогiдно може зменшити прояви патолопчних процесiв при захворюваннях бшарно! системи.
Конфлжт штересш. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлiкту штересш при пiдготовцi дано! статтi.
References
1. Unified clinical protocol of medical care for children with diseases of the digestive system: Order of the Ministry of Health of Ukraine № 59 dated January 29, 2013. SOVREMENNAYA PE-DIATRIYA. 2013;4:20-31. (in Ukrainian).
2. Marushko UV, Nagorna KI, Bryuzgina TS. Clinical manifestations and fatty acid balance in children with biliary dysfunction and iron deficiency. PERINATOLOGIYA I PEDIATRIYA. 2016;2(66):116-121. doi: 10.15574/PP.2016.66.116. (in Ukrainian).
3. Shadrin OG, Marushko TL, Radushinskaya TYu, et al. Food intolerance in the pathogenesis of functional gastrointestinal disorders in infants: approaches to diagnosis and treatment. PERINATOLOGIYA I PEDIATRIYA. 2016;1(65):104-111. doi: 10.15574/PP.2016.65.104. (in Ukrainian).
4. Radchenko VG, ShabrovAV, Zinovieva EN, Sitkin SI. Liver and biliary tract diseases: a guide for doctors. SPb: Spetslit; 2011. 26p. Russian.
5. Belousov YuV. Hronichni zahvorjuvannja pechinky, zhovchnogo mihura ta zhovchovyvidnyh shljahiv u ditej (rozshy-reni protokol'ni harakterystyky) [Chronic diseases of the liver, gall bladder and biliary tract in children (extended protocol characteristics)]. Kharkiv; 2012.145p. (in Ukrainian).
6. Tyazhka OV, Smishchuk VV, Bryuzgina TS. Importance of bile biochemical studies as an indicator of fatty acids, phospholipids and cholesterol metabolic disorders in children with cholelithiasis. PERINATOLOGIYA I PEDIATRIYA. 2015;1(61):63-67. doi: 10.15574/PP.2015.61.63. (in Ukrainian).
7. Kopin AS, Wheeler MB, Leiter AB. Secretin: structure of the precursor and tissue distribution of the mRNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(6):2299-2303. PMID: 2315322.
8. Beinfeld MC. CCKmRNA expression, pro-CCK processing, and regulated secretion of immunoreactive CCK peptides by rat insulinoma (RIN 5F) and mouse pituitary tumor (AtT-20) cells in culture. Neuropeptides. 1992Aug;22(4):213-7. doi: 10.1016/0143-4179(92)90048-2.
9. Liddle RA. Regulation of cholecystokinin synthesis and secretion in rat intestine. J Nutr. 1994 Aug;124(8 Suppl):1308S-1314S. PMID:8064378.
10. ShifengH, Danni W, Pu Ch, Ping Y, Ju C, Liping Zh. Circulating liver-specific miR-122 as a novel potential biomarkerfor diag-
nosis of cholestatic liver injury. PLoS One. 2013 Sep 27;8(9):e73133. doi: 10.1371/journal.pone.0073133. eCollection 2013.
11. Tiao M-M, Wang FS, Huang LT, Chuang JH, Kuo HC, Yang YL, Huang YH. MicroRNA-29a protects against acute liver injury in a mouse model of obstructive jaundice via inhibition of the extrinsic apoptosispathway. Apoptosis. 2014 Jan;19(1):30-41. doi: 10.1007/s10495-013-0909-4.
12. Katsumi T, Ninomiya M, Nishina T, et al. MiR-139-5p is associated with inflammatory regulation through c-FOS suppression, and contributes to the progression of primary biliary cholan-gitis. Lab Invest. 2016Nov;96(11):1165-1177. doi: 10.1038/labi-nvest.2016.95.
13. Li SC, Wang FS, Yang YL, Tiao MM, Chuang JH, Huang YH. Microarray Study of Pathway Analysis Expression Profile Associated with MicroRNA-29a with Regard to Murine Cholestatic Liver Injuries. Int J Mol Sci. 2016 Mar 1;17(3):324. doi: 10.3390/ ijms17030324.
14. Otsuka M, Kishikawa T, Yoshikawa T, et al. MicroRNAs and liver disease. J Hum Genet. 2017 Jan;62(1):75-80. doi: 10.1038/jhg.2016.53.
15. Sakamoto T, Morishita A, Nomura T, at al. Identification of microRNA profiles associated with refractory primary biliary cirrhosis. Mol Med Rep. 2016 0ct;14(4):3350-6. doi: 10.3892/ mmr.2016.5606.
16. Abaturov AE, Kruchko TA, Agafonova EA, Petrenko LL. Epigeneticheskie osobennosti i mekhanizmy reguliatsii im-printirovannykh genov [Epigenetic features and mechanisms of regulation of imprinted genes]. In: Genomnyi imprinting i im-printing-assotsiirovannye zflbolevaniia [Genomic imprinting and imprinting-associated diseases: in 3 vol.]. Kharkiv: Publisher Ro-zhko SG; 2017. Vol. 2, 256p. (in Russian).
17. Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis mechanism, and function. Cell. 2004 Jan 23;116(2):281-97. doi: 10.1016/ S0092-8674(04)00045-5.
18. Finch ML, Marquardt JU, Yeoh GC, Callus BA. Regulation of microRNAs and their role in liver development, regeneration and disease. Int J Biochem Cell Biol. 2014 Sep;54:288-303. doi: 10.1016/j.biocel.2014.04.002.
19. Jeon TI, Osborne TF. miRNA and cholesterol homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2016 Dec;1861(12 Pt B):2041-2046. doi: 10.1016/j.bbalip.2016.01.005.
20. Letelier P, Riquelme I, Hernández, AH, Guzmán N, Farias JG, Roa JC. Circulating MicroRNAs as Biomarkers in Biliary Tract Cancers. Int J Mol Sci. 2016 May;17(5): pii: E791. doi: 10.3390/ ijms17050791.
21. Statistics about the current Human GENCODE Release: version 27 (January 2017 freeze, GRCh38 - Ensembl 90). Available from: https://www.gencodegenes.org/stats/current.html. Accessed: August, 2017.
22. Lee Y, Kim M, Han J, et al. MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II. EMBO J. 2004 Oct 13;23(20):4051-60. doi:10.1038/sj.emboj.7600385.
23. Rana TM. Illuminating the silence: understanding the structure and function of small RNAs. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Jan;8(1):23-36. doi:10.1038/nrm2085.
24. Kutter C, Svoboda P. miRNA, siRNA, piRNA: Knowns of the unknown. RNA Biol. 2008 Oct-Dec;5(4):181-8. PMID:19182524.
25. Garzon R, Marcucci G, Croce CM. Targeting MicroRNAs in Cancer: Rationale, Strategies and Challenges. Nat Rev Drug Discov. 2010 Oct;9(10):775-89. doi:10.1038/nrd3179.
26. Lee Y, Ahn C, Han J, et al. The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing. Nature. 2003 Sep 25;425(6956):415-9. doi:10.1038/nature01957.
27. Londin E, Loher P, Telonis AG, et al. Analysis of 13 cell types reveals evidence for the expression of numerous novel primate- and tissue-specific microRNAs. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Mar;112(10):E1106-15. doi:10.1073/pnas.1420955112.
28. Shevelev AYa, Kashirina NM, Rutkevich PN, et al. RNA Interference: Target Performance Testing System. Kardio-logicheskij Vestnik. 2010;5(2):22-30. (in Russian).
29. Hayes CN, Chayama K. MicroRNAs as Biomarkers for Liver Disease and Hepatocellular Carcinoma. Int J Mol Sci. 2016 Feb 24;17(3):280. doi:10.3390/ijms17030280.
30. Hand NJ, Master ZR, Le Lay J, Friedman JR. Hepatic function is preserved in the absence of mature microRNAs. Hepa-tology. 2009;49(2):618-26. doi:10.1002/hep.22656.
31. Kerr TA, Korenblat KM, Davidson NM. MicroRNAs and liver disease. Transl Res. 2011 Apr;157(4):241-52. doi: 10.1016/j. trsl.2011.01.008.
32. Munoz-Garrido P, Garcia-Fernández de Barrena M, Hi-jona E, et al. MicroRNAs in biliary diseases. World J Gastroenterol. 2012 Nov 21;18(43):6189-96. doi: 10.3748/wjg.v18.i43.6189.
33. O'Hara SP, Gradilone SA, Masyuk TV, Tabibian JH, LaRusso NF. MicroRNAs in Cholangiopathies. Curr Pathobiol Rep. 2014 Sep 1;2(3):133-142. doi:10.1007/s40139-014-0048-9.
34. Gradilone SA, O'Hara SP, Masyuk TV, Pisarello MJL, LaRusso NF. MicroRNAs and Benign Biliary Tract Diseases. Semin Liver Dis. 2015 Feb;35(1):26-35. doi:10.1055/s- 00341397346.
35. Esparza-Baquer A, Labiano I, Bujanda L, Perugorria MJ, Banales JM. MicroRNAs in cholangiopathies: Potential diagnostic and therapeutic tools. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2016 Feb;40(1):15-27. doi: 10.1016/j.clinre.2015.10.001.
36. Kennedy L, Francis H, FanyinMeng F, Glaser S, Alpinia G. Diagnostic and therapeutic potentials of microRNAs in chol-angiopathies. Liver Research. 2017;1(1):34-41. doi:10.1016/j. livres.2017.03.003.
37. Úriz M, Sáez E, Prieto J, Medina JF, Banales JM. Ursodeoxycholic acid is conjugated with taurine to promote secretin-stimulated biliary hydrocholeresis in the normal rat PLoS One. 2011;6(12):e28717. doi: 10.1371/journal.pone.0028717.
38. Banales JM, Prieto J, Medina JF. Cholangiocyte anion exchange and biliary bicarbonate excretion. World J Gastroenterol. 2006;12(22):3496-511. doi:10.3748/wjg.v12.i22.3496.
39. Rodriguez-Ortigosa CM, Banales JM, Olivas I, et al. Biliary secretion of S-nitrosoglutathione is involved in the hyperchole-resis induced by ursodeoxycholic acid in the normal rat. Hepatol-ogy. 2010;52(2):667-77. doi: 10.1002/hep.23709.
40. Marzioni M, Saccomanno S, Candelaresi C, et al. Clinical implications of novel aspects of biliary pathophysiology Dig Liver Dis. 2010Apr;42(4):238-44. doi: 10.1016/j.dld.2010.01.005.
41. Marin JJ, Bujanda L, Banales JM. MicroRNAs and cholestatic liver diseases. Curr Opin Gastroenterol. 2014 May;30(3):303-9. doi: 10.1097/MOG.0000000000000051.
42. Goldschmidt I, Thum T, Baumann U. Circulating miR-21 and miR-29a as Markers of Disease Severity and Etiology in Cholestatic Pediatric Liver Disease. J Clin Med. 2016 Feb 25;5(3). pii: E28. doi: 10.3390/jcm5030028.
43. Baillie J. Sphincter of Oddi dysfunction. Curr Gastroenterol Rep. 2010;12(2):130-134. doi: 10.1007/s11894-010-0096-1.
44. Smishhuk VV. Kliniko-patogenetychni mehanizmy rozvyt-ku holelitiazu u ditej ta shljahy jogo zapobigannja: diss kand med nauk [Clinical and pathogenetic mechanisms of cholelithiasis development in children and ways of its prevention: Phd med sci diss]. Kiev; 2015. 22p. (in Ukrainian).
45. Abaturov AE. Ursodeoxycholic acid in the practice of a pediatrician. SOVREMENNAYA PEDIATRIYA. 2011;6(40):139-145. (in Russian).
46. Zaretskyi MM, Chernikova NM, Lobachevskaya TV. The possibilities of ursodeoxycholic acid use in the treatment of cholelithiasis. Suchasna gastroenterologija. 2011;2(58):136-140. (in Russian).
47. Yaroshevskaya TV, Sapa NB. Use of Ursodeoxycholic Acid for the Treatment of Biliary Dysfunction in Children. Zdorov'ye Re-benka. 2013;2(45):39-42. (in Russian).
48. Roma MG, Toledo FD, Boaglio AC, Basiglio CL, Crocenzi FA, Sánchez Pozzi EJ. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications. Clinical Science. 2011;121(12):523-544. doi: 10.1042/CS20110184.
49. Hirschfield GM, Mason A, Luketic V, at al. Efficacy of Obeticholic Acid in Patients With Primary Biliary Cirrhosis and
Inadequate Response to Ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology. 2015Apr;148(4):751-61.e8. doi: 10.1053/j.gastro.2014.12.005.
50. Bode N, Grebeb A, Kerksiekc A, et al. Ursodeoxycholic acid impairs atherogenesis and promotes plaque regression by cholesterol crystal dissolution in mice. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2016;478(1):356-62. doi:10.1016/j. bbrc.2016.07.047.
51. Pearson T, Caporaso JG, Yellowhair M, et al. Abstract A18: Gut microbiota changes in response to treatment with ursode-oxycholic acid (UDCA). Cancer Res. 2017;77(3 Suppl):A18. doi: 10.1158/1538-7445.CRC16-A18.
52. Loranskaja ID. Funktsional'nye rasstroistva biliarnogo trakta [Functional disorders of the biliary tract]. Moscow: Forte print; 2013. 92p. (in Russian).
53. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, et al. High Dose Ursodeoxycholic Acid for the Treatment of Primary Sclerosing Cholangitis. Hepatology. 2009 Sep;50(3):808-14. doi:10.1002/ hep.23082.
54. Alpini G, Baiocchi L, Glaser S, et al. Ursodeoxycholate and tauroursodeoxycholate inhibit cholangiocyte growth and secretion of BDL rats through activation of PKC alpha. Hepatology. 2002 May;35(5):1041-52. doi:10.1053/jhep.2002.32712.
55. Lopez, B, Gonzalez A, Hermida N, et al. Role of lysyl oxidase in myocardial fibrosis: from basic science to clinical aspects. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010 Jul;299(1):H1-9. doi: 10.1152/ajpheart.00335.2010.
56. Rockey DC. Translating an understanding of the pathogenesis of hepatic fibrosis to novel therapies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013Mar;11(3):224-31.e1-5. doi: 10.1016/j.cgh.2013.01.005.
57. Castro RE, Ferreira DM, Zhang X, et al. Identification of microRNAs during rat liver regeneration after partial hepatec-
tomy and modulation by ursodeoxycholic acid. Am J Physiol Gas-trointest Liver Physiol. 2010 Oct;299(4):G887-97. doi: 10.1152/ ajpgi.00216.2010.
58. Castro RE, Ferreira DM, Afonso MB, et al. miR-34a/ SIRT1/p53 is suppressed by ursodeoxycholic acid in the rat liver and activated by disease severity in human non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2013 Jan;58(1):119-25. doi: 10.1016/j. jhep.2012.08.008.
59. Katsushima F, Takahashi A, Sakamoto N, Kanno Y, Abe K, Ohira H. Expression of micro-RNAs in peripheral blood mononuclear cells from primary biliary cirrhosis patients. Hepatol Res. 2014 0ct;44(10):E189-97. doi: 10.1111/hepr.12198.
60. Rodrigues PM, Afonso MB, Simao AL, et al. miR-21 ablation and obeticholic acid ameliorate nonalcoholic steatohepa-titis in mice. Cell Death Dis. 2017;8(4):e2748. doi: 10.1038/cd-dis.2017.172.
61. Stepniak E, Ricci R, Eferl R, et al. c-Jun/AP-1 controls liver regeneration by repressing p53/p21 and p38 MAPK activity. Genes Dev. 2006Aug 15;20(16):2306-14. doi:10.1101/gad.390506.
62. Yang HS, Jansen AP, Nair R, et al. A novel transformation suppressor, Pdcd4, inhibits AP-1 transactivation but not NF-kap-paB or ODC transactivation. Oncogene. 2001 Feb 8;20(6):669-76. doi:10.1038/sj.onc.1204137.
63. Jopling C. Liver-specific microRNA-122: Biogenesis and function. RNA Biol. 2012 Feb;9(2):137-42. doi: 10.4161/ rna.18827.
64. Tsai WC, Hsu PW, Lai TC, et al. MicroRNA-122, a tumor suppressor microRNA that regulates intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2009 May;49(5):1571-82. doi: 10.1002/hep.22806.
OTpuMaHO 30.10.2017 ■
Абатуров А.Е., Бабич В.Л.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
Роль микро-РНК при заболеваниях билиарной системы
Резюме. В обзоре литературы изложены современные сведения о роли микро-РНК при заболеваниях билиарной системы. Для написания статьи осуществлялся поиск информации с использованием баз данных Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, CyberLeninka, РИНЦ. Продемонстрированы механизмы образования и действия микро-РНК. Приведены данные научных исследований ассоциации различных микро-РНК с развитием и прогрессированием заболе-
ваний билиарной системы. Рассмотрено влияние урсо-дезоксихолевой кислоты на экспрессию микро-РНК. Акцентировано внимание на терапевтической эффективности и преимуществах применения урсодезоксихо-левой кислоты при заболеваниях билиарной системы, обусловленных ее влиянием на активность генерации некоторых микро-РНК.
Ключевые слова: микро-РНК; заболевания билиарной системы; урсодезоксихолевая кислота; обзор
A.E. Abaturov, V.L. Babich
SI «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine», Dnipro, Ukraine
The role of microRNA in diseases of the biliary system
Abstract. This literature review provides current information about role of microRNA in diseases of the biliary system. For writing the article, we used such databases, as Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, CyberLeninka, RSCI. The mechanisms of formation and action of microRNA are demonstrated. The data of scientific researches on the association of various microRNAs in the development and progression
of diseases of the biliary system are presented. The influence of ursodeoxycholic acid on the expression of microRNA is considered. Attention is focused on the therapeutic efficacy and benefits of using ursodeoxycholic acid in diseases of the biliary system due to the effect on the activity of the generation of some microRNAs. Keywords: microRNA; diseases of the biliary system; ursodeoxycholic acid; review
