CC BY
45
УДК: 616.516-039-071-08
AranoBi форми червоного плоского лишая (^агностика та комплексне лжування)
Святенко Т.В., Федотов В.П.
Днтропетровська державна медична академ1я
АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ (ДИАГНОСТИКА И КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ) Святенко Т.В., Федотов В.П.
Предложенное теоретическое обоснование и практическое решение проблемы красного плоского лишая как своеобразной лихеноидной реакции кожи на различные экзо- и эндогенные факторы позволило разработать новое направление в понимании механизма развития и течения различных форм заболевания с характерной для каждой из них гисто-морфологической, гистохимической, иммуногисто-химической структурой пораженной ткани и иммунологическими изменениями. Предложен метод дифференциальной диагностики, разработаны дифференцированные показания и методы комплексной индивидуализированной терапии; значительно расширена стратегия комплексного лечения больных атипичными формами красного плоского лишая, прогнозирования развития атипичных форм красного плоского лишая и рецидивов заболевания.
LICHEN PLANUS ATYPICAL FORMS (DIAGNOSTICS AND COMPLEX TREATMENT) Svyatenko T.V., Fedotov V.P.
Proposed theoretical substantiation and practical solving of the problem of lichen planus as the original lichenoid reaction of skin upon various exo- and endogenous factors have allowed to develop a novel direction in understanding of the mechanism of development and course of various forms of the disease including characteristic for each of them histomorphologic, histochemical, immunohistochemical structures of the affected skin and immunological changes. The method of differential diagnostics, the differentiated indications and the methods of the complex individualized therapy have been developed. The strategy of complex treatment of lichen planus atypical forms and forecasting development of lichen planus atypical forms and relapses of the disease has been considerably expanded.
Актуальшсть проблеми вивчення атипових форм червоного плоского лишая (ЧПЛ) обумовлена:
- зростанням рiвня захворюваносп;
- варiабельнiстю клшчного переб^у;
- нерщким розвитком атипових форм дерматозу;
- резистентних до будь-яких засобiв терапи, яю традицшно використовуються;
- зменшенням термшв ремюш при хрошчних та атипових формах.
Мета й завдання дослщження - розробка принцишв комплексно! терапи атипових форм ЧПЛ, грунтуючись на механiзмi розвитку за хворювання та критерiях дiагностики, встанов-лених при комплексному вивчеш клшко-морфо-лопчних, iмуногiстохiмiчних та iмунологiчних фактов.
Для досягнення поставлено! мети, у хворих на pi3m форми ЧПЛ проводили фiзикальнi та за-гальш клшко-лабораторш; iмунологiчнi; бю-xiMi4m; пстолопчш; iмуногiстохiмiчнi та псто-xiMi4m до^дження.
Патопстолопчне дослщження проводили шляхом вишчення бiоптату скальпелем пiд мюцевою анестезieю 0,5-вiдсотковим розчином новока!ну. Отримаш при бiопсi! шматочки шкiри фшсували у нейтральному забуференому формалiнi (pH 7,4) протягом 24 годин. Пюля дегiдратацi! шматочки заливали у парафш за стандартною методикою. На ротацшному мiкротомi Microm HM325 iз системою переносу зрiзiв STS (Karl Zeiss, №меч-чина) виготовляли сершш гiстологiчнi зрiзи тов-щиною 5 мкм, яю потiм фарбувались гематокси-лiном та еозином за Ван Гизоном, за Домшчи -Кедровським, на еластичш волокна, толу!дино-вим сишм за рН 2,6 та 5,3, ставили Ш1К-реакщю
з обробкою контрольних 3pi3iB амiлазою.
Для iмуногiстохiмiчного дослiдження зрiзи розташовували на вкрите адгезивом скло Super Frost Plus (Menzel, Шмеччина). При обробщ бюп-татiв та виготовленш фарбникiв використовува-ли модифшацп методик, що прийнятi у вщдшени патоморфологи ЦНДЛ Донецького державного медичного ушверситету. Для «демаскування» антигенiв репдратоваш зрiзи пiддавали термiчнiй обробцi у розчиш Target Retrieval Solution (DAKO, Дашя) з використанням водяно! випарно! банi GFL. Пiсля блокування неспецифiчного зв'язу-вання бiлкiв проте!новим блоком (DAKO) та ен-догенно! пероксидазно! активностi пероксидазним блоком (DAKO), наносили первинш антитiла. Для виявлення кттин Лангерганса використовували моноклональнi антитiла мишi (МАТ) до CD 1a (клон MTV1, Novocastra); для типування кл^ин iнфiльтратiв використовували МАТ до:
- CD4 (Г-хелпери) - клон 1F6, Novocastra;
- CD8 (Г-супресори) - клон L45, Novocastra;
- CD20 (Я^мфоцити) - клон L26, DAKO;
- CD68 (макрофаги) - клон PG-M1, DAKO.
Пролiферативну активнють клггин оцiнювали
з використанням МАТ до ядерного антигену про-лiферацi! PCNA (клон PC10, DAKO). Вiзуалiза-щю первинних антитiл проводили за допомогою полiмерно! системи детекцп DAKO EnVision+. В якостi субстрату для пероксидази хрону використовували DAB+ (DAKO). Препарати дофар-бовували гематоксилiном Майора; дат пофарбо-ванi зрiзи помщали у напiвсинтетичне середови-ще Permanent Mounting Medium (DAKO). Мшроскошю препарапв та морфометричнi до-слiдження проводили на мшроскот Olympus AX70 Provis (Olympus, Японiя) за допомогою програ-ми аналiзу зображення Analysis 3.2 Pro (Soft Imaging, Шмеччина) зпдно рекомендацiй вироб-ника програмного забезпечення. Статистичну обробку проводили за допомогою пакету про-грам Statistica 6.0 (№ продукту S/N A693101).
При ощнюванш вiддалених результатiв терапп хворих вiдзначались:
- тривалiсть ремiсiй;
- частота та тяжюсть загострень захворюван-
ня.
Для визначення найбiльш ефективних лшуваль-них засобiв було використано методи математич-но! класифшаци лшувальних факторiв. Класиф> кацiя проводилася в 2 етапи.
Перш за все, методом iерархiчно! кластери-заци (Tree clustering) було побудовано декшька дендрограм (Tree diagram), яю описали загальну
сукупнiсть хворих. Узагальнення хворих у групи проводилося методом „вщдаленого сусща" (Complete linkage), а у якосп мiри зв'язуючо! вiдстанi (Linkage distance) використовували вщсо-ток спорiдненостi (сшвпадшня) мiж об'ектами (Percent disagreement). Вiзуальний аналiз отри-маних дендрограм дозволяе встановити класте-ри, якi е ближче до вершини дерева (зв'язуюча вiдстань - вiд 0,4 до 0,5), та кластери у його шдгруш! (зв'язуюча вщстань - вщ 0,1 до 0,2). Видiлення для аналiзу саме цих зрiзiв зв'язуючо! вщсташ мiж кластерами мало за мету уточню-вати вiдповiднiсть використаних лiкувальних за-собiв у сформованих класах об'екпв загальним принципам побудови схеми лшування хворих вiдповiдно до видшених рiзних клiнiко-терапев-тичних груп.
На другому етат математичного аналiзу було отримано структури кластерiв та !х члешв. Для цього розподiл об'ектiв на кластери проведено по методу А"-середшх Мак Квшу (,^-means clustering), коли, вщповщно до ранiше завдано! кшькосп, кластерiв формуються групи об'ектiв; при цьому використовувалась евклщова мiра вщстаней. Структура кластеру вiдображае тi л^вальш впливи, якi найбiльш часто викорис-товуються у видiленiй групi хворих. Членом кластеру був конкретний хворий з рашше встанов-леною ефектившстю лiкування. Аналiз дисперсiй перемшних кластерно! матрицi виявляе наявнiсть високих значень мiжкластерних дисперсiй для окремих лiкувальних факторiв.
При кiлькiснiй обробщ матерiалiв дослщжен-ня використовувались методи статистичних гру-пувань, побудови таблиць та графiчних зобра-жень. Даш оброблеш методами бiометричного аналiзу з розрахунком вiдносних показниюв (штен-сивних, екстенсивних, наочностi, сшввщношен-ня), середнiх рiвнiв (M), стандартних вщхилень (а), помилки середнiх та вщносних величин (m), 95-вiдсоткових довiрчих iнтервалiв (Д1) для се-редшх. Для перевiрки гiпотези про нормальний закон розподiлу випадково! величини застосову-вались критерп Колмогорова - Смiрнова та Шапiто - Уiлка. Вiрогiднiсть вiдмiнностей ощ-нювалась за допомогою критерив:
- хи-квадрат (%2);
- Стьюдента (t);
- Уiлкоксона-Манна-Уiтнi (U);
- кутового перетворення Фшера (F);
- методiв параметричного (ANOVA) i непа-раметричного (Краскела-Уолiса) дисперсшного аналiзу (Лапач, Гланц, Юнкеров В.1., Сергiенко
1-2 (9)' 2006
В.1).
Рiзницю мiж порiвнювальними величинами вважали вiрогiдною при р < 0,05. Для характеристики причинно-наслщкових зв'язюв обчислено коефiцieнти рангово! кореляцн Сшрмена i парно! кореляцi! Пiрсона (г). Для диференцшно! дiагнос-тики використовувався послiдовний (секвенщаль-ний) аналiз Вальда з оцiнкою iнформативностi ознак за мiрою Кульбака (1) (Гублер С.В.). Об-робка результатiв дослщження проведена за до-помогою статистичного пакету БИОСТАТ 4.03 (Москва, «Практика», 1998) (Гланц) та редактора електронних таблиць Ехсе1-2003 (№ продукту 74017-640-3377906-57915) (Лапач).
Пiд спостереженням знаходилось 214 хворих рiзними формами ЧПЛ. Ушх спостережуваних комплексно обстежили за допомогою загальноп-рийнятих клiнiчних та лабораторних методик. У кожного пащента вивчались даш анамнезу: стать, вш, давнiсть та чинники, що сприяють, з нашого погляду, розвитку захворювання, вклю-чаючи причини загострення та характер !х пере-бiгу; також враховувались супутш й перенесенi захворювання, спадковi чинники, шкiдливi звич-ки, спосiб життя та особливост харчування. У порiвняльному аспектi у хворих, що мали за-гострення ЧПЛ в анамнез^ вивчались: попередне лiкування, його результати та тривалють ремiсi!. Ретельний послщовний аналiз усiх даних, що сто-сувалися розвитку хвороби, дозволив конкрети-зувати особливосп перебiгу та деяю ланки етю-патогенезу, що юнують при виникненнi ЧПЛ.
Соцiально-демографiчними особливостями хворих на ЧПЛ виявлено:
- вщсутшсть розбiжностi у рiвнях захворюваносп залежно вiд статi (51,9 % чоловшв i 48,1 % жшок,р > 0,05);
- переважання ошб активного працездатного вшу (65,0 % у вщ 17-55 роюв), що свiдчить про «омолоджування» хвороби (середнiй вiк хворих 44,1 ± 1,2 року); 12 випадюв (5,6 %) захворювання на ЧПЛ серед дтей;
- серед працюючих хворих переважають пац-iенти з робiтничими професiями (33,2 % проти 22,9 %,р < 0,05).
Бiльшiсть хворих (69,1 %) страждали на ЧПЛ менше року, близько 9 % - бшьше трьох рокiв.
Супутню патологiю мали 89,7 % хворих; це, переважно, карiознi зуби та/ або:
- хрошчш захворювання мигдалин, носоглотки (73,4 %);
- захворювання шлунково-кишкового тракту (48,6 %);
- патолопю системи кровооб^у (37,9 %);
- ендокриннi захворювання (29,0 %);
- шфекцп сечовивщних шляхiв i пiелонефрит (22,9 %).
У бiльшостi спостережуваних нами хворих удалося виявити рiзноманiтнi чинники, яю сприяють загостренню хвороби, а можливо, i !! початку. Помiж чисельних причин, провокуючих заго-стрення ЧПЛ, хворi вiдзначали:
- значний стрес (автокатастрофа, загибель родичiв або друзiв, ув'язнення, безробiття та ш.) - 35 (16,4 %) хворих на ЧПЛ;
- перенапруження нервово! системи (екзаме-ни, конфл^и вдома чи на роботi, хвороба близь-ких), частi негативнi емоцп (частiше зустрiчались за фахом у службовщв) - 156 (72,9 %);
- охолодження та перегрiвання - 4 (1,9 %);
- вплив рiзноманiтних хiмiчних продуктiв, роз-чинниюв, нафтопродуктiв - 25 (11,7 %).
Виникнення чи загострення дерматозу зв' я-зали з:
- прийомом лiкiв - 26 (12,1 %) хворих на ЧПЛ;
- перенесеними ангшами, ГРВ1 чи катарами верхшх дихальних шляхiв - 18 (8,4 %);
- санащею порожнини рота чи протезуванням зубiв - 24 (11,2 %);
- механiчними травмами чи подразненням шюри (побутовi або котячи подряпини, подряпи-ни вiд шипiв ягщних кущiв та шипшини, укуси та розчухи вщ укусiв комах) - 11 (5,1 %).
Нами не було отримано даних про взаемо-зв'язок появи чи загострення ЧПЛ з деяким про-фесшним чинником.
За власними даними, сполучення ЧПЛ з шши-ми дерматозами було вiдмiчено у 9 хворих. Пщ час огляду всiх цих хворих ми звернули увагу на наявшсть незвичайних, нехарактерних для ЧПЛ виситв з нетиповою для даного захворювання локалiзацiею. За результатами патогiстологiчно-го дослщження було отримано таю даш; ЧПЛ сполучався з:
- кшьцевидною гранульомою - в одному ви-падку;
- кшьцевидним окаймляючим лишаем Вида-ля - в одному випадку;
- дисемшованим червоним вовчаком - в одному випадку;
- склеродермiею - в одному випадку;
- токсикодермiею - у 14 випадках;
- псевдолiмфомою (доброяюсною лiмфопла-зiею шкiри) - у трьох випадках;
- застшним дерматитом - в одному випадку.
Також були зафшсоваш:
- контагюзний молюск - в одного (0,5 %);
- короста - в одного (0,5 %);
- мшотичш ураження шюри та шгпв - у 29 (13,6 %) iз загально! кшькосп хворих.
Треба зауважити, що мшэтичш ураження шири були представленi широким дiапазоном грибко-вих хвороб, а саме такими:
- рiзнокольоровий лишай;
- маласезюз шкiри;
- мiкроспорiя;
- пахова епiдермофiтiя;
- рубромшоз гладко! шкiри.
Частiше за iншi мiтотичнi ураження, зустр> чались ошхомшози рiзно! етiологi! та кандидоз шюри та слизових. Виявлений взаемозв'язок рщких клiнiчних форм дерматозу з шшими шкiрними захворюваннями, безумовно, може бути приводом для подальшого ретельного до-слщження та наукового аналiзу. У майбутньому, можливо, вдасться прояснити бшьш докладно, чим викликано вказане сполучення, чи е воно взаемозв'язаним або взаемообумовленим та чи юнують мiж указаними патолопями загальнi механiзми розвитку патолопчних шюрних реакцiй.
Локалiзацiя висипки у хворих була рiзною, але часише за iншi ураження локалiзувалися у дшянщ:
- внутрiшньо! та передньо! поверхнi стегна -78 (36,4 %);
- передньо! та боковiй поверхнях грудно! клгти-ни - 69 (32,2 %);
- згинально! поверхнi передплiччя, плеч, за-п'ястка - 128 (59,8 %);
- живота - 71 (33,1 %);
- попереку - 82 (38,3 %);
- спини - 57 (26,6 %).
Рiдкими локалiзацiями були висипи на обличчi, вiдносно рщкими - на статевих органах, доло-нях, у дiлянцi паху та шхви.
Ураження слизово! оболонки помiчено у 69 (32,2 %) хворих, в тому чист, iзольований ЧПЛ слизових оболонок порожнини рота спостертав-ся у 31 хворого (14,5 %). Клшчна картина ура-жень слизово! оболонки порожнини рота та губ вщзначалася рiзноманiтнiстю симптомiв, тому було дiагностовано 6 клiнiчних варiантiв:
-типовий;
- ексудативно-гшеремичний;
- ерозивно-виразковий;
- бульозний;
- гшеркератотичний;
- атрофiчний.
При детальному аналiзi отриманих ктшчних даних було виявлено 23 ктшчш варiанти ЧПЛ у 214 обстежених хворих; серед атипових форм
частiше зус^чались:
- пiгментна;
- атрофiчна;
- гiпертрофiчна;
- фолiкулярна;
-бульозна.
Переб^ тривав:
- типово! форми ЧПЛ - вщ трьох тижшв до двох мiсяцiв;
- атрофiчно!, бульозно!, пiгментно!, везикуль-озно! - вщ 1 року до 6-7 роюв;
- гiпертрофiчно! - до 10-20 i бiльше роюв,-
що може бути поясненим, на наш погляд,
вщсутшстю ефективних засобiв лшування, а та-кож значними труднощами пiд час верифiкацi! дiагнозу. Звертае увагу той факт, що 56 (26,2 %) пащенпв лшувалися тд iншими дiагнозами, що свiдчить про певш труднощi при верифiкацi! дiаг-нозу.
Порiвняльна характеристика клiнiчних особ-ливостей проявiв типово! та атипових форм ЧПЛ довела, що при атипових формах наявш деяк рiзницi:
- колiр папул - синюшно-червоний, коричне-вий, багряний, малиновий, бурий, фюлетовий, на вiдмiну вiд червоного при типовш формi;
- частiше спостертаетъся: злиття та згрупо-вання папул; лущшня папул, !х iнфiльтрацiя, екс-корiацi! на !х поверхнi; суб'ективш вiдчуття на слизових (печiя, болiснiсть);
- рiдко спостерiгаються: симптом Кебнера, штка Уiкхема;
- свербiж вiдрiзняеться значною силою, iнко-ли нестерпний, хоча може бути у деяких випад-ках вщсутшм;
- на вiдмiну вщ типово! форми, зустрiчаються ураження долонь та шдошви.
Нами зареестрована значна рiзноманiтнiсть клiнiчних форм та варiантiв перебiгу ЧПЛ, що може свщчити про можливiсть мультифакторi-альностi чи самостшного захворювання, чи синдрому як своерщно! лiхено!дно! вiдповiдi шюри та слизових оболонок на рiзнi екзо- та ендогеннi подразнення. У дослщжених хворих знайдено велику кшьюсть супутньо! патологi!, яку слiд роз-цiнювати, як супутню патологiю, але не виклю-чена можливiсть полюистемноси ураження шк1ри, слизових та шших органiв при ЧПЛ. Нами дослщжений хворий з полiсистемним ураженням ЧПЛ, як шюри, так i уретри, що може свщчити про можливють залучення при даному захворю-вант не т1льки шкiри та слизових, а й iнших органiв та систем, що шдтверджено гiстоморфологiчни-ми даними. Представлеш матерiали е певним етапом наших дослщжень, i ми вважаемо досить
Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология
1-2 (9)' 2006
перспективним подовжити ретельне вивчення змш та уражень з боку внутршшх оргашв у хворих на ЧПЛ.
Вщомо, що характерним ктшчним проявам ЧПЛ вiдповiдають такi морфологiчнi ознаки:
- гшеркератоз;
- потовщення зернистого шару;
- акантоз;
- вакуольна дистрофiя клiтин базального шару;
- дифузний смугоподiбний iнфiльтрат у верх-ньому шарi дерми.
Рiзновидам кшшчних проявiв ЧПЛ вщповща-ють декшька варiантiв морфологiчно! картини. Найбiльш часто зустрiчаеться типова форма; однак пстолопчно вiдрiзняють атиповi форми ЧПЛ:
- гiпертрофiчну, або верукозну;
- атрофiчну;
- фолiкулярну;
- везикульозну, або пемф^ощну;
- пiгментну.
Морфологiчне дослщження бюптапв було про-ведене у:
- 10 пащенпв з гiпертрофiчною формою ЧПЛ;
- 6 - з тгментною;
- 4 - з бульозною;
- 4 - з фолшулярною;
- 6 - з атрофiчною;
- 30 - з типовою формою ЧПЛ.
Аналiз результапв проведених морфолопчних дослiджень уражено! шкiри свщчив про те, що виявленi при цьому порушення характеризують-ся:
а) при типовш формi КПЛ:
- порушеннями процесiв кератинизацi!;
- пролiферативними та дистрофiчними змiнами в епщермюц
- порушенням цiлiсностi базально! мемб-рани;
- значними запальними змiнами у дермь
б) при верукознiй формi ЧПЛ:
- порушенням процесiв кератишзацп;
- значно вираженою пролiферацiею епщер-мiсу;
- дистрофiчними змiнами у клггинах шипу-ватого та базального шарiв епiдермiсу;
- порушенням цшсносп базально! мемб-рани;
- значними запальними дшянками у дермi.
в) при атрофiчнiй формi ЧПЛ:
- дистрофiчними змiнами у клiтинах шипу-ватого та базального шарiв;
- порушенням цшсносп базально! мемб-рани;
- змшами запального характеру у дермi;
у протилежшсть типовiй формi, при ат-рофiчнiй не спостерiгалося пролiферативних змш у епщермюц значно слабше було вщоб-ражено порушення процесу кератишзацп.
г) при шгментнш формi ЧПЛ:
- порушенням процешв кератинiзацi!;
- дистрофiчними та пролiферативними змiнами у епщермюц
- запальними змiнами у дерм^ що харак-теризуються наявшстю, окрiм лГмфопстюци-тарних елементiв, чисельних меланофагiв зi значним вмiстом шгменту у цитоплазмi;
д) при фол^лярнш формi ЧПЛ:
- порушенням процешв кератинiзацi! з яви-щами фолшулярного кератозу;
- значно вираженою пролiферацiею епщер-мiсу;
- дистрофiчними змшами у клггинах шипу-ватого та базального шарiв епiдермiсу;
- порушенням цшсносп базально! мемб-рани;
- значними запальними змшами у дермг
е) при пемфшощнш формГ ЧПЛ:
- порушенням процеав кератинiзацi! та про-лiферативними змiнами у епiдермiсi, яю схож1 з подГ6ними при типовш формГ ЧПЛ; особли-востями, яю вГдрГзняються, е набряк верхнiх вщдшв дерми, виразнi дистрофГчнГ змГни, а школи й повне розплавлення окремих клгшн-них груп, якГ призводять до вщшаровування епiдермiсу з формуванням субепiдермальних щiлей та пухирГв;
- порушенням цшсносп базально! мемб-рани;
- значними запальними змшами у дермг Таким чином, дiагностика розглянутого захворювання шюри, яке вiдрiзняеться великим ктшчним полГморфГзмом, наявнiстю атипових форм, що значною мГрою ускладнюе дiагности-ку, повинна базуватися на комплексному вивченш макро- та мГкроскопГчно! картини ураження з ура-хуванням шдивщуальних особливостей дерматозу. Диференцiальна дiагностика рГзних форм дерматозу мае велике практичне значення, оскГльки патогенетичш осо6ливостГ виникнення тих чи шших морфологГчних проявГв рГзнГ; можна ствер-джувати, що тактика лiкування та ведення таких пащенпв повинт вГдрГзнятися.
МорфологГчний аналiз бiоптатiв хворих на рГзш форми ЧПЛ довГв, що iнтенсивнiсть запальних змГн у дермi значною мГрою варiювала. Так, пе-риваскулярнi iнфiльтрати в глибоких вiддiлах дерми були зафшсоваш при класичнiй, фолГкулярнГй та гiпертрофiчнiй формах ЧПЛ. При проведеннi стандартних методик фарбування змГст
шфшьтрапв у субешдермальних вщцшах при всiх клiнiчних формах суттево не вiдрiзнялася: пере-важали лiмфоцити, iдентифiкувалися гiстiоцити, макрофаги та меланофаги. Т^мфоцити та !х пiдтипи морфолопчно не вiдрiзняються один вiд одного або вщ Я^мфоципв. У бшьшосп препа-ратiв у iнфiльтратах була присутня невелика кшькють еозинофiлiв, з декшька бiльшою !х кiлькiстю при пемфшо!днш формi. Незначнi роз-бiжностi спостерiгалися у щiльностi iнфiльтрату.
При вах формах ЧПЛ лiмфо!дний шфшьтрат у дермi складаеться переважно iз Т^мфоципв. На наш погляд, велика кшькють Т^мфоципв на одиницю площини, яку займае iнфiльтрат, при шгментнш, атрофiчнiй та типовiй формах обумов-лено й великою кiлькiстю клгтин Лангерганса у епiдермiсi при цих формах перебiгу дерматозу. Кератиноцити та клгтини Лангерганса у вiдповiдь на контакт iз чужорiдними антигенами тдсиле-но продукуе iнтерлейкiн-1, який привертае у вог-нище ураження Т^мфоцити. Активованi лейко-цити у верхшх шарах дерми декретують шдви-щену кшькють штерферону; останнiй викликае змши кератиноцитiв, пiдвищуе !х диференцiацiю та сприяе гiпергранульозу.
Цiкавим, з нашо! точки зору, уявляеться коре-лящя мiж кiлькiстю клiтин Лангерганса (С01а+) та кiлькiстю макрофагiв (С^68+) - коефiцiент кореляцл г = - 0,52,р < 0,05. Ц клiтини, яю вщгра-ють важливу роль в iмуннiй вщповщ - i як анти-ген-оброблякта клiтини при виникненнi вiдповiдi, i як фагоцити у виглядi виконавчого додаткового ланцюга, - збшьшуються у вогнищах ураження на перших етапах розвитку запально! реакцл. При цьому, при незначнш кiлькостi клiтин Лангерганса, на початку розташованих у шюр^ !х кiлькiсть компенсуеться за рахунок клiтин макрофагаль-ного ряду, що «надшшли». Можливо, вихiдна кшькють клгтин Лангерганса в епiдермiсi та, як наслщок, особливостi й швидкють розвитку iмун-но! вiдповiдi мають певне значення для розвитку пе! або iншо! форми ЧПЛ.
Важливо вщм^ити, що кiлькiсть клiтин Лангерганса, яю виявляються iмуногiстохiмiчними методиками в ешдермга при гiпертрофiчнiй формi ЧПЛ, значно варiювала протягом одного й того ж препарату з помгтним зменшенням !х кiлькостi у зонах виразного акантозу. З нашо! точки зору, це ще раз доказуе важливу роль згаданих клгтин у пролiферативних процесах в етдерма при да-ному дерматозi: в мiру зниження кiлькостi клiтин Лангерганса пролiферацiя кератиноцитiв збiльшуеться.
Спiввiдношення Г-кттин хелперiв та супре-copiB у шфшьтратах при рiзних формах ЧПЛ було неоднаковим (p < 0,001 за крш-epieM Крускала -Уоллюа). Я^мфоцити спостерiгались виключно при атрофiчнiй, гiпертрофiчнiй та фолiкулярнiй формi ЧПЛ, тобто у той час, коли серед клгтин шфшьтрату переважали Г-хелпери (CD4+). При даних формах дерматозу привертають увагу вог-нищевi скупчення 77-xелперiв у iнфiльтратi, що мають певний афштет до шкiри, а також ïx лока-лiзацiя навколо кровоносних судин. При типовiй формi ЧПЛ, а також при шгментнш та пемф> гшднш формах, Я^мфоцити або зовшм не вияв-лялися, або були представлен одиничними клiти-нами.
Значне переважання CD8+ клiтин 77-супресорiв при пемфтощнш формi (p < 0,001) сприяе ушкод-женню клiтин базальних вщдшв епiдермiсу з ïx лiзисом, що призводить до вiдшарування ешдер-мiсу та формуванню порожнинних елеменпв.
Таким чином, у результатi проведеного до-слiдження нами встановлено ч^кий взаемозв'я-зок мiж рiзними компонентами iмунноï вiдповiдi у вогнищах ураження шюри при рiзниx формах ЧПЛ. Знайдеш та зафiксованi розбiжностi у кштинному складi iнфiльтратiв, зокрема ств-вiдношення субпопуляцiй Т-тмфоципв, наявнiсть або вщсутнють Я-клгтин. Кiлькiсть клiтин Лангерганса в ешдермю та макрофапв у зонах ви-разноï шфшьтрацп дерми свiдчить на користь того, що при рiзниx формах даного дерматозу послщовне включення даних клгтин у процес розвитку iмунноï вiдповiдi, а також саме характер iмунноï вiдповiдi е варiабельним. Найбшьш ймо-вiрно, що саме це й визначае розвиток liei' або шшо1" форми клiнiчного перебiгу ЧПЛ у конкретного хворого з ушма ïï характерними морфоло-пчними проявами.
Аналiз iмунниx факторiв запалення у шюр^ вивчених у робой iз використанням моноклональ-них антитш до CD4+, CD8+, CD20+ лiмфоцитiв, CD68+, CD1a+, а також пролiферативнiй актив-ностi клiтин епiдермiсу при рiзниx формах пере-бiгу ЧПЛ за допомогою iмуногiстоxiмiчного методу фарбування з використанням МАТ до ядерного антигену пролiферацiï (PCNA), у процесi дiаг-ностики та терапп, продемонстрував ix високу шформативнють та може бути рекомендований в якост критерiю оцiнки активностi патолопчно-го процесу та ефективностi проведеного л^вання хворих на ЧПЛ. Отримаш у роботi результати дозволяють рекомендувати вищевказаш iмуно-гiстоxiмiчнi показники уражено1' шкiри до засто-
1-2 (9)' 2006
сування ïx у подальшому в дерматологи в науко-во-практичних цiляx при розробщ нових засобiв та методiв лшування хворих на дерматози, перш за все, - Î3 порушеннями пролiферативноï актив-ностi, запальною реакцieю та порушенням iмун-ноï вiдповiдi у шюрг
Враховуючи роль iмунноï системи в пато-генезi ЧПЛ, вивчення деяких кiлькiсниx характеристик компонента iмунноï системи, а також результата впливу на не1' медикаментозних за-собiв у спiвставленнi з динамшою шкiрниx про-явiв являе науково-практичний iнтерес з позицiй впровадження розроблених методiв лiкування у практику та аргументуе необxiднiсть проведен-ня даного дослщження. Осюльки всi ланки iмун-iтету та неспецифiчнi чинники захисту щiльно по-в'язанi мiж собою, взаемозалежш та взаемообу-мовленi, ми поставили перед собою мету комп -лексно вивчити показники рiзниx ланок i систем iмуmтету у спостережуваних хворих на рiзнi форми ЧПЛ, дослщивши клiтиннi та гуморальш ре-акцiï, активнiсть неспецифiчниx чинникiв захисту, системи комплементу та рiвень цитокiнiв у сироватщ кровi хворих. Установлено пiдвищення Ц1К при xронiчному перебiгу як атипових, так i типових форм дерматозу Пщвищення концент-рацiï IgM в наших спостереженнях корелювало з гостротою та виразнiстю запального процесу, загостренням хрошчного процесу або нестшки-ми ремюями. Як вiдомо, рiвень IgM також шдви-щуеться при аутоiмунниx хворобах. Гемолггич-на активнiсть комплементу була достовiрно зни-женою як у груш хворих на типову, так й на ати-повi форми, але бшьш виразна у груш хворих на атиповий ЧПЛ.
При дослщженш системи комплементу у хворих на рiзнi форми ЧПЛ нами були отримаш даш, що свщчать про зниження рiвнiв С3 при хрошч-них формах ЧПЛ, яке було бшьш вираженим при пемфшощному ЧПЛ. Треба зауважити, що у хворих на шгментну, пемфiгоïдну та атрофiчну форми ЧПЛ було вiдмiчено, у протилежшсть гшерт-рофiчнiй та фол^лярнш формам, зростання рiвнiв С3 у 1,5-2 рази. Рiвень вивчених фрагмента комплементу в груш порiвняння вiрогiдно не вiдрiзнявся вiд нормальних показниюв. Також вiдмiчено достовiрне шдвищення рiвня С3 у хворих iз ураженням СОПР, особливо при ерозивно-виразковiй формi, що можна, на нашу думку, по-яснити тривалим iснуванням процесу на СОПР.
Показники юльюсних рiвнiв лейкоцитiв та лiмфоцитiв достовiрно не вiдрiзнялись у хворих на ЧПЛ та у здорових ошб. Нами встановлена
тенденщя до пiдвищення кiлькостi циркулюючих Гшмфоцита у групi хворих на типовий ЧПЛ, у той час як у груш хворих на атиповi форми юльюсний рiвень Г-клггин знижувався. Показники ïx вмiсту також мали залежность вщ фази па-тологiчного процесу: при гострiй фазi превалю-вало пiдвищення вмiсту Гшмфоцита та змен-шення Вшмфоцита, у той час, як при хрошчних стащях процесу - кiлькiсть Г-клггин знижувала-ся, а В^мфоцита - шдвищувалася. Атиповi форми, спостережеш нами, мали, як правило, хрош-чний перебiг та довго юнуючий дерматоз, коли зростають запальнi пролiферативнi та деструк-тивнi меxанiзми та у процес втягуеться не тшьки епiдермiс, а ще й дерма та сполучна тканина; складшсть iмунопатологiчниx процесiв у органiзмi зростае; з'являються ознаки iншиx iмунниx ре-акцш; тим, вочевидь, i пояснюеться перевага Г^мфоцита у периферичнiй кровi хворих. З'ясувавши, що Г-система у хворих на ЧПЛ е достатньо активною та защкавленою у мехашз-мах розвитку захворювання, ми спробували уточ-нити характер iмунниx реакцiй у хворих на рiзнi форми ЧПЛ.
У зв'язку з варiабельнiстю вмюту Г- та В-лiмфоцитiв у сироватщ кровi здорових людей та залежност ïx кiлькостi вiд багатьох факторiв, важко зробити однозначнi висновки; тому ми можемо висловлювати лише деяю припущення. Грунтуючись на уявленнях про ЧПЛ, як лiмфоïд-но-тканеву реакщю гiпервiдчуттевiстi уповшьне-ного типу, можна припустити, що виявленi нами змши вiдображають, з одного боку, стимулящю процесiв пролiферацiï iмунокомпетентниx клггин, а з iншго, - шдвищення ïx мшраци та рециркуля-щю. Клiтиннi мiграцiï полiпшують мiжклiтиннi взаемодп, якi необxiднi для розвитку та регуляцп iмунноï вiдповiдi. Цi даш також зютавляються з даними наших iмуногiстоxiмiчниx дослiджень.
При вивченнi фактору некрозу пухлин ( TNFa) нами було отримано таю результати:
- аналiз в дослщжуваних групах розпод^ по-казникiв TNFa за допомогою критерпв Колмогорова - Смiрнова (K-S) i Шапiро-Уiлка (S-W) показав суттевi вiдxилення в ушх випадках вiд нормального закону (K-S = 0,16 ± 0,35, р < 0,05; S-W = 0,69-0,81,р < 0,01), що потребувало вико-ристання непараметричних методiв статистич-ного аналiзу.
- середнiй рiвень TNFa суттево (р < 0,001) шдвищувався у хворих на атиповi форми ЧПЛ (2 група), у той час як показники у хворих на ти-повий ЧПЛ (1 група) вiрогiдно не вiдрiзнялися
(р > 0,05) вщ таких у контрольнш груш (3 група).
Пщраховуючи результати проведених iмуно-логiчниx та iмуногiстоxiмiчниx дослiджень, мож-на припустити, що розвиток ЧПЛ, ймовiрно, може бути результатом складно1' взаемодп рiзниx лан-цюгiв клiтинниx популяцiй та субпопуляций, а також цитоюшв, що вони продукують, та, вочевидь, на рiзниx етапах дерматозу та при рiзниx його клiнiчниx формах вщповщш цитокши та клiтиннi популяцп додають рiзний вклад у його формуван-ня.
Проведенi iмунологiчнi дослщження довели, що в патогенетичнiй основi розвитку атипових форм ЧПЛ, враховуючи достовiрне зниження вмiсту Т^мфоципв, 77-xелперiв та Г-супресорiв та пiдвищення концентрацп TNF-a, цiлком iмовi-рно е визначення iмунноï системи до переважно Th2 вiдповiдi. По виразностi Th2 вiдповiдi, ати-повi форми можна роздiлити таким чином:
- пемф^ощна;
- пiгментна;
- фолiкулярна;
- гiпертрофiчна;
- атрофiчна.
При пемф^ощнш та пiгментнiй формах озна-ки Тв2-вщповщ вiдбитi максимально та характеризуются максимальним пiдвищенням вмiсту 77-супресорiв у циркулюючому руслi кровi та аку-муляцiею - у вогнищi ураження iз зниженням аку-муляцп Г-клгтин та вiдсутнiстю Я-клпин. Вира-жена дефiцитнiсть присутностi клiтин Лангерганса у вогнищi ураження при пемфшощнш формi, очевидно, пов'язана iз супресiею на рiвнi про-дукцп xемокiнiв. Можна вважати, що загальним ланцюгом xронiчного запалення для цих форм е Г-клтинний неконтрольований вогнищевий кiлiнг. Вiдмiннiстю пемфiгоïдноï форми е знижений рiвень апоптозу, а пiгментноï - акумуляцiя клiтин Лангерганса.
При атрофiчнiй, гiпертрофiчнiй та фолiкулярнiй формах ведучим фактором у патогенезi хрошч-ного запалення е формування у вогнищi ураження Fas-залежного апоптозу. Розвиток апоптозу знижуе рiвень парацелюлярного бар'еру та, мож-ливо, збшьшуе виразнiсть проникливостi у тка-нини антигешв, що призводить до шдвищення вмiсту Я-тмфоципв у циркулюючому ру^ кровi та пiдвищення концентрацп iмуноглобулiнiв у си-роватцi кровi, акумуляцп Я-клпин, 77-xелперiв у вогнище ураження, максимально вираженому при гiпертрофiчнiй формi та мiнiмально - при фол^лярнш формi.
Одержанi нами данi дозволили диференцшо-
вано запропонувати рекомендацп щодо л^ван-ня хворих на рiзнi форми ЧПЛ у залежностi вщ клiнiчноï форми захворювання та рiвня поеднаноï патологи iмунного статусу та iмуногiстоxiмiчниx змiн ( Ми вважали за доцшьне використання пре-парапв, якi чинять протизапальний, iмунотроп-ний, гепатопротекторний, дезштоксикацшний ефект; усi використаш лiкарськi засоби е заре-естрованими в Украшц ïx назви наведено зпдно iснуючиx фармакопейних позначень):
- 1 клшшо-терапевтична група (n = 56) скла-далась iз хворих на типову форму ЧПЛ;
- 2 клшшо-терапевтична група (n = 41) скла-далась iз хворих на гiпертрофiчну, фолiкулярну, бульозну, везикульозну форми захворювання та однiеï xвороï з унiкальним синдромом червоного плоского лишаю, яю були об'еднанi в сшльну групу згiдно морфологiчниx та iмунологiчниx характеристик;
- 3 клшшо-терапевтична група (n = 20) скла-далась iз хворих на шгментну, тгментно-атро-фiчну, атрофiчну, анулярну, склероатрофiчну форми захворювання, якi були об'еднаш у спiльну групу зпдно морфолопчних та iмунологiчниx характеристик.
- групу порiвняння (4 група) складали 52 хворих на рiзнi форми ЧПЛ, якi лiкувалися традицш-но; xворi даноï групи отримували традицiйне лiку-вання.
Для лiкування ЧПЛ:
- хворим 1 групи у комплексну традицшну те-рапiю (сорбенти, в^амшш препарати, анти-гiстамiннi, ксантинолу нiкотинат) включали Цик-лоферон; рекомендовано вшм хворим лiкування Фраксипарином, як низькомолекулярним гепарином, у мiкродозi з метою iнгiбiювання ФНП;
- хворим 2 групи з найбшьш виразною актив-нiстю патологiчного процесу, якiм був потрiбний сильний протизапальний вплив, призначався Це-лестон або Дипроспан; хворим з гiпертрофiчною формою проводилося мюцеве обколювання вог-нищ Дипроспаном; хворим на важкi, резистентш до терапп, постiйно рецидивуючi за перебшом форми захворювання призначався 1муспорин; крiм перерахованих лiкувальниx засобiв, хворим за умов, якщо вони вказували на виразне психо-емоцшне перенавантаження, використовували Еглонiл, як доповнення до вказаного комплексного лшування;
- хворим 3 групи у комплексну традицшну те-рашю ^ета, антигiстамiннi засоби, сорбенти, вгтамши) включали Реамберин.
Хворим, у яких було пiдтверджено наявнiсть
1-2 (9)' 2006
ВПЛ або отримаш позитивш результати 1ФА на виявлення загальних антитiл до HCV, а також HBs антигену, включено в комплексну тератю Про-тефлазид. Усiм хворим 1, 2, 3 груп з ураженням слизових призначався 1мудон.
Для визначення найбiльш ефективних л^валь-них засобiв було використано методи математич-но1' класифiкацiï, а саме кластерний аналiз методом „вщдаленого сусща", на пiдставi якого iз рiзноманiття терапевтичних впливiв було видше-но 29 лiкувальниx факторiв. Аналiз отриманих дендрограм встановив, що ближче до вершини дерева загалом вимальоваш три, а у його осно-вi - 17 кластерiв. Видiлення для аналiзу саме цих зрiзiв зв'язуючо1' вiдстанi мiж кластерами мало цшлю уточнити вiдповiднiсть використаних л^-вальних засобiв у сформованих класах об'ектiв загальним принципам побудови схеми л^вання хворих у видшених ктшко-терапевтичних групах. Членом кластеру був конкретний хворий з раш-ше встановленою ефектившстю лiкування.
Отриманi даш свщчать, що серед використаних л^вальних факторiв (ЛК) найбiльш значним у досягненш позитивних результатiв л^вання е:
- iмунотропний;
- протизапальний;
- дезинтоксикацiйний.
Детальний аналiз компонента ЛК, використан-ня яких призвело до негативних результата, ви-явив недостатне використання iмунотропниx, про-тизапальних та дезинтоксикацiйний лiкарськиx засобiв. Оцшка ефективностi запропоновано1' те-рапiï проводилась також шляхом порiвняльного аналiзу результата лшування хворих дослiдниx груп та групи порiвняння.
Порiвняльний аналiз свщчить про бiльш спри-ятливi найближчi результати, якi характеризува-лися:
- скороченням термшв лiкування;
- скороченням строив регресу загальних кшшчних ознак;
- бшьшим вiдсотком повного регресу висишв.
Аналiз результатiв проведених морфологiчниx
дослщжень уражено1' шкiри при рiзниx формах ЧПЛ до та шсля проведення терапiï показав, що виявленi при цьому змiни характеризуються рег-ресом морфолопчних ознак; щiльнiсть iнфiльтрацiï в дермi зменшуеться в декiлька разiв, зменшу-ються запальнi процеси у дерм^ нормалiзують-ся процеси кератишзацп та значно зменшуються дистрофiчнi змши та пролiферацiя.
Вiдповiдно до визначення якост життя за
ВОХД до лГкування, нами було проведено тдра-хування цього iндексу й шсля лГкування, що шю-струвало суттеве покращання ще! якост шсля одужання.
Одним Гз засобГв, який допомш би орГентацп лГкаря при прогнозувант можливосп виникнення атипово! форми ЧПЛ або !! рецидиву у конкретного хворого, на наш погляд, е математична модель немашинного застосування, а саме по-слщовний аналГз Вальда, який виявив шформа-тивнють деяких критерпв у виникненш атипових форм ЧПЛ, а саме: ризик виникнення атипово! форми збшьшуеться в залежносп вщ вшу хворих та ¡мунолопчних показниюв: СВ19+, СВ4+, СВ8+, СВ 95+ , НЬЛ-ВК
Диспансерному спостереженню протягом вщ 6 мюящв до 3 роюв пщлягало 109 з пролГкованих нами хворих; удалося прослщкувати перебГг ЧПЛ у 94 з пролшованих хворих. З оглянутих, за за-пропонованими методиками комплексно! дифе-ренцшовано! терапи було пролГковано 67 хворих; 27 - лГкувалися традицшно. АналГз вщдалених ре-зультатГв лшування виявив, що найбшьшу юльюсть хворих Гз ктшчною ремгаею спостерГ-галося в 1 груш - 12 (60,0 %) та у 3 груш - 9 (56,3 %) хворих. При оцшщ особливостей реци-дивГв дерматозу в цих групах вщмГчено, що вони були незначними та повнютю купувалися повтор-ним курсом лшування. У той же час у хворих групи порГвняння рецидиви носили виражений характер та потребували деюлькох курсГв лГкуван-ня.
Таким чином, пщраховуючи результати проведених дослщжень, можна стверджувати, що в робот дано теоретичне обгрунтування та прак-тичне ршення проблеми ЧПЛ як своерщно! лГхе-но!дно! реакци шюри на рГзш екзо- та ендогенш фактори, що дозволило:
- розробити новий напрамок у розумшш ме-хашзму розвитку та перебГгу рГзномаштних форм захворювання Гз характерною для кожно! з них пстоморфолопчною, пстохГмГчною, Гмунопсто-хГмГчною структурою уражено! тканини та Гму-нолопчними змшами;
- запропонувати метод диференцшно! дГагно-стики;
- розробити диференцшоваш показання та методи комплексно! ГндивщуалГзовано! терапи;
- значно розширити стратепю комплексного лГкування хворих на атиповГ форми ЧПЛ, прогно-зування розвитку атипових форм ЧПЛ та реци-дивГв захворювання.
