CC BY
19
УДК 616.441-008.61-07-08-097:617.735-002:577.175.446 М.С. Черенько, Т.1. Дашук
ХВОРОБА ГРЕЙВСА: Д1АГНОСТИКА, Л1КУВАННЯ, 1НТЕРПРЕТАЦ1Я СИРОВАТКОВО1 КОНЦЕНТРАЦ11 ТИРЕО1ДСТИМУЛЮЮЧИХ АНТИТ1Л, КАЛЬЦ1Ю, КАЛЬЦИТОН1НУ
УкраУнський науково-практичний центр ендокринноУ х/рург/У, трансплантац/У ендокринних орган/в / тканин МОЗ УкраУни, Кит
ВСТУП
Сьогодн автомунш захворювання дуже поширен в усьому свт, Тх частота продовжуе зростати пщ впливом рвноманггних несприятливих чиннимв довкшля. Вони можуть уражати будь-яку систему органвму, не е виклю-ченням ¡ ендокринна, для якоТ нав1ть було введено нове поняття — автошунш хвороби щитоподгёноТ залози (ЩЗ). Вщокремлення такоТ нозологи пояснюеться глиб-шим розумшням етюлогп та патогенезу виникнення змш у ЩЗ. Автошуны хвороби ЩЗ вщзначаються поеднанням структурних та ¡мунних зсувт, а також генетичною схиль-шстю до Тх виникнення. Клштно ця ¡нформац¡я е дуже важливою, адже один пац¡ент може впродовж свого життя потерпати вщ дектькох або нав¡ть ус¡х захворю-вань цкТ групи: авто¡мунного тиреоТдиту Xаш¡мото, хвороби Грейвса та спонтанного ппотиреозу.
Хвороба Грейвса — це синдром, що за сучасними поглядами характеризуеться наявшстю ппертиреозу, офтальмопати та претиб^льноТ м¡кседеми, причому гшертиреоз не е обов'язковим його компонентом. Його частота складае приблизно 0,5 на 1000 жшок ¡ 0,1 на 1000 чоловшш, ¡з шком захворюваност¡ у в¡ц¡ 40-60 ромв.
Причини виникнення хвороби Грейвса залишаються не повнктю розкритими, хоча вивченню впливу рвнома-н¡тних чинник¡в на розвиток ¡ прогресування хвороби Грейвса та офтальмопати було присвячено багато клшт-них дослщжень. Однозначно доведено лише виршаль-ний вплив генетичноТ схильност¡ (HLA антигени В8, DR3, DQ2, DQA1*0501), а також ¡стотне самост¡йне значення наявност¡ антит¡л до рецептора ТТГ (АТ рТТГ) ¡ пал¡ння. Hаявн¡сть впливу ¡нших чиннимв (стать, в¡к, р¡вень ти-реоТдних гормон¡в, об'ем ЩЗ, йодне забезпечення) на переб^ захворювання статистично не доведено [10].
Автошунна офтальмопат¡я (АО) е складовою части-ною хвороби Грейвса ¡ залишаеться дуже актуальним питанням у сучасн¡й медицин¡. Клштш прояви АО вини-кають у 25-50% пацкнтт ¡з хворобою Грейвса, ¡ у 5% випадк¡в АО мае дуже тяжкий переб^ ¡з загрозою втрати зору. Hайб¡льш прискшливо ц¡ею проблемою займаеться €вропейська група з вивчення офтальмопати Грейвса
(EUGOGO), яка об'еднала досвщ пров¡дних ендокриноло-г¡в та офтальмолог¡в €вропи. 2008 року було опубл^ова-но консенсус, що вщображае найсучасн¡ш¡ та обфунто-ван¡ п¡дходи до д¡агностики, л^вання та ведення цього захворювання. На сайт товариства (www.eugogo.org), кр¡м останшх публ¡кац¡й з цього питання, наведено кольоровий атлас оцшки кл¡н¡чних проявт офтальмопати, що допоможе ун^кувати класиф^ацп та стад¡ювання хвороби, та анкети для оцшки якост життя пацкнтш. Основна класиф¡кац¡я автошунноТ офтальмопати зпдно з консенсусом 2008 року видтяе 6 клас¡в, 3 ступеня тяжко-ст¡, а також активну ¡ неактивну форми захворювання (табл. 1-3). Це мае принципове значення для добору схеми л^вання пацкнлв [8].
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
Серед 234 хворих (193 у хфурпчному та 41 у терапев-тичному вщдтенш), прол¡кованих в УкраТнському нау-ково-практичному центр¡ ендокринноТ хфургп, трансплантацп ендокринних оргашв ¡ тканин МОЗ УкраТни (УНПЦЕХТЕОТ), 2008-2009 роками, було 82% жшок. Середнш в¡к пац¡ент¡в склав 42±3 роки.
Середнш р¡вень АТ до рТТГ був 21,3±2,7 Од/л ¡ коре-лював ¡з тяжк¡стю тиреотоксикозу та наявшстю офтальмопати. Середнш ртень ¡онвованого та загального каль-цю складав 1,25±0,05 ммоль/л ¡ 2,43±0,09 ммоль/л вщпо-в¡дно. П¡двищення вмкту кальц¡ю спостер¡галося у 22% випадкт, але показники не перевищували 1,39 ммоль/л ¡ 2,6 ммоль/л вщповщно. У 98% спостережень р¡вень каль-ц¡ю нормал¡зувався ¡з досягненням еутиреозу. У 87% випадкт п¡двищення вмкту кальц¡ю у кров¡ визначали ртень паратгормону у кров¡, середн¡й ртень якого склав 26,3±5,4 пг/мл (норма — 13-88 пг/мл). Скриншг ртня кальцитон¡ну проводили у пац¡ент¡в ¡з вузловими утвореннями у ЩЗ. Пщвищення його вм¡сту визначалося у 5 пацкнтт (базальний кальцитон¡н — 17,5±2,1 пг/мл), корелювало ¡з п¡двищеним ртнем кальц¡ю ¡ нормалву-валося пкля досягнення еутиреозу.
У вщцтенн клштноТ ендокринологи УНПЦЕХТЕОТ за 2008-2009 роки було прол^овано 22 хворих з АО серед
Клштна ендокринолог¡я та ендокринна мрурпя 1(30) 2010
22
Таблиця 1
«NO SPECS» класифшащя авто1мунноТ офтальмопатм
Клас XapaKTepucTi/iKa
0 No signs or symptoms / Heiwae 3MiH onei/i
1 Only signs, no symptoms / flume 03HaKi, 6e3 ci/iMnTOMiB (peTpaKuia noBiK)
2 Soft tissue involvement / Ypa^eHHa m'hki/ix TKa-Hl/H op6iTi
3 Proptosis / EK30^Ta^bM
4 Extraocular muscle involvement / Ypa^eHHa onHi/ix M'a3iB
5 Corneal involvement / Ypa^eHHa poriBK/i
6 Sight loss/optic nerve involvement / BTpaTa 3opy a6o ypaweHHa onTi/mHoro HepBa
ньоТ i тяжко''' форми. Серед них 6 oci6 пройшли курс внутр1шньовенноТ пульс-терапп глюкокортикоТ'дами, решта — перорального приймання предшзолону. Сepeднiй piвeнь AT рТТГ складав 28 Од/л перед початком л^ування i 8,3 Од/л — пкля лiкувaння. Значне полт-шення стану спостер^алося у 20 (91%) хворих через 6 мкящв. Еутиреозу було досягнуто за допомогою тамазо-лу, дозу якого титрували, у 2 хворих, комбшафею тамазо-лу та левотироксину — у 6 хворих, заменою тератею левотироксином пicля екстракапсулярноТ тотально!' тире-ощектомп — у 14 хворих. У жодного хворого не було зареестровано суттевих пoбiчних явищ впродовж усього курсу л^вання.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Kлiнiчну картину хвороби Грейвса вивчено давно, i встановлення дiaгнoзу впродовж багатьох дecятилiть проводили лише на шда^ cукупнocтi характерних cимптoмiв. У наш час скриншг ТТГ i, за нeoбхiднocтi, визначення втьних тирео'дних гopмoнiв стало рутин-
Таблиця 2
Класифшащя ступешв тяжкосп авто1мунноТ офтальмопатГТ
Тяжк1сть Характеристика
Дуже тяжка Ураження оптичного нерва
- виражене обмеження рухливост очних
м'яз1в
Середньо'' - проптоз >4 мм вщ верхньо''' меж1 норми
тяжкост! (16-19 мм)
- пом1рно виражене ураження м'яких тка-
нин орб1ти
- обмеження рухливост1 очних м'яз1в
Легка лише у крайых положеннях
форма - проптоз <4 мм вщ верхньо''' меж1 норми
- незначне ураження м'яких тканин орб1ти
ною процедурою.
Проте ключову пoзицiю у пiдтвepджeннi дiaгнoзу хвороби Грейвса нapaзi займае визначення антитт до рецептора ТТГ, як виявляються (>1,5 Од/л) майже у 90-95% спостережень за умов використання лаборатор-них мeтoдiв другого поколшня (застосовуються в Укра'ш), i майже у 99% — за використання мeтoдiв тре-тього пoкoлiння. ^м пiдтвepджeння дiaгнoзу, титр антитт допомагае у визнaчeннi тактики ведення хворого (консервативне медикаментозне або хipуpгiчнe л^ван-ня), ризику виникнення рецидиву тиреотоксикозу, ризи-ку виникнення та прогресування офтальмопатм. floci диcкуciйним залишаеться piвeнь aнтитiл, який буде вщо-кремлювати групу пaцiентiв зi сприятливим переб^ом захворювання. Консенсусом 2008 року EUGOGO таким було визнано титр 7,5 Од/л [8]. Також дуже важливою е динамка змш титру антитт: у бтьшосп пафенлв шсля курсу тиреостатично''' терапи або тирео'дектоми piвeнь aнтитiл до рецептора ТТГ ктотно зменшуеться. Змен-шення вмкту АТ рТТГ менше, нiж на 50% пкля 6 мicяцiв тиреостатично''' терапи буде cвiдчити про нeмoжливicть досягнення тривало'' peмiciТ [10].
Нещодавно було доведено caмocтiйний супресорний вплив АТ рТТГ на гiпoфiз, що може пояснювати низьк piвнi ТТГ впродовж тривалого часу за наявност нормальних piвнiв периферичних гopмoнiв. Отже, можна рекоменду-вати коректувати тиреостатичну та/або замкну тератю за наявносл високих титpiв АТ рТТГ на пща^ визначення piвнiв вiльних тироксину та трийодтироншу [5].
Пiдхoди до л^вання гiпepтиpeoзу не змiнилиcя за останн дecятиpiччя, нaтoмicть з'явилася доказова пор!в-няльна база щодо основних схем л^вання. Низкою aвтopiв було доведено, що за використання для тиреостатично'' терапи методу титрування дози або методу блокування та замщення прогноз стосовно тривалост peмiciТ та ймoвipнocтi рецидиву не змшюеться. Однозначною е менша частота пoбiчних eфeктiв тiaмaзoлу за умов динaмiчнoгo добору дози, проте комбшафя лама-золу з левотироксином дае бтьш cтaбiльнe пiдтpимaння еутиреозу впродовж усього курсу л^вання (12-18 мкя-цiв), що е надто важливим за нaявнocтi офтальмопатГ'' [2].
Застосування радюйод-терапи за гiпepтиpeoзу в Укра'ш майже не використовуеться, хоча мае безперечн переваги у низцi випадюв. Показання до хipуpгiчнoгo лiкувaння широко вщомЬ едине, що змiнилocя за останн роки, — це його обсяг. Етюлопя та патогенез даного захворювання визначають як опера^ю м^мального обсягу тотальну тирео'дектом^.
Ведення пафенлв з АО мае починатися з огляду офтальмолога та виключення шших можливих причин ураження очей, а також мае доповнюватися визначенням гостроти зору, пoлiв зору, внутршньоочного тиску, про-
23
Kлiнiчнa eндoкpинoлoгiя та ендокринна хipуpгiя 2(31) 2010
ведениям ультразвукового обстеження op6i™ з визна-ченням po3MipiB очних м^в i стану opбiтальнoT клтови-ни, вимipюванням екзофтальму. У хворих на АО з одно-бiчним уpаженням (виникае у 12-15% випадкiв) бажано пpoведення МРТ opбiт для виключення шшот патологи. Основною задачею ендoкpинoлoга е якнайшвидше i ста-бтьне пiдтpимання еутиpеoзу (будь-яким методом з уpа-хуванням iндивiдуальних особливостей), а також нама-гання пеpекoнати патента у неoбхiднoстi вiдмoви вiд палшня. Без дoтpимання цих двох вимог усшху лiкування можна не досягти, а частота виникнення pецидивiв зpoс-тае у декiлька pазiв [9]. Було доведено, що навiть кшьмсть цигаpoк на день впливае на пеpебiг АО, а вiдсoтoк хво-pих, якi не пiддаються iмунoсупpесивнiй теpапiT, у 6-7 pазiв вища у фут тих, хто палить [6].
Найважпившим у дoбopi л^вальнот тактики власне офтальмопатп е визначення активной пpoцесу (табл. 3), адже було доведено, що iмунoсупpесивна теpапiя глюко-кopтикoTдами е пpактичнo неефективною у неактивнш фазi. Для фет гpупи пацiентiв залежно вiд тяжкост пpoце-су мае викopистoвуватися oпpoмiнення opбiт (сумаpна доза 20 Tp за 10 сеанав) i/або хipуpгiчне л^вання (декoмпpесiя opбiт, oпеpативне втpучання на пов^ах та очних м'язах).
Пiсля визначення ступеня тяжкосп хвopoби пафен-тiв iз легкою фopмoю неoбхiднo активно споо^^а™ з пpизначенням мiсцевoгo лiкування (очш кpаплi, сонце-захиснi oкуляpи). Для хвopих iз сеpедньoю i тяжкою фop-мами оптимальною наpазi вважаеться iмунoсупpесивна теpапiя глюкoкopтикoTдами, що може пpoвoдитися шляхом пеpopальнoгo пpиймання пpеднiзoлoну або вну-тpiшньoвеннoT пульс-теpапiт метилпpеднiзoлoнoм. Кож-на зi схем мае свот пеpеваги та недолги, пpoте oстаннi клiнiчнi дoслiдження довели набагато вищу ефектившсть i лтшу стеpпнiсть внутpiшньoвеннoT пульс-теpапiT (80% пpoти 50%) [7, 8]. Ретpoбульбаpне та субкон'юнктивальне введення a^po'T^ вважаеться малоефективним i майже
Таблиця 3
Оцшка активносп авто1мунноТ офтальмопатп за шкалою
клшчноТ активносп CAS (CLINICAL ACTIVITY SCORE)
Xаpактеpистика Бал*
Спонтанний pетpoбульбаpний 61ль 1
Б1ль п1д час погляду до^и або вниз 1
Пoчеpвoнiння пов1к 1
Пoчеpвoнiння кон'юнктиви 1
На6pяки повк 1
Запалення куpункулу 1
На6pяк кон'юнктиви 1
Примтка: * - офтальмопа™ вважаеться активною за наявносп пpинаймнi 3 ознак.
не викopистoвуеться.
Пеpopальну теpапiю пpеднiзoлoнoм pекoмендoванo починати з 80-100 мг на день або з пеpеpахунку 1 мг/кг маси тта, сумаpна куpсoва доза мае складати пpиблизнo 4 г, а тpивалiсть куpсу — щонайменше 12 тижшв. По-ступове зменшення дози пpoвoдять за piзними схемами, що суттево не впливае на ефектившсть л^вання за умов дoтpимання pекoмендoванoT сумаpнoT дози i тpивалoстi куpсу. Схема внутpiшньoвеннoT теpапiT була дещо змше-на пiсля декiлькoх випадкiв значного пофшення функцГТ печiнки i навггь 3 (0,8%) летальних випадкiв внаслщок poзвитку гoстpoT печiнкoвoT недoстатнoстi. Пpичину таких тяжких ускладнень i доа не встановлено однозначно, можливо, вони пояснюються пеpедiснуючoю хpoнiч-ною вipуснoю iнфекцiею або виpаженим жиpoвим гепатозом [1]. Усi летальнi випадки виникали пкля вико-pистання високих сумаpних доз метилпpеднiзoлoну (1012 г за 12-14 тижшв), тому наpазi максимальну сумаpну дозу зменшено до 4,5-8 г.
Кон^етт схеми введення можуть бути piзними, натомить не мають iстoтних вiдмiннoстей в ефектив-нoстi та стеpпнoстi. Сшльним для майже усiх методик е oднopазoве введення 500 мг метилпpеднiзoлoну вiд одного до декiлькoх дшв на тиждень. Пoкpащання зазвичай виникае впpoдoвж пеpших двох тижнiв, пpoте повний куpс мае тpивати щонайменше 12 тижшв. У па^енлв iз дуже тяжкою фopмoю автoiмуннoT офталь-мопатГТ та загpoзoю втpати зopу пульс-теpапiю пpoвo-дять активнiше: 1 г метилпpеднiзoлoну внутpiшньoвен-но 3 дш пoспiль двiчi з пеpеpвoю на 4 днi, за вщсутнос-тi пoлiпшення — хipуpгiчна декoмпpесiя opбiт. За вико-pистання i пеpopальнoT, i внутpiшньoвеннoT теpапiT pекoмендoванo пpиймання бiфoсфoнатiв для пpoфiлак-тики oстеoпopoзу.
Тpивають клiнiчнi дoслiдження нових пpепаpатiв для лiкування АО, натoмiсть поки що усi iншi види iмунoсу-пpесивнoT теpапiT демoнстpують набагато меншу ефектившсть, а ^м того, мають набагато вищу цшу пopiвня-но з глюкoкopтикo'''дами [3, 4].
Пpoблема автoiмунних захвopювань щитoпoдiбнoT залози е складною та вимагае комплексного виpiшення колективом лiкаpiв: ендoкpинoлoгами, ендoкpинними хipуpгами та офтальмологами.
ВИСНОВКИ
1. Пiдвищений титp антитiл до pецептopа ТТГ не лише пiдтвеpджуе дiагнoз хвopoби Гpейвса та автoiмун-нот офтальмопатГТ, а й визначае пpoгнoз пpoгpесування хвopoби, активнiсть пpoцесу та допомагае у дoбopi тактики л^вання.
2. Пiдвищення вмкту кальцiю, виявлене у хвopих iз тиpеoтoксикoзoм, обумовлено дiею тиpеoTдних гopмo-
Клiнiчна ендoкpинoлoгiя та ендoкpинна хipуpгiя 1(30) 2010
24
híb. y nepeBawHo'í 6mbwocr¡ naM¡eHT¡B pißeHb Ka^bM¡ro y KpoBi HopMafl¡3yeTbCA caMocT¡MHo nic^a flocameHHfl ey™-peo3y.
3. noM¡pHe n¡flBM^eHHa BM¡cTy KaflbMMToHmy y naM¡eH-t¡b ¡3 TMpeoToKcMKo3oM Ha ta¡ 6araToBy3^oBoro 3o6a Mowe 6yTM oöyMoB^eHo rnflBM^eHHAM p¡BHa Ka^bM¡ro y KpoB¡. TaKa r¡nepKa^bMMToH¡HeM¡a BMMarae flMHaMNHoro cnocTe-pe^eHHa Ta He Mae 6y™ noKa3aHHAM flo x¡pypr¡MHoro ^¡Ky-BaHHa.
^ITEPATyPA
1. Acute and Severe Liver Damage Associated with Intravenous Glucocorticoid Pulse Therapy in Patients with Graves' Ophthalmopathy [Text] / M. Marino et al. // Thyroid. — 2004. — V. 14, № 5. — P. 403-406.
2. Antithyroid drug regimen for treating Graves' hyperthyroidism [Text] / P. Abraham et al. // Cochrane Database Syst. Rev. — 2004. — V. 2. — CD003420.
3. Application of new therapies in Graves' disease and thyroid-associated ophthalmopathy: animal models and translation to human clinical trials [Text] / J.P. Banga et al. // Thyroid. — 2008. — V. 18, № 9. — P. 973-981.
4. Biologic Therapeutics in Thyroid-Associated Ophthalmopathy: Translating Disease Mechanism into Therapy [Text] / V. Naik et al. // Thyroid. — 2008. — V. 18, № 9. — P. 967-971.
5. Brokken, L.J. Thyrotropin receptor autoantibodies are associated with continued thyrotropin suppression in treated euthyroid Graves' disease patients [Text] / L.J. Brokken, W.M. Wiersinga, M.F. Prummel // J. Clin. Endoc. Metab. — 2003. — V. 88. — P. 4135-4138.
6. Cigarette smoking and the thyroid [Text] / L. Bartalena et al. // Eur. J. Endocrinol. — 1995. — V. 133. — P. 507-512.
7. Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves' ophthalmopathy: Results of a prospective, single-blind, randomized study [Text] / C. Marcocci et al. // J. Clin. Endoc. Metab. — 2001. — V. 86. —
P. 3562-3567.
8. Consensus statement of the European Group on Graves' orbi-topathy (EUGOGO) on management of GO [Text] / L. Bartalena et al. // Eur. J. Endocrinol. — 2008. — V. 158. — P. 273-285.
9. Medical therapy of Graves' disease: effect on remission rates of methimazole alone and in combination with triiodothyronine [Text] / W. Raber et al. // Eur. J. Endocrinol. — 2000. — V. 142, № 2. — P. 117-124.
10. Prognostic value of thyrotropin receptor antibodies (TRAb) in Graves' disease: a 120 months prospective study [Text] / C. Capelli et al. // Endocr. J. — 2007. — V. 54, № 5. — P. 713-720.
РЕЗЮМЕ
Болезнь Грейвса: диагностика, лечение, интерпретация сывороточной концентрации тиреоидстимулирующих антител, кальция, кальцитонина М.С. Черенько, Т.И. Дашук
В статье рассмотрены современные взгляды на диагностику болезни Грейвса, оценку уровней антител к рецептору ТТГ, кальция, кальцитонина крови. В работе представлены международные подходы, а также собственные данные по ведению пациентов с аутоиммунной офтальмопатией.
Ключевые слова: болезнь Грейвса, антитела к рецептору ТТГ, аутоиммунная офтальмопатия, кальцитонин, кальций.
SUMMARY
Graves' disease: diagnostics, treatment, interpretation of serum TSH receptor antibodies, calcium and calcitonin levels M. Cherenko, T. Daschuk
Modern approaches for diagnostics of Graves' disease and estimation of TSH receptor antibodies, calcitonin and calcium levels are discussed in the article. International and personal experience in managing of patients with autoimmune ophthalmopathy is represented.
Key words: Graves' disease, TSH receptor antibodies, calcitonin, calcium.
Дата надходження до редащи 23.04.2010 p.
25
Клштна ендокринолопя та ендокринна xipyprm 2(3i) 2010
