CC BY
9
УДК 616.441-008.61
https://doi.org/10.24026/1818-1384.3(63).2018.142675
БЕЗПЕЧН1СТЬ ПУЛЬС-ТЕРАПП ГЛЮКОКОРТИКО1ДНИМИ ГОРМОНАМИ ЕНДОКРИННО1 ОРБ1ТОПАТП
М.С. Черенько
Украгнський науково-практичний центр ендокринног хирурги, трансплантацп ендокринних оргатв 7 тканин МОЗ Украгни
ВСТУП
Ендокринна орбп"опа^я, що також вщома пiд термiнами «орбiтопатiя Грейвса», «автоiмунна офтальмопатiя», «орбiтопатiя, асоцiйована iз патолопею щитоподiбно''' залози», «автоiмунна офтальмопатiя», протягом останнiх 20 рокiв активно вивчаеться ендокринологами та офтальмологами св^у, а також спецiалiзованими товариствами (ЕибОСО - £вропейська група з вивчення орбп"опатп Грейвса, £вропейська та Американська тирео'дн асофацп). Кiлькiсть назв, якi використовують для даного захворювання, вiдображае iсторiю розвитку питання. Однозначним на сьогодн е автоiмунний характер захворювання, що спричиняе набряк i запалення м'яких тканин орбiти.
Значнi успiхи, як були зробленi у цiй сфер^ вiдображенi у настановах ЕибОСО 2008 i 2016 [1, 2]. Ц рекомендацГ'' чiтко окреслюють ефективнi методи лкування дано''' хвороби з високим ступенем доказовосп. Першою i основною л^ею лiкування пацiентiв iз активною хворобою середньо-тяжкого i дуже тяжкого ступеня е внутрiшньовенна пульс-тератя метилпреднiзолоном (дози i схеми ч^ко прописанi та обфунтоваы у настановах), проте у нашш краМ це лкування продовжуе вважатися небезпечним i не застосовуеться у бiльшостi установ взагал^ або застосовуеться за власними схемами з великою варiативнiстю щодо доз глюкокортико'фв, кратностi введення i тривалостi лiкування. [Табл. 1 i 2].
Ендокринна орбiтопатiя як одна зi складових хвороби Грейвса мае доведену автоiмунну природу, саме тому, як для бтьшосп тяжких автоiмунних захворювань (зокрема, системного червоного вовчака, ревматоидного артриту та
iнших), для лкування активно''' фази щеТ хвороби (середньо-тяжко' та тяжко''' форм) використовуеться пульс-тератя глюкокортико'дами (переважно метилпреднiзолоном). Ефективнкть i переваги цього методу у порiвняннi з пероральним прийомом глюкокортико'дних гормонiв були доведенi неодноразово [5, 6]. Проте пересторога лiкарiв щодо пульс-терапп обумовлена острахом перед можливими побiчними ефектами цього лiкування, зважаючи на повщомлення про фатальнi ураження печшки та iншi тяжкi ускладнення на ™ такого лiкування [4, 10].
Метою даного дослщження, яке вперше проводиться в Укра'ы, було порiвняння частоти i тяжкостi побiчних реакцiй у пацiентiв, якi проходили лкування пульс-терапiею метилпреднiзолоном за стандартизованою i нестандартизованою (високодозовою) схемами.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
З 2012 пщ нашим спостереженням в Укра'нському науково-практичному центрi ендокринно' хiрургN, трансплантацГ'' ендокринних органiв i тканин МОЗ Укра'ни (Центрi) знаходилося 260 пащетчв iз ендокринною орбп"опа^ею. Середнiй вiк пацiентiв становив 46±13,8 року, переважали жiнки (75%), з вже компенсованою хворобою Грейвса (дифузним токсичним зобом), у переважно' бтьшосп яких (90% хворих) орбп"опа™ виникла пкля появи симптомiв тиреотоксикозу. Варто зауважити, що часто (в 72% випадкв) попршення офтальмолопчноТ ситуацГ'' фксуеться на тлi гiпотиреозу, який виникае за неадекватно' корекцп доз тиреостатично' терапГ'' або невщповщноТ замкно''' терапп у пацiентiв пiсля тиреощектоми.
Черенько Мар1я Сергивна, к. мед. н., вчений секретар; Кит, 01021, Кловський узв1з, 13-А, E-mail: mcherenko@gшail. сот; ORCID http://orcid.org/0000-0003-1731-2994
Бiльшiсть склали пацieнти з середньою тяжкiстю хвороби (60,7%), з меншою частотою зверталися XBopi на тяжку (12,5%) i легку форми (26,8%). Такий розподт хворих за частотою не зовам коректно вщображае частоту рiзних ступенiв тяжкостi у популяци, адже наш Центр е вузькопрофiльним спецiалiзованим закладом, тому й частота важких форм перевищуе описану в лiтературi (до 5%), в той час як пацГенти з легкими формами рщше звертаються по медичну допомогу [6].
51% хворих знаходилися в активнш фазi ендокринноТ орбГтопатп. Анамнез захворювання коливався вщ 1 мiс до 10 рокГв. Тривалiсть хвороби зазвичай корелюе iз активнiстю хвороби, адже вiдомо, що активна хвороба рiдко тривае бтьше 18 мiс.
З 2016 року Центр дотримуеться останых настанов EUGOGO, застосовуючи внутрiшньовенну пульс-терапiю у якосп терапГТ першоТ лГни. У разi недостатньоТ ТТ ефективностi застосовуеться дистанцмне опромiнення та декомпресiя ор6Гт. Важливим е дотримання схем, запропонованих EUGOGO, для лГкування середньо-тяжких i тяжких форм у активнм фазi, а саме:
- середньо-тяжк форми: 500 мг метилпредызолону внутрiшньовенно крапельно 1 раз на тиждень
Таблиця 1
Шкала клЫчноТ активносп ендокринноТ орбп-опатп (CLINICAL ACTIVITY SCORE) [1]
Характеристика Бал
Спонтанний ретробульбарний бть 1
БГль при поглядГ догори чи вниз 1
Гiперемiя повгк 1
Гiперемiя кон'юнктиви 1
Набряки повГк 1
Набряк сльозного м'ясця 1
Набряк кон'юнктиви (хемоз) 1
Примтка: Орб'!топат 'я вважаеться активною за наявностi принаймн трьох бал'!в.
i
Рис. 1,2. Пац'кнтка з середньо-тяжкою орб'топат'шю у активнй фазi (САБ=7) до початку лкування метил-преднзолоном i через 3 тижн псля початку (САБ=3) в'дпов'дно.
упродовж 6 тижыв, надалi - 250 мг 1 раз на тиждень ще 6 тижыв (сумарна доза метилпредызолону - 4,5
г);
- для бтьш тяжких форм орбп"опатп, коли уражеш орбiтальнi м'язи, може застосовуватися схема 750 мг метилпредызолону внутршньовенно крапельно 1 раз на тиждень упродовж 6 тижыв, надалi - 500 мг 1 раз на тиждень ще 6 тижшв (сумарна доза метилпредызолону -7,5 г);
- у випадках ураження оптичного нерва сумарна доза може становити до 3 г/тиждень.
Бшьшкть па^етчв отримуе лкування в умовах Центру, шляхом внутршньовенноТ шфузп впродовж приблизно 60-80 хв, дехто продовжуе лкування за мiсцем проживання з регулярним контрольним обстеженням в Центрк
Усього таке лкування за останн 5 рокiв отримали 48 оаб, з них - 25 за останнш рiк. У попереднi роки застосовувалися рiзнi схеми введення гормоыв, якi давали бiльшу частоту побiчних дiй (до 80%), меншу ефективнкть i бiльшу кiлькiсть рецидивiв (до 70%).
Середнш вiк хворих у цш групi становив 50±11,3 року, серед них 32 жЫки (66,7%). 25 пащетчв (52%) палять, з них 40,6% жшки. У 3 випадках (6,3%) ендокринна орбп"опа^я виникла на ™ гiпотиреозу, спричиненого хроычним автоiмунним тиреоТдитом, в iнших - хворобою Грейвса. В уах пащенпв рееструвався пiдвищений рiвень
Таблиця 2
Класифiкацiя ступешв тяжкостi ендокринноТ орбгтопатм' [1]
CTyniHb тяжкостi КлМчна характеристика
Дуже тяжка Ураження оптичного нерву та/або розрив ропвки
Середньо-тяжка 1 - ретрак^я пов^ > 2 мм. - виразне обмеження рухливост очних м'язiв, постшне або не постiйне двоТння - проптоз >3 мм вiд верхньоТ межi норми (16-19 мм) - помiрно виразне ураження м'яких тканин орбгги Зазвичай присутнi принаймнi 2 з цих ознак, як вщображають значний вплив на якiсть життя та обумовлюють призначення iмуносупресивноï терапп в активнiй фазi або хiрургiчного втручання на орбiтi в неактивнш фазi.
Легка форма - обмеження рухливостi очних м^в тiльки у крайнiх положеннях - ретрак^я повiк <2 мм - проптоз <3 мм вщ верхньоТ межi норми - незначне ураження м'яких тканин орб™
антитiл до рецептору тиреотропного гормону (рТТГ), який становив 21,9±13 Од/л (при нормi до 1,8) i статистично не в^^знявся мiж чоловiками i жiнками (22,4±12,1 i 21, 1 ± 13 Од/л вiдповiдно), а також тими хто палить i не палить (19,6±13,6 i 21 ±13,9 Од/л вщповщно), хто був прооперований i хто не був (23,1 ±12,8 i 19,8±6,7 Од/л вщповщно) (р >0,05). 29 па^етчв (60,4%) були прооперован (тотальна тиреоïдектомiя). Подальший переб^ (зменшення активностi або тяжкостi хвороби) орбиопати не вiдрiзнявся залежно вщ обраного методу лiкування тиреотоксикозу, а лише вщ можливостi стабiльного пщтримання еутиреозу. Усi пацieнти були в активнш фазi захворювання i з компенсованим тиреотоксикозом на момент лкування метилпредызолоном.
Залежно вiд сумарно!' курсово!' дози метилпреднiзолону ми розподiлили пащен^в на 2 групи:
- стандартизовану: курсова доза менше 4,5 г препарату (32 особи);
- високодозову: курсова доза понад 4,5 г (16 оаб).
Кл^чна характеристика цих хворих наведена
у таблиц 3. Статистично доа^рно (р <0,05) групи в^^знялися ттьки за сумарною дозою метилпредызолону i кiлькiстю пацiентiв iз тяжкою орбiтопатiею.
Всiм хворим було проведене обстеження: кл^чний огляд, вимiрювання артерiального тиску та пульсу, електрокардiографiя, аналiзи кровi на рiвнi тиреощних гормонiв i антитiл до рецептору
ТТГ, 6ioxiMi4H^ аналiз KpoBi (загальний б^рубш, активысть печiнкових ферментiв, креатиын, калiй KpoBi, глiкемiя, глiкований гемоглобш (у хворих на цукровий дiабет). Bei XBopi були кoнсyльтoванi офтальмологом i3 визначенням гостроти зору, внутршньоочного тиску, оглядом очного дна, екзoфтальмoметpieю (норма 16-19 мм), та, за необхщносп, визначенням пoлiв зору. У Beix пацieнтiв застосовувався пpинаймнi один з метoдiв шструментальноТ вiзyалiзацN ретробульбарного простору (ультразвукове дослщження орби, магнггно-резонансна тoмoгpафiя або комп'ютерна тoмoгpафiя).
Пщ час лiкyвання проводився контроль показнитв аpтеpiальнoгo тиску, тирео'дних гopмoнiв та бioxiмiчнoгo аналiзy кpoвi (загальний б^рубш, активнiсть печiнкoвиx феpментiв, калiй кров^ глiкемiя) щoмiсяця.
Абсолютними протипоказаннями до проведення пульс-терапи були: активний гепатит (пщвищення активнoстi печiнкoвиx феpментiв бтьш нiж втpичi), декомпенсований цукровий дiабет, декомпенсована серцева недoстатнiсть, високий ризик тромбоемболи, гiпoкалieмiя, некoмплаeнтнiсть пацieнта, тяжк псиxiчнi розлади.
Дистанцiйне oпpoмiнення орби проводилося на базi Всеукра'нського центру рад^рургп КлМчноТ лiкаpнi «Феoфанiя» Державного управлшня справами на лiнiйнoмy пpискopювачi Novalis iз сумарною терапевтичною дозою 20 Гр.
Результати дослщження збер^али та обчислювали
Таблиця 3
КлЫчна характеристика хворих, ям отримали пульс-терапiю метилпредшзолоном
Характеристики Доза метилпреднiзолону
до 4,5 г (n=32) понад 4,5 г (n=16)
В^, pокiв 50,4±11,4 49,3±11,4
Чолов^и 11 (34,4%) 5 (31,3%)
Анамнез захворювання, мiс 10,1±6,7 7,4±3,5
Палiння 16 (50%) 9 (56,3%)
Тяжка орбтопа™ 3 (9,4%) 10 (62,5%)*
Антитiла до рТТГ на старт захворювання, Од/л 23,8±11,2 18,6±14,3
Опеpованi на щитоподiбнiй залозi 16 (50%) 13 (81,3%)
Сумарна доза метилпредшзолону, г 3,86±1,04 7,6±1,9*
Прим1тка: * - docmoeipHi eidMiHHOcmi м'ж групами (р <0,05).
за допомогою лiцензiйних програмних продуктiв, як входять у пакет Microsoft Office Professional 2010. Дан клiнiко-лабораторних дослгджень оброблялися та обчислювалися за параметричними та непараметричними методами варгацшноТ статистики за допомогою гнтегрованого пакета для статистичного аналiзу Excel. Обраховувалися й визначалися: середня арифметична показника, середньоквадратичне вгдхилення. Порiвняння середнiх групових значень та оцгнка достовiрностi вiдмiнностей проводилися iз застосуванням t-критерiю Стьюдента-Фiшера, а також за допомогою вгдношення шансгв (OR - Odds Ratio) за чотирьохпольною таблицею, побудованою за принципом порiвняння двох груп за наявнгстю та вiдсутнiстю ознаки, що вивчаеться.
РЕЗУЛЬТАТИ
Нашi данi вперше демонструють частоту i характер побiчних ефектгв пульс-терапГ'' метилпреднiзолоном на найбгльшгй в Укра'Гнг когорт пацгентгв з ендокринною орбгтопатгею, пролгкованих в однгй установг з дотриманням стандартизованих схем пульс-терапГ''.
У високодозовiй rpyni середня курсова доза становила 7,64±1,96 г, у стандартизованш - 3,86±1,04 г. У високодозовш rpyni достовiрно частiше, ыж у стандаpтизованiй, зyстpiчалися пацieнти з тяжкою формою ендокринноТ орбтопатП' - 10 (62,5%) оаб (Р <0,05).
У випадках тяжко!' орбггопатП' застосовувалися максимальн дози (8-12 г метилпредызолону) у зв'язку з загрозою втрати зору (внаслщок набряку оптичного нерву та/або кератиту). У 6 випадках (12,5%) знадобився повторний курс пульс-терапп, 10 па^етчв (20,8%) продовжили лкування пероральним прийомом метилпредызолону або предызолону з piзних причин (бажання, неможливiсть виконувати шфузп, фiнансовi аспекти), 9 оаб (18,8%) пройшли курс дистанцшного опpомiнення з сумарною дозою у 20 Гр, у 8 (16,7%) випадках була виконана декомпреая орб^ (з них 5 (10,4%) - в ургентному порядку у зв'язку з набряком оптичного нерву та кератитом iз загрозою перфорацп ропвки).
Загалом 28 оаб (58,3%) не в^^чали ыяких побiчних ефектiв вщ пульс-терапп (22 хворих (68,7%) iз стандартизовано!' групи i 6 хворих (37,5%) iз
Таблиця 4
Kлiнiчна характеристика хворих, ям отримали пульс-терапiю метилпредшзолоном
Побiчнi явища Кшьккть випадкiв
Стандартизована група (n=32) Визокодозова група (n=16) Загалом
Збудження, безсоння 2 (6,25%) 6 (37,5%) 8 (16,3%)
Пщвищення активносп печшкових ферменлв 2(6,25%) 4 (25%) 6 (12,5%)
Пiдвищення ВОТ 2 (6,25%) 4( 25%) 6 (12,5%)
Алеpгiя 0 2 (12,5%) 2 (4,1%)
Гiпеpглiкемiя 1 (3,1%) 5 (31,3%) 6 (12,5%)
Гiпокалiемiя 1 (3,1%) 3 (18,7%) 4 (8,3%)
lншi побiчнi явища 3 (9,4%) 8 (50%) 11 (22,9%)
npuMimKa: ВОТ - внутршньоочний тиск; n - кльксть осб у групах.
високодозовоТ групи). Побiчнi ефекти в обох групах представлен у таблиц 4. Кiлькiсть побiчних явищ перевищуе кiлькiсть осiб у групах, адже дектька побiчних pеакцiй може виникати у одного й того самого патента. Зокрема, у стандартизованш груп 9 оаб мали 1 побiчне явище, 1 особа - 2 побiчнi явища. У високодозовш груп - двое хворих мали по двi побiчнi реакцп, а 8 оаб мали три i бтьше побiчних pеакцiй.
Кiлькiсть та тяжккть побiчних pеакцiй прямо корелюе зi збiльшенням дози метилпpеднiзолонy: побiчнi явища заpеестpованi у 10 (31,3%) оаб стандартизовано!' i у 10 (62,5%) оаб високодозовоТ групи. Вщношення шанав (Odds Ratio) - 3,67 (95% довipчий штервал (Д1) вщ 1,04 до 12,9) - свщчить про зростання ризику виникнення побiчних явищ у гpyпi iз курсовою дозою метилпредызолону бiльше 4,5 г.
У нашш серП' не було жодного випадку, який би загрожував життю патента. Алерпчы реакцй' виникали двiчi (на дозi 1,0 г на тиждень) у виглядi кропив'янки. Найчастiше - у 8 (16,7%) випадках -па^енти скаржилися на збудження i безсоння у день шфузп. У 6 (12,5%) випадках рееструвалося пщвищення активносп печшкових ферментв у 1,53 рази - у 2 з них (4,1%) лкування було перервано
на 3-4 тижнях. Функщя печшки ноpмалiзyвалася на тлi метаболiчноï терапП' в обох випадках. Також у 6 (12,5%) випадках було зареестровано пщвищення внутршньоочного тиску.
У пащетчв iз гiпеpтонiчною хворобою та цукровим дiабетом виникали незначнi пщвищення аpтеpiального тиску i piвня глюкози кpовi у день шфузп'. Також па^енти скаржилися на печiю, брадикардю пiдвищення аpтеpiального тиску.
£диний випадок наднирковоТ недостатностi спостеpiгався пiсля курсупульс-терапп, подовженого пролонгованим пероральним прийомом пpеднiзолонy. Це було обумовлено вщсутнктю у той час в УкраМ iнших можливих методiв лкування другоТ лшп (дистанцiйне опpомiнення, застосування ритукамабу).
ОБГОВОРЕННЯ
Першим важливим кроком при визначенн тактики лiкyвання ендокринноТ орбп"опатп мае бути вipне оцшювання активностi i тяжкостi хвороби (табл. 1 i 2), адже лише в цьому випадку лкування буде ефективним. Метою пульс-терапп' е зниження насамперед активносп процесу (рис. 1 i 2). Другим кроком мае бути оцшка можливих фактоpiв ризику перед призначенням пульс-терапп'. Однак
необхщно пам'ятати, що введення одноразово!' дози метилпредызолону бiльше за 0,5 г або сумарноУ дози понад 8 г асоцюеться iз принаймнi удвiчi бiльшою частотою побiчних ефектiв (серцево-судинних, цереброваскулярних та гепатотоксичних) [4, 6, 7, 10].
Високодозова глюкокортикоУдна тератя чинить протизапальний та iмуносупресивний ефекти, на ™i чого вiдбуваеться зменшення активностi хвороби (ознак запалення), а також екзофтальму. Найчаспше неефективнкть терапп i незадоволення лiкарiв i пацiентiв обумовлене саме несвоечасним призначенням цього виду лкування, що школи може призводити до бажання лкаря збiльшити дозу метилпредызолону. В таких випадках значно зростае ктьмсть побiчних реакцiй на ™i низькоУ ефективностi [6].
Одна з останых наукових публiкацiй, присвячена вивченню ефективностi пульс-терапй, доводить, що лкування слiд оцiнювати на шостому тижн i переривати лише у па^ен^в iз негативною динамiкою. Всi ^i хворi в будь-якому разi отримають позитивнi ефекти вiд проведено!' терапй' [9].
В лiтературi описано близько 10 випадтв гостроУ печшковоУ недостатносп пiд час проведення пульс-терапй', три з яких затнчилися летально. Серед цих пащен^в не було вщомо про наявнiсть хвороби печiнки до початку лкування, проте дози, як застосовувалися, перевищували 8 г. Загалом частота уражень печЫки становить до 0,8-1,06% у великих серiях, однак ïï важко екстраполювати на нашу когорту па^ен^в, адже майже ва випадки сталися бiльше 5 рокв тому, коли застосовувалися iншi дози i схеми пульс-терапй' [3, 10]. Останым часом ктьккть повiдомлень про так побiчнi ефекти значно зменшилася, а популяцiйнi дослiдження на великих серiях не повiдомляють про летальн випадки [11]. Це пов'язано саме iз застосуванням бiльш регламентованоУ i безпечноУ схеми пульс-терапй'. У нашм серп було зареестровано 6 (12,5%) випадкв пiдвищення активностi печшкових ферментiв у 1,5-3 рази, у двох випадках лкування було перерване з повною наступною нормалiзацiею печшковоУ функцй'.
Також у свiтi дослщжувався вплив пульс-терапй' на розвиток недостатносп надниркових залоз - в одному з европейських центрiв провели стандартний синактеновий тест (з 250 мкг синактену) 32 патентам, як пройшли курс пульс-терапй' за протоколом EUGOGO (4,5 г метилпредызолону
сумарно - 500 мг 6 тижыв, 250 мг 6 тижыв). PiBeHb кортизолу перевищував граничний piBeHb 18 мкг/дл у Bcix пацieнтiв, що доводить достатнш наднирковий резерв пiсля пульс-терапй' за такою схемою [8]. У нашм популяцП' один з випадкв наднирково''' недостатностi спричинений не пульс-терапieю, а тривалим неконтрольованим прийомом предызолону.
Загалом зареестрована в нашому дослiдженнi частота побiчних реакцiй ствпадае з даними лiтератури [6], проте в наших па^етчв не було важких побiчних реакцiй. За даними лп"ератури немае iнформацГ'' щодо конкретно''' частоти легких побiчних реакцiй, тому отриман нами данi е актуальними i вагомими.
ВИСНОВКИ
1) Пульс-тератя метилпреднiзолоном пацiентiв з ендокринною орбп"опатю за схемою, запропонованою EUGOGO (4,5 г метилпредызолону сумарно - 500 мг 6 тижыв, 250 мг 6 тижыв) е високоефективною i бiльш безпечною, i повинна застосовуватися в уах пaцiентiв з активною фазою ендокринно''' орбиопатп середнього та тяжкого ступеня за вщсутносл абсолютних протипоказань до такого лiкувaння.
2) Застосування шших схем пульс-терапй' та продовження курсу лкування прийомом пероральних глюкокортико'щв зумовлюе бiльшу частоту побiчних реaкцiй.
3) Основними методами профтактики можливих ускладнень пульс-терапй' мають бути дотримання схеми i дози (сумарна доза не повинна перевищувати 8-12 г з кратнктю 1 раз на тиждень), а також моыторування активносл печiнкових ферментiв i загального б^рубшу, покaзникiв глюкози i кал^ в кровi, вимiрювaння aртерiaльного та внутршньоочного тиску.
Автор повiдомляе про вщсутысть конфлiкту iнтересiв та власно''' фшансовоУ зaцiкaвленостi пiд час виконання роботи та написання статп.
Л1ТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K, Eckstein A, Kahaly GJ, Marcocci C, Perros P, Salvi M, Wiersinga WM; European Group on Graves" Orbitopathy (EUGOGO). The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves" Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves" Orbitopathy. Eur Thyroid J. 2016 Mar; 5(1):9-26. doi: 10.1159/000443828. Epub
2016 Mar 2.
2. BartalenaL, BaldeschiL, Dickinson A, et al. Consensus statement of the European group on Graves" orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves" orbitopathy. Thyroid. 2008 Mar; 18(3):333-46. doi: 10.1089/thy.2007.0315.
3. Marino M, Morabito E, Brunetto MR, Bartalena L, Pinchera A, Marocci C. Acute and severe liver damage associated with intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with Graves" ophthalmopathy. Thyroid. 2004 May; 14(5):403-6.
4. Marcocci C, Watt T, Altea MA, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U, Orgiazzi J, Bartalena L; European Group of Graves" Orbitopathy. Fatal and nonfatal adverse events of glucocorticoid therapy for Graves" orbitopathy: a questionnaire survey among members of the European Thyroid Association. Eur J Endocrinol. 2012 Feb; 166(2):247-53. doi: 10.1530/ EJE-11-0779.
5. Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, et al. Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves" ophthalmopathy: results of a prospective, singleblind, randomized study. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug; 86(8):3562-7.
6. Wiersinga WM, Kahaly GJ (editors). Grave"s orbitopathy. A multidisciplinary approach -questions and answers, 2nd ed. Basel: Karger; 2010. 285 p. e-ISBN 978-3-8055-9532-2
7. Zang S, Ponto KA, Kahaly GJ. Clinical review: intravenous glucocorticoids for Graves" orbitopathy: efficacy and morbidity. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb; 96(2):320-32. doi: 10.1210/jc.2010-1962.
8. Giotaki Z, Fountas A, Tsirouki T, et al. Adrenal reserve following treatment of Graves" orbitopathy with intravenous glucocorticoids. Thyroid. 2015 Apr; 25(4):462-3. doi: 10.1089/thy.2014.0533.
9. Bartalena L, Veronesi G, Krassas GE, Wiersinga WM, Marcocci C, Marino M, Salvi M, Daumerie C, Bournaud C, Stahl M, Sassi L, Azzolini C, Boboridis KG, Mourits MP, Soeters MR, Baldeschi L, Nardi M, Curro N, Boschi A, Bernard M, von Arx G, Perros P, Kahaly GJ; European Group on Graves" Orbitopathy (EUGOGO). Does early response to intravenous glucocorticoids predict the final outcome in patients with moderate-to-severe and active Graves" orbitopathy? J Endocrinol Invest.
2017 May; 40(5):547-553. doi: 10.1007/s40618-017-0608-z.
10.S/'st/' E, Coco B, Menconi B, et al. Intravenous
glucocorticoid therapy for Graves" ophthalmopathy and acute liver damage: an epidemiological study. Eur J Endocrinol. 2015 Mar; 172(3):269-76. doi: 10.1530/EJE-14-0712. 11.Miskiewicz P, Kryczka A, Ambroziak U, et al. Is high dose intravenous methylprednisolone pulse therapy in patients with Graves" orbitopathy safe? Endokrynol Pol. 2014; 65(5):402-13. doi: 10.5603/ EP.2014.0056.
РЕЗЮМЕ
Безпечнкть пульс-терапп глюкокортикощними гормонами у лшуванш ендокринно!' орбггопатм М.С. Черенько
Вступ. Ендокринна орбггопатя (ЕО) як одна зi складових хвороби Грейвса мае доведену автоiмyннy природу. Для лкування активно!' фази щеТ хвороби (середньо-тяжко!' та тяжко!' форм) використовуеться пульс-терашя метилпредшзолоном, яка мае високу ефектившсть, проте вщштовхуе можливими побiчними ефектами.
Метою даного дослщження, яке вперше проводиться в УкраТш, було поpiвняння частоти i тяжкосп побiчних реакцш у пащентв, що проходили лкування пульс-терашею метилпредшзолоном за стандартизованою i нестандартизованою (високодозовою) схемами.
Матер1ал i методи. У дослщження включено 48 па^ентв iз ЕО середньо-тяжкого i тяжкого ступешв у активнш фаз^ як пройшли лкування пульс-терашею метилпредшзолоном з 2012 по 2017 роки включно. Вони розподтеш на 2 групи (стандартизовану i високодозову), залежно вщ сумарно!' курсово!' дози метилпредшзолону, що застосовувалася (менше чи бтьше 4,5 г - 32 i 16 оаб вщповщно).
Результати та обговорення. У високодозовш груш середня курсова доза становила 7,64±1,96 г, у стандартизованш - 3,86±1,04 г. У високодозовш груш, поpiвняно зi стандартизованою, доа^рно часлше зус^чалися па^енти з тяжкою формою EO - 10 (62,5%) та 3 (9,4%) оаб вщповщно (Р <0,05).
Ктьксть та тяжесть побiчних реакцш прямо корелювали зi збтьшенням дози метилпредшзолону: побiчнi явища зареестрован у 10 (31,3%) оаб стандартизовано!' i у 10 (62,5%) оаб високодозовоТ групи. Вщношення шанав 3,67 (95% Д1 вщ 1,04 до 12,9) свщчить про зростання ризику виникнення побiчних явищ у груш iз курсовою дозою метилпредшзолону бтьше 4,5 г.
У нашш серП' не було жодного випадку, який
би загрожував життю патента. Алерпчы реакцП' виникали двiчi (на дозi 1,0 г на тиждень) у виглядi кропив'янки. Найчастiше - у 8 (16,7%) випадках -па^енти скаржилися на збудження i безсоння у день шфузп. У 6 (12,5%) випадках рееструвалося пщвищення активносп печшкових ферментiв у 1,5-3 рази. Також у 6 (12,5%) випадках було зареестроване пщвищення внутршньоочного тиску.
Загалом 28 оаб (58,3%) не в^^чали ыяких побiчних ефек^в вiд пульс-терапй' (22 хворих (68,7%) iз стандартизовано!' групи i 6 хворих (37,5%) iз високодозовоТ групи).
Нашi данi на найбiльшiй в УкраТы серП' пацiентiв з ЕО, що пройшли пульс-терапiю, спiвпадають з даними лп"ератури i свiдчать про безпечысть пульс-терапй'.
Висновки. Пульс-тератя метилпреднiзолоном у пацiентiв з ЕО за схемою, запропонованою EUGOGO, е високоефективною i безпечною i мае застосовуватися в уах па^ен^в з активною фазою ЕО середнього та тяжкого ступеня за умови вщсутносп абсолютних протипоказань до неТ.
Ключов1 слова: ендокринна орбиопа™, пульс-тератя метилпреднiзолоном, побiчнi явища.
SUMMARY
Safety of pulse therapy with glucocorticoid hormones in the treatment of endocrine orbitopathy Cherenko MS.
Introduction and purpose. Endocrine orbitopathy (EO) as one of the components of Graves' disease has proven autoimmune nature. For the treatment of the active phase of this disease (moderate to severe and severe forms) pulse-therapy with methylprednisolone is used. This treatment has high efficacy but is frightening with possible side effects.
The purpose of this study, which was first conducted in Ukraine, was to compare the frequency and severity of adverse reactions in patients undergoing pulse-therapy with methylprednisolone following standardized and non-standardized (high dose) regimens.
Material and methods. We included 48 patients with moderate to severe and severe EO in the
active phase that underwent pulse-therapy with methylprednisolone in 2012 to 2017. They were divided into 2 groups (standardized and high-dose), depending on the total course dose of methylprednisolone used (less or higher than 4.5 grams - 32 and 16 people respectively).
Results and discussion. In the high-dose group, the average course dose was 7.64±1.96 g, in standardized - 3.86±1.04 g. In the high dose group, compared with standardized, patients with severe endocrine orbitopathy were found to be significantly more common - 10 (62.5%) and 3 (9,4%) persons respectively (P <0.05).
The number and severity of adverse reactions is directly correlated with the increase in the dose of methylprednisolone: side effects are reported in 10 (31.3%) of standardized individuals and in 10 (62.5%) of the high-dose group. Odds Ratio 3.67 (95% CI: 1.0412.9) suggests a rising risk of side effects in the group with a course dose of methylprednisolone higher than 4.5 g.
In our series there was no case that would endanger the life of the patient. Allergic reactions arose twice (at a dose of 1.0 g per week) in the form of urticaria. Most often - in 8 (16.7%) cases - patients complained of excitement and insomnia on the day of infusion. In 6 (12.5%) cases, an increase in the activity of liver enzymes was recorded in 1,5-3 times. Also, in 6 (12.5%) cases, an increase in intraocular pressure was noticed.
In general, 28 patients (58.3%) did not report any side effects of pulse therapy (22 patients (68.7%) from the standardized group and 6 patients (37.5%) from the high dose group). Our data on the largest in Ukraine series of patients with EO, which passed the pulse therapy, coincide with the data of the literature and indicate the safety of the latter.
Conclusions. Methylprednisolone pulse therapy in patients with EO according to scheme proposed by EUGOGO is highly effective and safe and should be used in all patients with active phase of moderate and severe EA provided the absence of absolute contraindications to it.
Key words: endocrine orbitopathy, pulse therapy with methylprednisolone, adverse events.
Дата надходження до редакци 26.06.2018 р.
