Научная статья на тему 'Ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) с сахарным диабетом 2 типа у пациентов с различными клиническими фенотипами в Новосибирской области'

Ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) с сахарным диабетом 2 типа у пациентов с различными клиническими фенотипами в Новосибирской области Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
6
2
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ожирение / сахарный диабет 2-го типа / TCF7L2 (rs7903146) / генотип–фенотип / type 2 diabetes mellitus / TCF7L2 (rs7903146) / genotypephenotype

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Бондарь Ирина Аркадьевна, Филипенко Максим Леонидович, Шабельникова Олеся Юрьевна

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) относится к полигенным многофакторным заболеваниям. Изучение вовлечения специфических генов-кандидатов в формирование различных клинических фенотипов СД2 стало перспективным для прогнозирования метаболических нарушений и развития осложнений сахарного диабета. Цель – изучить ассоциацию структурного варианта гена TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2 – транскрипционный фактор 7, подобный второму) (rs7903146) с СД2 у пациентов с различными клиническими фенотипами в Новосибирской области. Материал и методы. Проведено обсервационное поперечное исследование 888 больных СД2, которые были разделены на группы с различными клиническими фенотипами: без инсулинорезистентности, с умеренной и выраженной инсулинорезистентностью, а также 404 человека контрольной группы. Результаты. Выявлена ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) с развитием СД2 в Новосибирской области. Отношение шансов (ОШ) 1,46 (1,19–1,80, р<0,00001) в общей популяции больных СД2 и при различных клинических фенотипах: при фенотипе с выраженной инсулинорезистентностью ОШ 2,30 (1,54–3,46, р<0,00001), при фенотипе с дефицитом инсулина ОШ 1,83 (1,19–2,83, р=0,0061), при фенотипе с умеренной инсулинорезистентностью ОШ 1,31 (1,05–1,64, р=0,015). Предрасположенность к СД2 соответствовала доминантной модели наследования признака. Наличие аллеля Т и генотипа Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) в общей группе больных СД2 было взаимосвязано с низким индексом массы тела и уровнем С-пептида. Генотип Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) в общей группе и при фенотипе с умеренной и выраженной инсулинорезистентностью был ассоциирован с высокими показателями липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а при фенотипе с дефицитом инсулина – с более высоким уровнем триглицеридов и микроальбуминурии (МАУ). Заключение. Проведенное исследование генотип–фенотип выявило клинические и метаболические особенности у носителей генотипов TCF7L2 (rs7903146) при различных клинических фенотипах. Предрасположенность к СД2 наследовалась согласно доминантной модели при всех клинических фенотипах. Наличие аллеля Т и генотипа Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) в общей группе больных СД2 было ассоциировано с низким индексом массы тела и уровнем С-пептида. При классическом и инсулинорезистентном фенотипах генотип Т/Т был связан с более высокими показателями ЛПВП, а при инсулинопеническом фенотипе генотип Т/Т ассоциировался с высоким уровнем триглицеридов и МАУ.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Бондарь Ирина Аркадьевна, Филипенко Максим Леонидович, Шабельникова Олеся Юрьевна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотрDOI: 10.33029/2304-9529-2024-13-4-17-28
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Association of a structural variant of the TCF7L2 gene (rs7903146) with type 2 diabetes mellitus in patients with different clinical phenotypes in the Novosibirsk region

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a polygenic multifactorial disease. The study of candidate genes in clinical phenotypes of T2DM is important for predicting metabolic disorders and the development of complications of diabetes. Aim – to study the association of the structural variant of the TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2) gene (rs7903146) with T2DM in patients with different clinical phenotypes in the Novosibirsk region. Material and methods. An observational cross-sectional study of 888 T2DM patients who were divided into 3 clinical phenotypes: without insulin resistance; with moderate insulin resistance and with severe insulin resistance and 404 people in the control group in the Novosibirsk region. Results. An association of the TCF7L2 gene (rs7903146) with the development of T2DM in the Novosibirsk region was found. Odds ratio (OR) OR=1.46 (1.19–1.80, p<0.00001) in the general group of patients with T2DM and in various clinical phenotypes: a phenotype with severe insulin resistance OR=2.30 (1.54–3.46, p<0.00001); a phenotype with insulin deficiency OR=1.83 (1.19–2.83, p=0.0061), a phenotype with moderate insulin resistance OR=1.31 (1.05–1.64, p=0.015). Predisposition to T2DM was inherited according to the dominant pattern of trait inheritance. The allele T and the T/T genotype of the TCF7L2 gene (rs7903146) in the general group of T2DM patients were associated with lower body mass index (BMI) and C-peptide levels, the T/T genotype was associated with higher high density lipoproteins (HDL) levels in the general group and in the phenotype with moderate and severe insulin resistance. In the insulin-deficient phenotype, the T/T genotype was associated with higher levels of triglycerides and microalbuminuria (MAU). Conclusion. The genotype-phenotype study revealed clinical and metabolic features in carriers of the TCF7L2 (rs7903146) genotypes with various clinical phenotypes. A dominant model of inheritance for diabetes mellitus was identified in all clinical phenotypes. The presence of the T allele and the T/T genotype of the TCF7L2 gene (rs7903146) in the general group patients with T2DM was associated with low BMI and low C-peptide.In the classical and insulin-resistant phenotypes, the T/T genotype was associated with higher HDL levels, and in the insulinopenic phenotype, the T/T genotype was associated with high levels of triglycerides and MAU.

Текст научной работы на тему «Ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) с сахарным диабетом 2 типа у пациентов с различными клиническими фенотипами в Новосибирской области»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ассоииаиия структурного варианта гена ТСР7Ь2 (гб790314Б) с сахарным диабетом 2 типа у пациентов с различными клиническими фенотипами в Новосибирской области

Бондарь И.А.1, Филипенко М.Л.2, Шабельникова О.Ю.3

1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 630099, г. Новосибирск, Российская Федерация

2 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, 630090, г. Новосибирск, Российская Федерация

3 Областной эндокринологический центр государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», 630087, г. Новосибирск, Российская Федерация

Резюме

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) относится к полигенным многофакторным заболеваниям. Изучение вовлечения специфических генов-кандидатов в формирование различных клинических фенотипов СД2 стало перспективным для прогнозирования метаболических нарушений и развития осложнений сахарного диабета.

Цель - изучить ассоциацию структурного варианта гена TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2 - транскрипционный фактор 7, подобный второму) (rs7903146) с СД2 у пациентов с различными клиническими фенотипами в Новосибирской области.

Материал и методы. Проведено обсервационное поперечное исследование 888 больных СД2, которые были разделены на группы с различными клиническими фенотипами: без инсулинорезистентности, с умеренной и выраженной инсулинорезистентностью, а также 404 человека контрольной группы.

Результаты. Выявлена ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) с развитием СД2 в Новосибирской области. Отношение шансов (ОШ) 1,46 (1,19-1,80, р<0,00001) в общей популяции больных СД2 и при различных клинических фенотипах: при фенотипе с выраженной инсулинорезистентностью ОШ 2,30 (1,54-3,46, р<0,00001), при фенотипе с дефицитом инсулина ОШ 1,83 (1,19-2,83, р=0,0061), при фенотипе с умеренной инсулинорезистентностью ОШ 1,31 (1,05-1,64, р=0,015). Предрасположенность к СД2 соответствовала доминантной модели наследования признака. Наличие аллеля Т и генотипа Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) в общей группе больных СД2 было взаимосвязано с низким индексом массы тела и уровнем С-пептида. Генотип Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) в общей группе и при фенотипе с умеренной и выраженной инсулинорезистентностью был ассоциирован с высокими показателями липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а при фенотипе с дефицитом инсулина - с более высоким уровнем триглицеридов и микроальбуминурии (МАУ).

Заключение. Проведенное исследование генотип-фенотип выявило клинические и метаболические особенности у носителей генотипов TCF7L2 (rs7903146) при различных клинических фенотипах. Предрасположенность к СД2 наследовалась согласно доминантной модели при всех клинических фенотипах. Наличие аллеля Т и генотипа Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) в общей группе больных СД2 было ассоциировано с низким индексом массы тела и уровнем С-пептида. При классическом и инсу-

Ключевые слова:

ожирение; сахарный диабет 2-го типа; Ш7Ь2 (ГБ7903146); генотип-фенотип

линорезистентном фенотипах генотип Т/Т был связан с более высокими показателями ЛПВП, а при инсулинопеническом фенотипе генотип Т/Т ассоциировался с высоким уровнем триглицеридов и МАУ.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 13-04-00520. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности. Авторы выражают благодарность профессиональному математику НИИТПМ - филиала ИЦиГ СО РАН Л.В. Щербаковой за помощь в проведении статистического анализа.

Для цитирования: Бондарь И.А., Филипенко М.Л., Шабельникова О.Ю. Ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (^7903146) с сахарным диабетом 2 типа у пациентов с различными клиническими фенотипами в Новосибирской области // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 17-28. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-17-28

Статья поступила в редакцию 09.07.2024. Принята в печать 12.11.2024.

Association of a structural variant of the TCF7L2 gene (rs7903146) with type 2 diabetes mellitus in patients with different clinical phenotypes in the Novosibirsk region

BondarI.A.1, Filipenko M.L.2, 1 Novosibirsk State Medical University, Ministry of Health of the Shabelnikova O.Yu.3 Russian Federation, 630099, Novosibirsk, Russian Federation

2 Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, 630090, Novosibirsk, Russian Federation

3 Regional Endocrinology Center of the State Novosibirsk Regional Clinical Hospital, 630087, Novosibirsk, Russian Federation

Abstract

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a polygenic multifactorial disease. The study of candidate genes in clinical phenotypes of T2DM is important for predicting metabolic disorders and the development of complications of diabetes.

Aim - to study the association of the structural variant of the TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2) gene (rs7903146) with T2DM in patients with different clinical phenotypes in the Novosibirsk region.

Material and methods. An observational cross-sectional study of 888 T2DM patients who were divided into 3 clinical phenotypes: without insulin resistance; with moderate insulin resistance and with severe insulin resistance and 404 people in the control group in the Novosibirsk region.

Results. An association of the TCF7L2 gene (rs7903146) with the development of T2DM in the Novosibirsk region was found. Odds ratio (OR) OR=1.46 (1.19-1.80, p<0.00001) in the general group of patients with T2DM and in various clinical phenotypes: a phenotype with severe insulin resistance 0R=2.30 (1.54-3.46, p<0.00001); a phenotype with insulin deficiency OR=1.83 (1.19-2.83, p=0.0061), a phenotype with moderate insulin resistance OR=1.31 (1.05-1.64, p=0.015). Predisposition to T2DM was inherited according to the dominant pattern of trait inheritance. The allele T and the T/T genotype of the TCF7L2 gene (rs7903146) in the general group of T2DM patients were associated with lower body mass index (BMI) and C-peptide levels, the T/T genotype was associated with higher high density lipoproteins (HDL) levels in the general group and in the phenotype with moderate and severe insulin resistance. In the insulin-deficient phenotype, the T/T genotype was associated with higher levels of triglycerides and microalbuminuria (MAU).

Conclusion. The genotype-phenotype study revealed clinical and metabolic features in carriers of the TCF7L2 (rs7903146) genotypes with various clinical phenotypes. A dominant model of inheritance for diabetes mellitus was identified in all clinical phenotypes. The presence of the T allele and the T/T genotype of the TCF7L2 gene (rs7903146) in the general group patients with T2DM was associated with low BMI and low C-peptide.In the classical and insulin-resistant phenotypes, the T/T genotype was associated with higher HDL levels, and in the insulinopenic phenotype, the T/T genotype was associated with high levels of triglycerides and MAU.

Funding. The study was supported by the grant of the Russian Foundation for Basic Research 13-04-00520. Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments. The authors express their gratitude to professional mathematician of the Research Institute of Therapy and Preventive Medicine - branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics SB RAS" Liliya V. Shcherbakova for her assistance in conducting statistical analysis.

For citation: Bondar I.A., Filipenko M.L., Shabelnikova O.Yu. Association of a structural variant of the TCF7L2 gene (rs7903146) with type 2 diabetes mellitus in patients with different clinical phenotypes in the Novosibirsk region. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 17-28. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-17-28 (in Russian) Received 09.07.2024. Accepted 12.11.2024.

Keywords:

type 2 diabetes mellitus; TCF7L2 (rs7903146); genotype-phenotype

Сахарный диабет (СД) 2-го типа (СД2) - это полигенное многофакторное заболевание, патогенез которого сложен и до настоящего времени до конца не изучен [1]. Имеется достаточно доказательств того, что у СД2 генетическая предрасположенность, на которую влияют факторы окружающей среды, модулируя экспрессию генов с помощью различных механизмов, включая эпигенетические, реализующиеся в метилировании ДНК, модификации гистонов и в изменении активности микрорибонуклеиновой кислоты [2]. За последние 15 лет обнаружены сотни геномных ло-кусов и вариантов генов, ассоциированных с СД2, уровнем гликемии натощак, инсулина и гликированным гемоглобином (HbAlc) [3]. Однако до настоящего времени наличие функционального эффекта для большинства ассоциированных структурных вариантов генов еще не определено и остается не ясным, через какие патофизиологические механизмы данные структурные варианты генов взаимосвязаны с СД.

Не всегда очевидна роль ассоциированных генов в различных аспектах развития заболевания, в связи с чем сохраняют свою актуальность ассоциативные исследования с помощью подхода генов-кандидатов, продукты которых вовлечены в патогенез СД2 [4]. Ген TCF7L2 (Transcription factor 7-Like 2 - транскрипционный фактор 7, подобный второму), идентифицированный еще в 2003 г., кодирует ядерный рецептор р-катенина, канонического активатора Wnt-сигнального пути, участвует в дифференцировке р-клеток поджелудочной железы, регулирует секрецию проглюкагона, глюкозозависимую секрецию инсулина [5]. Предполагают, что общее количество Р-клеток зависит от определенных вариантов гена TCF7L2 [5]. Известно, что наличие аллеля Т и генотипов C/T или Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) ассоциировано с дисфункцией р-клеток и сопровождается снижением глюкозозависимой секреции инсулина и конверсии проинсулина в инсулин с развитием гипергликемии, а также с функциональными и морфологическими изменениями в островках Лангерганса [5]. Ген TCF7L2 (rs7903146) также влияет на продукцию глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюконеогенез [6]. Изучалось его влияние на адипогенез и метаболизм липидов как возможный механизм риска развития СД, связанного со структурным вариантом гена TCF7L2 (rs7903146) [7].

Однако большие популяционные исследования выявили неоднородность вышеописанной ассоциации в различных типах СД [8]. В настоящее время продолжаются попытки классифицировать и выделить особые фенотипы СД2. Большинство исследований, изучающих взаимосвязи структурных вариантов генов с риском СД, были в общей популяции больных с акцентами на этническую принадлежность, однако работ, в которых бы проводились ассоциативные исследования в подгруппах СД2 с преобладающим фактором инсулинорезистентности или недостатка инсулина, практически нет. Поэтому особый интерес представляют исследования, в которых изучаются ассоциации структурных вариантов генов с развитием СД при различных клинических фенотипах СД2 (исследования генотип-фенотип).

Цель исследования - изучить ассоциацию структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) с СД2 у пациентов с различными клиническими фенотипами в Новосибирской области.

Материал и методы

Проведено обсервационное поперечное исследование во время выездов диамобиля ГБУЗ НСО «ГНОКБ» (главный врач А.В. Юданов) с апреля 2013 г. по ноябрь 2017 г. в Новосибирской области. Больные проходили обследование, которое включало осмотр эндокринологом, офтальмологом, кардиологом, неврологом. Во время выезда диамобиля у пациентов брали биоматериал: кровь на исследование HbAlc и биохимические параметры [креатинин, холестерин общий, триглицериды, липопротеины низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), инсулин, С-пептид], а также утреннюю порцию мочи на микроальбуминурию (МАУ). Все биообразцы доставляли в сертифицированную лабораторию ГБУЗ НСО «ГНОКБ». Биохимические исследования (инсулин, С-пептид, МАУ) выполняли иммуно-турбодиметрическим методом на автоматическом анализаторе ImmuLite 2000. Исследование НЬА1с проводили на автоматическом анализаторе для определения гликозилированного гемоглобина D-10 фирмы BIO-RAD методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью наборов D-10 Reorder Pack, 400 Test (производства BIO-RAD Laboratories). Индекс инсулинорезистентности в гомеостатической модели HOMA (HOMA-IR - от англ. HOmeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) рассчитывали по формуле: инсулин натощак (МЕ/мл)х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. При индексе HOMA >2,77 пациентов считали инсулинорезистентными.

Из 4022 обследованных больных СД в исследование были включены 888 больных СД2 (217 мужчин и 671 женщина), которые соответствовали критериям включения/исключения.

Критерии включения: больные СД2 в возрасте от 18 до 70 лет у которых проведено исследование структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146). Верификацию диагноза СД2 проводили в соответствии с критериями Комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения по сахарному диабету (1999) и Российскими клиническими рекомендациями (Алгоритмы оказания специализированной помощи больным сахарным диабетом, 10-й выпуск, 2021 г.) [9].

Критерии исключения: СД 1-го типа, наличие антител к ß-клеткам (ICA) и/или к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD), беременность, другие типы диабета, наличие у пациента онкологических заболеваний, сердечной недостаточности функциональных классов 3-4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, хронической болезни почек 4-5-й стадии, лечение глюкокортикоидами или эстрогенами, алкоголизм, наркомания, деменция или серьезные психические расстройства, острые воспалительные заболевания. Исключали пациентов с отсутствием полного обследования.

В зависимости от уровня инсулина, С-пептида, индексов HOMA-IR пациенты были распределены на 3 клинических фенотипа: фенотип 1 (n=95) - с дефицитом инсулина (С-пептид ниже референсных значений и индекс HOMA менее 2,77); фенотип 2 (n=690) - с умеренной инсулинорезистентностью (С-пептид в пределах референсных значений и индекс HOMA более 2,77) и фенотип 3 (n=103) - с выраженной инсулинорезистентностью (С-пептид выше референсных значений и индекс HOMA более 2,77). Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных СД2 в зависимости от клинического фенотипа представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика больных сахарным диабетом 2-го типа при различных фенотипах

Показатель Инсулинопенический (n=95) Классический (n=680) Инсулинорезистентный (n=113) Р

Средний возраст, годы 57,75±7,48 58,94±6,7 57,97±7,00 0,002*

Длительность СД2, годы 8,81±6,45 8,07±6,64 5,40±5,25 <0,001*

Возраст дебюта СД2, годы 48,92±7,92 50,90±8,36 52,66±8,03 <0,001*

ИМТ, кг/м2 31,10±6,28 33,66±6,02 37,19±7,42 <0,001*

САД, мм рт.ст. 146,47±22,17 149,03±21,53 150,36±21,03 0,058

ДАД, мм рт.ст. 88,34±12,74 90,07±11,86 92,01±12,55 <0,001*

Глюкоза натощак, ммоль/л 9,56±3,29 8,71±2,98 8,15±2,82 <0,001*

Глюкоза постпрандиальная, ммоль/л 11,79±3,25 10,88±3,02 10,12±2,68 <0,001*

НЬА1с, % 9,69±2,24 8,93±2,18 8,49±1,98 <0,001*

Холестерин общий, ммоль/л 5,85±1,37 5,85±1,56 6,00±1,47 0,267

Триглицериды, ммоль/л 2,26±1,74 2,24±1,72 2,27±1,68 0,956

ЛПНП, ммоль/л 3,33±1,34 3,22±0,99 3,38±1,08 0,011*

ЛПВП, ммоль/л 1,20±0,38 1,19±0,36 1,21±0,35 0,579

Креатинин, мкмоль/л 81,31±17,39 80,69±16,11 85,20±15,70 <0,001*

СКФ, мл/мин*1,73 м2 76,11±16,52 75,20±16,68 73,07±17,06 0,046

МАУ, мг/л 34,7 (25,1; 39,9) 37,7 (26,9; 42,5) 40,2 (28,9; 49,5) 0,852

Аланинаминотрансфераза, ЕД/л 25,43±23,22 24,66±19,96 25,71±20,09 0,590

Аспартатаминотрансфераза, ЕД/л 24,10±21,64 23,12±15,00 23,27±13,49 0,582

НОМА-^, ЕД 1,72±1,20 2,78±0,71 8,8±4,4 <0,001*

НОМА-В, ЕД 28,41±27,44 54,52±41,27 103,36±37,86 <0,001*

С-пептид, нмоль/л 189,52±66,76 605,46±203,98 1340,0±332,22 <0,001*

Примечание. * - для категориальных данных использован х2; для непрерывных показателей использовали критерий ANOVA, уровень

статистической значимости р<0,05. Здесь и в табл. 6: ИМТ - индекс массы тела; САД - систолическое артериальное давление; ДАД -диастолическое артериальное давление; СКФ -скорость клубочковой фильтрации; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП -липопротеины высокой плотности; МАУ - микроальбуминурия.

Частота генотипов структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) была определена у 888 больных СД2 (217 мужчин и 671 женщина), средний возраст 57,92+7,0 года. Группа контроля представлена 404 донорами без нарушений углеводного обмена (121 мужчина и 283 женщины), средний возраст 54,81+6,1 года. В группу контроля включали людей, обратившихся в отделение переливания крови ГБУЗ НСО «ГНОКБ» и подписавших согласие на участие в исследовании, после осмотра врачом-эндокринологом и исследования уровня глюкозы натощак.

Все лечебные и диагностические вмешательства стали частью рутинной врачебной практики. Выделение ДНК и гено-типирование структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) проводили после подписания информированного согласия как в группе пациентов, так и в группе контроля из биообразцов крови.

Генотипирование полиморфного маркера C^T (rs7903146) гена TCF7L2 проводилось методом анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР), комбинированной с анализом полиморфизма

длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ). ПЦР проводили в конечном объеме 15 мкл, содержащем 65 мМ Tris-HCL (рН 8,9), 16 мМ сульфат аммония; 3,5 мМ MgCL2; 0,05% Tween-20; 0,2 мМ dNTP (дезоксинуклеозидтрифосфат - общепринятое сокращение для описания набора для проведения ПЦР с HS-Taq); 0,2 мкМ растворы олигонуклеотидных праймеров, 20-100 нг ДНК и 1 ед. акт. Taq-ДНК-полимеразы. Каждая реакционная смесь была покрыта 40 мкл минерального масла. ПЦР проводили на амплификаторе Eppendorf (США) с начальной денатурацией при 95 °C 2 мин, далее в течение 38 циклов при следующих режимах: денатурация - 5 с при 95 °C; отжиг праймеров - 5 с при 58 °C; элонгация - 12 с при 72 °C. Финальную элонгацию проводили при 72 °C в течение 2 мин. Структуры праймеров приведены в табл. 2.

Для проведения ПДРФ-анализа к амплификационной смеси добавляли 2 мкл 10-кратного буфера для рестрикции SEBuffer BLue, 3 мкл дистиллированной воды и 1-3 ед. акт. эндонуклеазы рестрикции RsaI (SibEnzyme) и инкубировали 2 ч при 37 °C. Анализ продуктов гидролиза проводили в 6% неденатурирую-

Таблица 2. Структуры праймеров для полимеразной цепной реакции, длина амплификационного фрагмента и длины рестрик-ционных фрагментов для каждого генотипа

TCF7L2 (rs7903146)

Праймеры для ПЦР 5'-CAATTAGAGAGCTAAGCACIIIIIAGGTA-3 5'-AAATACAAAGACATGCAAAAGCAGTA-3'

Длина амплификационного фрагмента, п.н. 302

Генотип CC 247+28+27

Длины рестрикционных фрагментов, п.н. Генотип СТ 274+247+28+27

Генотип 274+28

щем полиакриаламидном геле путем окрашивания бромистым этидием с последующей визуализацией в ультрафиолетовом свете. Структуры праймеров для ПЦР, длина амплификационного фрагмента и длины рестрикционных фрагментов для каждого генотипа представлены в табл. 2.

Статистический анализ. Использовали описательный и сравнительный анализ. Гипотеза о нормальном распределении показателей проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова при n >50 и критерия Шапиро-Уилка для n<50. При нормальном распределении данные представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD), при асимметричном - в виде медианы (Ме) и 25 и 75-го про-центиля. Для сравнения частоты аллелей между группами использовали критерий х2. Для оценки межгрупповых различий проводился многовариантный анализ (analysis of variance, ANOVA). При изучении ассоциации структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) при различных клинических фенотипах с развитием СД2 использовали программу SNPStats. Сравнивали группы по пяти моделям наследования (кодоминантной, доминантной, рецессивной, сверхдоминантной и аддитивной). Равновесие Харди-Вайнберга рассчитывали посредством программы SNPStats - значение более 0,05 свидетельствовало об удовлетворительном качестве выборки. Отношение шансов (ОШ) оценивали с помощью логистического регрессионного анализа для всех моделей наследования признака: кодоминантной, доминантной, рецессивной, сверхдоминантной и аддитивной. Выбор наилучшей модели проводили на основании критерия Акаике, вычисляемого с помощью программы SNPStats, при этом лучшей признавалась модель с наименьшим показателем критерия. Статистически значимым считали уровень вероятности ошибки менее 5% (р<0,05). Для статистической обработки использован пакет статистики SPSS 13.0.

Этическая экспертиза. Исследование выполнено в соответствии с положениями Конституции РФ и Хельсинкской

% 80

61%

C/C C/T T/T Частота аллеля Т

■ СД2 □ Контроль

Рис. 1. Частота генотипов и аллеля риска Т гена TCF7L2 (^7903146) у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2)

декларации от 2008 г. Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». Протокол исследования одобрен комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол № 52 от 19.03.2013). Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.

Результаты

Выявлена статистически значимо более высокая частота аллеля Т и генотипов Т/Т и С/Т гена Ш712 (гб7903146) в общей группе больных СД2 по сравнению с контролем(х2=12,145, р=0,016) (рис. 1).

Анализ клинических и лабораторных параметров в зависимости от генотипа КГ7Ь2 (гб7903146) выявил, что при генотипе Т/Т статистически значимо был меньше индекс массы тела (ИМТ 32,3±5,4 кг/м2) по сравнению с генотипом С/С (34,4+6,4 кг/м2) и генотипом С/Т (33,9+6,5 кг/м2, р=0,016) и ниже уровень С-пептида (606,5+406,6 пмоль/л) против генотипа С/С и С/Т (711,2+511,2 и 758,5+590,6 пмоль/л соответственно, р=0,041), что свидетельствовало о более низкой секреции инсулина у носителей аллеля Т и генотипа Т/Т. Также у носителей генотипа Т/Т был выше уровень ЛПВП (1,34+0,56 ммоль/л), чем у носителей генотипа С/С и С/Т (1,16+0,30 и 1,17+0,31 ммоль/л соответственно, р<0,001) (табл. 3).

Статистически значимых различий в частоте микро- и ма-крососудистых осложнений в общей группе и при делении на фенотипы в зависимости от генотипа TCF7L2 (гб7903146) не установлено (табл. 4).

Наличие ассоциации с развитием СД2 выявляли с помощью логистического регрессионного анализа для 4 моделей наследования признака: генотипической (кодоминантной), аддитивной, доминантной и рецессивной, с последующим выбором наилучшей модели. При проведении логистического регрессионного анализа выявлена ассоциация генотипа Т/Т и С/Т структурного варианта гена TCF7L2 (гб7903146) с развитием СД2 у обследованных больных [ОШ 1,46; 95% доверительный интервал (95% ДИ) 1,19-1,80, р<0,00001]. Предрасположенность к СД2 наследовалась согласно доминантной модели наследования, для которой достаточно хотя бы одного вариантного аллеля для изменения риска, в то время как при рецессивной модели требуются оба вариантных аллеля, а при кодоминантной каждый генотип может изменять риск независимо от остальных генотипов (неаддитивно), и аддитивной, при которой вариантный аллель изменяет риск в 2 раза (табл. 5). Эти результаты

Таблица 3. Клинические и лабораторные параметры больных сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от генотипа TCF7L2 (гв7903146)

Показатель TCF7L2 (rs7903146) N р

С/С, n=427 C/T, n=366 T/T, n=95

Мужчины, n (%) Женщины, n (%) 107 (25,1) 320 (74,9) 83 (22,7) 283 (77,3) 27 (28,3) 68 (71,6) 217 671 Х2=1,520; 0,468

Длительность СД, годы 7,44±6,34 7,67±6,73 7,71±6,27 888 0,865

ИМТ, кг/м2 34,4±6,4 33,9±6,5 32,3±5,4 888 0,016

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ОТ, см 112,3±13,3 110,3±13,7 109,9±12,9 309 0,399

САД, мм рт.ст. 151,3±22,2 150,5±21,7 145,1±20,1 888 0,040

ДАД, мм рт.ст. 91,7±12,1 91,9±12,3 90,1±10,5 888 0,388

Артериальная гипертензия, n (%) 341 (79,9) 292 (79,8) 77 (81,1) 710 Х2=0,081; 0,960

С-пептид, пмоль/л 758,5±590,6 711,2±511,2 606,5±406,6 888 0,041

HOMA-IR, ед 4,19±3,22 3,98±3,57 3,51±2,41 657 0,294

HOMA-FB, ед 50,6±42,2 45,5±43,8 42,5±31,2 657 0,172

HbAlc, % 9,01±2,20 8,85±2,12 8,84±2,11 888 0,547

Холестерин, ммоль/л 5,77±1.29 5,96±2,18 5,66±1,41 888 0,161

Триглицериды, ммоль/л 2,15±1,48 2,31±2,04 2,06±1,54 888 0,289

ЛПНП, ммоль/л 3,22±1,20 3,23±0,93 3,25±0,94 888 0,962

ЛПВП, ммоль/л 1,16±0,30 1,17±0,31 1,34±0,56 888 <0,001

МАУ, мг/л 40,9 (25,2; 56,7) 36,7 (26,9; 46,5) 40,0 (18,4; 61,5) 888 0,474!

СКФ, мл/мин*1,78 м2 75,52±16,81 75,60±17,25 76,14±20,33 888 0,952

Примечание. * - для непараметрических данных использован х2 Пирсона; для параметрических данных - критерий ANOVA;1 - критерий теста Краскела-Уоллиса (при асимметричном распределении), уровень статистической значимости р<0,05. ОТ - окружность талии; СКФ - скорость клубочковой фиксации.

Таблица 4. Частота макро- и микрососудистых осложнений в зависимости от генотипа TCF7L2 (гв7903146) у больных сахарным диабетом 2-го типа

Показатель TCF7L2 rs7903146 Всего р

С/С (n=427) C/T (n=366) T/T (n=95)

Полиневропатия, n (%) 207 (48,5) 184 (50,3) 53 (55,8) 444 X2=1,680; 0,432

Ретинопатия, n (%) 131 (30,7) 114 (31,1) 40 (42,1) 285 х2=4,911; 0,086

Нефропатия, n (%) 146 (32,6) 119 (31,9) 31 (33,1) 296 X2=0,273; 0,872

ИБС, n (%) 85 (19,9) 78 (21,3) 21 (22,1) 184 X2=0,361; 0,835

Инфаркт миокарда, n (%) 34 (8,0) 31 (8,5) 9 (9,5) 74 X2=0,248; 0,884

Транзиторная ишемическая атака, n (%) 11 (2,6) 12 (3,3) 0 23 х2=3,214; 0,200

Острое нарушение мозгового 24 (5,6) 17 (4,6) 5 (5,3) 46 х2=0,384; 0,825 кровообращения, n (%)

Примечание. * - для непараметрических данных использован х2 Пирсона; уровень статистической значимости р<0,05; ИБС - ише-мическая болезнь сердца.

Таблица 5. Соотношение шансов для трех генетических моделей для гена TCF7L2 ^7903146 при сахарном диабете 2-го типа

Количество Генотипическая Аддитивная Доминантная Рецессивная

Генотип модель, модель, модель, модель,

СД2 контроль ОШ (95% ДИ), ОШ (95% ДИ), ОШ (95% ДИ), ОШ (95% ДИ),

p-value, AIC p-value, AIC p-value, AIC p-value, AIC

C/C 427 246 Генотип норма

C/T 366 135 1,73 (1,40-2,14) р<0,0001 1,06 (0,90-1,25) р=0,5 1,46 (1,19-1,80) р<0,00001 0,31 (0,2-0,5) р<0,0001

T/T 95 23 1,94 (1,58-2,38) p<0,0001

Частота аллеля T 0,32 0,22 AIC: 2020 AIC: 2071,6 AIC: 2059 AIC: 2043,6

РХВ 0,78 0,78 Аллель риска T

Примечание. В таблице приведен уровень статистической значимости соответствия равновесию Харди-Вайнберга (РХВ). А1С - ин-

формационный критерий (от англ. Akaike Information criterion); ОШ - отношение шансов; 95% ДИ - 95% доверительный интервал; p-value - уровень статистической значимости. В регрессию были включены следующие параметры: пол, возраст, индекс массы тела.

% 80

Х2=12,145, р=0,016

60

40

20

C/C

C/T

T/T Частота аллеля Т

В Фенотип 1 □ Фенотип 2 □ Фенотип 3 □ Контроль

Рис. 2. Частота генотипов и аллеля риска Т гена TCF7L2 (^7903146) в зависимости от клинического фенотипа сахарного диабета 2-го типа

согласуются с ранее опубликованными нами данными, которые были выполнены на меньшей популяции больных СД2 (п=391), жителей Новосибирской области, когда впервые была установлена ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (г$7903146) с развитием СД2 у жителей Новосибирской области (ОШ 2,04; 95% ДИ 1,54-2,71, р=7х10-7) [10].

Анализ распределения аллелей и генотипов TCF7L2 (г$7903146) при различных клинических фенотипах выявил статистически значимые различия частоты аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т. Чаще всего аллель Т встречался при фенотипе с умеренной инсулинорезистентностью (33%) по сравнению с фенотипом с дефицитом инсулина (27%) и фенотипом с выраженной инсулинорезистентностью (23%) (х2=12,145, р=0,016) (рис. 2).

В группе пациентов со снижением функции в-клеток (фенотип 1) было выявлено, что среди носителей генотипа С/С структурного варианта гена TCF7L2 (г$7903146), ассоциированного со снижением риска развития СД2, уровень триглице-ридов был статистически значимо ниже (1,75+0,86 ммоль/л) по сравнению с носителями генотипов С/Т и Т/Т (2,61+1,74 и 2,23+1,32 ммоль/л соответственно, р=0,012) и регистрировался более низкий уровень МАУ - 27,6 (4,7; 50,5) мг/л против генотипа С/Т [34,1 (13,7; 54,4) мг/л] и генотипа Т/Т [76,3 (27,5;

180,2) мг/л] (р=0,030) (табл. 6). Следовательно, при фенотипе 1 наличие генотипа С/С ассоциировано с менее выраженными нарушениями липидного обмена и поражением почек. При фенотипе с умеренной инсулинорезистентностью (фенотип 2) и фенотипе с выраженной инсулинорезистентностью (фенотип 3) статистически значимые различия между генотипами были выявлены только по ЛПВП, наибольший уровень которых зарегистрирован при генотипе Т/Т (при фенотипе 2-1,30+0,55 ммоль/л и при фенотипе 3-2,02+0,72 ммоль/л) по сравнению с генотипом С/С (1,16+0,31 и 1,18+0,30 ммоль/л соответственно) и С/Т (1,17+0,32 и 1,21+0,36 ммоль/л, р=0,003 и р<0,001 соответственно) (см. табл. 6).

При проведении логистического регрессионного анализа выявлена ассоциация генотипа Т/Т и С/Т структурного варианта гена TCF7L2 (г$7903146) с развитием СД2 при различных клинических фенотипах. Предрасположенность к СД2 наследовалась согласно доминантной модели: при фенотипе 3 - с выраженной инсулинорезистентностью (ОШ 2,30; 95% ДИ 1,54-3,46, р<0,00001), при фенотипе 1 - с дефицитом инсулина (ОШ 1,83; 95% ДИ 1,19-2,83, р=0,0061) и при фенотипе 2 - с умеренной инсулинорезистентностью (ОШ 1,31; 95% ДИ 1,05-1,64, р=0,015) (табл. 7).

Таким образом, было выявлено, что структурный вариант гена TCF7L2 (г$7903146) ассоциирован с развитием СД2 (доминантная модель для аллеля Т (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,19-1,80, р<0,00001). Показано, что наличие аллеля Т и генотипа Т/Т гена TCF7L2 (г$7903146) в общей группе больных СД2 ассоциировано с более низким ИМТ и низкими показателями С-пептида по сравнению с генотипом С/С в отношении риска развития СД; это свидетельствовало о более выраженной дисфункции в-клеток у носителей аллеля Т и генотипа Т/Т. Впервые была изучена ассоциация не только в общей популяции больных СД2, но и при различных клинических фенотипах. Было установлено, что выявленная ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (г$7903146) с развитием СД2 при клинических фенотипах наследовалась согласно доминантной модели наследования признака: при фенотипе с выраженной инсулинорезистентностью (ОШ 2,30; 95% ДИ 1,54-3,46, р <0,00001), при

0

Таблица 6. Клинические и лабораторные параметры в зависимости от генотипа TCF7L2 (^7903146) при различных клинических фенотипах сахарного диабета 2-го типа

Показатель Генотип С/С Генотип С/Т Генотип Т/Т п Р

Фенотип 1 (с дефицитом инсулина)

п=51 п=37 п=7

Мужчины, п (%) 15 (29,4) 12 (32,4) 4 (57,1) 31 Х2=2,154

Женщины, п (%) 36 (70,6) 25 (67,6) 3 (42,9) 64 0,341

Длительность СД, годы 6,02±3,94 7,35±5,05 8,86±7,29 95 0,368

ИМТ, кг/м2 31,28±5,39 31,58±7,60 28,06±4,06 95 0,394

САД, мм рт.ст. 143,5±22,1 146,5±24,3 137,9±12,9 95 0,614

ДАД, мм рт.ст. 88,3±12,5 87,9±13,9 87,9±7,0 95 0,989

С-пептид, пмоль/л 129,4±74,3 120,6±75,5 101,3±53,2 95 0,602

НЬА1с, % 9,96±2,83 9,51±2,27 10,89±2,51 95 0,407

Холестерин, ммоль/л 5,76±1,07 6,03±1,41 5,99±1,14 95 0,571

Триглицериды, ммоль/л 1,75±0,86 2,61±1,74 2,23±1,32 95 0,012*

ЛПНП, ммоль/л 3,68±2,65 3,35±0,93 3,08±0,79 95 0,648

ЛПВП, ммоль/л 1,14±0,28 1,12±0,21 1,24±0,31 95 0,492

МАУ, мг/л 27,6 (4,7; 50,5) 34,1 (13,7; 54,4) 76,3 (27,5; 180,2) 95 0,0301*

СКФ, мл/мин*1,78 м2 77,8±17,9 73,0±19,0 77,7±16,5 95 0,456

Фенотип 2 (с умеренной инсулинорезистеностью)

п=309 п=288 п=83

Мужчины, п (%) 67 (21,7) 56 (19,4) 22 (25,6) 145 Х2=1,959

Женщины, п (%) 242 (78,3) 232 (80,6) 61 (73,5) 535 0,376

Длительность СД, годы 8,41±6,85 7,98±7,15 7,82±6,33 680 0,671

ИМТ, кг/м2 33,86±5,65 33,60±6,02 32,59±5,40 680 0,206

САД, мм рт.ст. 151,7±21,7 151,4±21,6 145,5±20,9 680 0,060

ДАД, мм рт.ст. 91,8±11,9 92,3±12,0 89,8±10,7 680 0,243

С-пептид, пмоль/л 612,1±301,4 617,6±270,2 570,9±249,1 680 0,405

НЬА1с, % 9,0±2,1 8,8±2,1 8,7±2,0 680 0,372

Холестерин, ммоль/л 5,69±1,25 5,97±2,35 5,59±1,41 680 0,099

Триглицериды, ммоль/л 2,17±1,45 2,25±2,03 2,09±1,60 680 0,684

ЛПНП, ммоль/л 3,11±0,77 3,21±0,91 3,26±0,98 680 0,252

ЛПВП, ммоль/л 1,16±0,31 1,17±0,32 1,30±0,55 680 0,003

МАУ, мг/л 47,6 [26,2; 69,0] 36,7 [25,0; 48,5] 38,8 [15,2; 62,5] 680 0,2671

СКФ, мл/мин*1,78 м2 75,48±17,1 75,7±17,4 76,1±21,0 680 0,964

Фенотип 3 (с выраженной инсулинорезистеностью)

п=67 п=41 п=5

Мужчины, п (%) 25 (37,3) 15 (36,6) 1 (20,0) 41 Х2=0,606

Женщины, п (%) 42 (62,7) 26 (64,4) 4 (80,0) 72 0,739

Длительность СД, лет 4,06±3,42 5,76±4,38 4,20±2,59 113 0,078

ИМТ, кг/м2 39,25±7,58 38,24±6,69 34,12±5,69 113 0,281

САД, мм рт.ст. 155,7±23,3 148,5±19,9 148,0±12,6 113 0,225

ДАД, мм рт.ст. 94,0±12,1 92,9±12,5 97,0±10,4 113 0,749

С-пептид, пмоль/л 1912,7±254,3 1902,2±125,2 1903,9±178,5 113 0,968

НЬА1с, % 8,25±1,66 8,60±1,88 7,60±0,77 113 0,364

Холестерин, ммоль/л 6,11±1,59 5,85±1,46 6,22±1,98 113 0,686

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Триглицериды, мМ/л 2,36±1,91 2,44±2,36 1,47±0,71 113 0,608

ЛПНП, ммоль/л 3,36±0,95 3,32±1,07 3,31±0,55 113 0,981

ЛПВП, ммоль/л 1,18±0,30 1,21±0,36 2,02±0,72 113 0,000

МАУ, мг/л 20,41 (12,6; 28,2) 38,56 (14,9; 62,2) 8,16 (0,12; 16,4) 113 0,153

СКФ, мл/мин*1,78 м2 73,90±14,69 77,17±14,60 75,33±15,57 113 0,533

Примечание. * - для непараметрических данных использован х2 Пирсона; для параметрических данных - критерий ANOVA;1 - критерий теста Краскела-Уоллиса, уровень статистической значимости р<0,05; САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диа-столическое артериальное давление.

Таблица 7. Соотношение шансов для трех генетических моделей для гена TCF7L2 (^7903146) при различных клинических фенотипах сахарного диабета 2-го типа

Количество Генотипическая Аддитивная Доминантная Рецессивная

Генотип модель, модель, модель, модель,

СД2 контроль ОШ (95% ДИ), ОШ (95% ДИ), ОШ (95% ДИ), ОШ (95% ДИ),

p-value, AIC p-value, AIC p-value, AIC p-value, AIC

Фенотип 1 (с дефицитом инсулина)

C/C 51 246 Генотип норма

С/Г 37 135 2,05 (1,30-3,23), р=0,0021 1,44 [0,97-2,13], р=0,068 1,83 (1,19-2,83), р=0,0061 0,47 (0,2-1,13), р=0,11

т/т 7 23 2,13 (1,37-3,32), р=6х104

Частота аллеля I 0,27 0,22 А1С: 558,2 А1С: 565,2 А1С: 561 А1С: 566

РХВ 0,78 0,78 Аллель риска I

Фенотип 2 (с умеренной инсулинорезистентностью)

С/С 309 246 Генотип норма

С/1 288 135 1,59 (1,27-2,00), р<0,0001 0,95 (0,80-1,13), р=0,56 1,31 (1,05-1,64), р=0,015 0,27 (0,17-0,43), р<0,0001

VI 83 23 0,35 (0,21-0,57), р<0,0001

Частота аллеля I 0,33 0,22 А1С: 1775,3 А1С: 1823,8 А1С: 1818,2 А1С: 1793,6,6

РХВ 0,23 0,78 Аллель риска I

Фенотип 3 (с выраженной инсулинорезистетностью)

С/С 67 246 Генотип норма

С/Т 41 135 2,43 (1,60-3,70), р<0,00001 1,94 (1,33-2,83), р<0,00001 2,30 (1,539-3,46), р<0,00001 0,81 (0,30-2,18), р=0,69

I/I 5 23 1,25 (0,46-3,42), р=0,69

Частота аллеля I 0,23 0,22 А1С: 623,3 А1С: 626,8 А1С: 622,7 А1С: 639

РХВ 0,79 0,78 Аллель риска I

Примечание. В таблице приведен уровень статистической значимости соответствия равновесию Харди-Вайнберга. В регрессию были включены следующие параметры: пол, возраст, индекс массы тела.

фенотипе с дефицитом инсулина ОШ 1,83 (95% ДИ 1,19-2,83, р=0,0061) и при фенотипе с умеренной инсулинорезистентностью (ОШ 1,31; 0 95% ДИ 1,05-1,64, р=0,015). При фенотипе с дефицитом инсулина генотип Т/Т ассоциировался с более высоким уровнем триглицеридов и МАУ.

Обсуждение

Структурные варианты гена TCF7L2 тесно связаны с СД2 и в ряде исследований было продемонстрировано влияние г$7903146, г$12255372 на риск развития заболевания, секрецию инсулина, функцию в-клеток и ожирение при СД2 [4, 5, 8]. Клиническая характеристика обследованных нами больных согласуется с данными исследований [5, 6] и отражает в целом

популяцию больных СД2, что в определенной степени позволяет экстраполировать полученные нами результаты на целевую популяцию. Частота аллеля Т гена TCF7L2 (г$7903146) в группе контроля не противоречит данным литературы [11].

Когда был открыт ген TCF7L2, выявили, что он регулирует экспрессию гена препроглюкагона (GCG), кодирующего ГПП-1, и высказали предположение, что наличие аллеля Т структурного варианта гена TCF7L2 (г$7903146) может влиять на уровни ГПП-1 и риск развития СД2 [12]. Последующие исследования подтвердили нарушение глюкозозависимой секреции инсулина в-клетками у носителей аллеля Т структурного варианта гена TCF7L2 (г$7903146) при проведении внутривенного глюкозотоле-рантного теста и эугликемически-гиперинсулинемического клэмп-теста [13]. Было высказано предположение, что дефект может

заключаться в нарушении формирования инсулинсекреторных гранул [14]. В последние годы появились данные, что ген TCF7L2 участвует не только в формировании дисфункции р-клеток, но и в процессах адипогенеза и нарушении метаболизма жировой ткани, способствуя гипертрофии адипоцитов и периферической и печеночной резистентности к инсулину [15]. Таким образом, в настоящее время ген TCF7L2 рассматривают как важный транскрипционный фактор, который влияет на экспрессию генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов [16].

Выявленная взаимосвязь данного гена с развитием СД2 была подтверждена в популяциях исландцев и мексиканцев, жителях Америки, Европы и Азии, шанс развития СД2 при наличии предрасполагающих вариантов гена ТСР712 увеличивался на 50% (ОШ ~1,5) [17, 18]. Еще в 2009 г., при исследовании четырех структурных вариантов в трех генах - Ш712 (гб12255372 и гб7903146), PPARG (гз1801282), КСШ11 (гб5219) и традиционных факторов риска у 869 пациентов с СД2, а также 2080 человек без СД, было установлено, что аллель Т гена Ш712 (гб7903146) показал повышенный риск СД даже при контроле его традиционных факторов [СД в семье, окружность талии, физическая активность, ИМТ, систолическое артериальное давление (САД), общий холестерин и ЛПВП] как в поперечном (ОШ 1,48; 95% ДИ 1,20-1,83), так и в проспективном исследовании (ОШ 1,47; 95% ДИ 1,11-1,93). Возможно, изученные структурные варианты гена Ш712 связаны с нарушениями функции р-клеток как у пациентов с СД2, так и в контрольной группе [19]. Нами выявлена подобная ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (гб7903146) с развитием СД2 в Новосибирской области (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,19-1,80, р<0,00001), а предрасположенность к СД2 наследовалась согласно доминантной модели.

По данным метаанализа 28 исследований, включавших 56 628 участников (34 232 больных СД2 и 22 396 человек группы контроля) и 4 этнические группы: европейскую (10 исследований), восточноазиатскую (5 исследований), южноазиатскую (5 исследований) и др. (8 исследований), была выявлена значительная ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (гб7903146) с развитием СД2 как в доминантной модели (ОШ 1,41; 95% ДИ 1,36-1,47, р<0,0001), так и в рецессивной модели (ОШ 1,58; 95% ДИ 1,48-1,69, р<0,0001) и аддитивной модели (СТ против СС) (ОШ 1,34; 95% ДИ 1,28-1,39, р<0,0001) [20].

В России проведенные исследования также установили взаимосвязь структурного варианта гена TCF7L2 (гб7903146) с СД2 у представителей татарской этнической группы Башкортостана, генетическим маркером повышенного риска СД2 являлся аллель Т (ОШ 1,61), а протективным - аллель С (ОШ 0,62) [21].

Интересная работа, подтверждающая генетическую предрасположенность к дисфункции р-клеток, была проведена К. ^эоиИэ и соавт. в 2018 г. Исследователи изучили ассоциацию структурных вариантов гена TCF7L2 (гб12255372 и гб7903146) с нарушением метаболизма глюкозы у 148 пациентов с метаболическим синдромом и гипергликемией натощак и 80 пациентов с метаболическим синдромом и нормогликемией. Проведенный логистический регрессионный анализ показал, что наличие алле-ля Т для обоих вариантов гена TCF7L2 (гб12255372 и гб7903146) стало предиктором наличия нарушений углеводного обмена, повышая риск более чем в 4 раза у пациентов с метаболическим синдромом после корректировки на потенциальные искажающие факторы, такие как возраст, пол, ИМТ и окружность талии.

Авторы работы заключили, что полиморфные локусы гена TCF7L2 (rsl2255372 и rs7903146) играют важную роль в развитии СД2 у пациентов с метаболическим синдромом. Полученные данные подтверждают мнение о том, что среди людей с метаболическим синдромом, у кого в конце концов развивается СД2, в основе лежит генетическая предрасположенность к дисфункции ß-клеток [22]. Эти данные согласуются с полученными нами результатами, мы впервые показали, что более выраженная ассоциация структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) с развитием СД2 выявлена именно при фенотипе с выраженной инсулинорези-стентностью (ОШ 2,30; 95% ДИ 1,54-3,46, р<0,00001).

Другой коллектив исследователей изучал ассоциацию структурных вариантов гена TCF7L2 (rs7903146 и rs12255372) у 90 пациентов c СД2, которые были распределены на 3 группы: 1-я группа - возраст дебюта СД2 <40 лет и длительность СД2 менее 10 лет; 2-я группа - возраст дебюта СД2 <40 лет, длительность СД2 более 10 лет, получающие инсулинотерапию, и 3-я группа - длительность СД2 более 10 лет, не получающие инсулинотерапию. K. VeLayutham и соавт. установили, что пациенты с СД2 женского пола с генотипом C/T и T/T TCF7L2 (rs7903146) (р=0,005) и генотипом G/T и T/T TCF7L2 (rs12255372) (р=0,036) имели значительно более низкий средний возраст развития СД2. Корреляционный и регрессионный анализ у пациентов с СД2 показал, что структурные варианты гена TCF7L2 (rs12255372) (р=0,042) ассоциированы с ранним началом СД у пациентов 3-й группы, а TCF7L2 (rs7903146) (р=0,018) и (rs12255372) (р=0,026) - с необходимостью инсулинотерапии во 2-й группе.

Авторы сделали вывод, что скрининг нужных вариантов гена TCF7L2 позволит своевременно выбирать соответствующие терапевтические стратегии, которые помогут профилактиро-вать развитие осложнений СД [23]. В своей работе мы также установили, что у носителей аллеля Т и генотипа Т/Т полиморфизма гена TCF7L2 (rs7903146) в общей группе больных СД2 ниже уровень С-пептида по сравнению с генотипами С/С и С/Т (р=0,041), а при фенотипе СД2 с дефицитом инсулина имеет место ассоциация с развитием СД2 в Новосибирской области (ОШ 1,83; 95% ДИ 1,19-2,83, р=0,0061).

C. BeLoso и соавт. (2018) изучали ассоциацию структурных вариантов гена TCF7L2 (rs12255372 и rs7903146) с развитием СД в двух популяциях пациентов: с классическим течением и «атипичным диабетом». Всего были обследованы 177 больных с СД2 («классический диабет» у 85 и «атипичный диабет» у 92) и 133 - группа контроля. Авторами была выявлена ассоциация с развитием СД2 в общей группе больных в доминантной модели для структурных вариантов rs12255372 (генотип G/G против G/T+T/T) (ОШ 0,63; 95% ДИ 0,40-0,98, р<0,05) и rs12255372 (ОШ 1,60; 95% ДИ 1,20-2,51, р<0,05), для структурного варианта rs7903146 (генотип C/C против C/T+T/T) не достигал уровня статистической значимости (ОШ 0,79; 95% ДИ 0,41-1,55, р=0,3). При анализе подгрупп с «атипичным» и «классическим» СД связь с СД существовала только для TCF7L2 (rs12255372) и классической подгруппы (по сравнению с контрольной группой: ОШ 2,1; 95% ДИ 1,21-3,75, р<0,05) [24]. В отличие от C. BeLoso и соавт., нами выявлена ассоциация структурных вариантов гена TCF7L2 (rs7903146) в группе фенотипа с умеренной инсулино-резистентностью, который соответствовал характеристикам классического фенотипа, с развитием СД2 (доминантная модель для аллеля Т: ОШ 1,31; 95% ДИ 1,05-1,64, р=0,015).

Турецкие исследователи изучали ассоциацию структурного варинта гена TCF7L2 (г$12255372 и г$7903146) с СД и ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС) у 2024 взрослых, участвовавших в исследовании TARF. У участников исследования TARF были выявлены: СД2 - в 11,7% случаев, артериальная гипертензия -в 24,3%, ИБС - в 14,1% случаев, ожирение - в 38,3% случаев. Частота аллеля Т TCF7L2 (г$12255372 и г$7903146) составила 0,35 и 0,33 соответственно. Оба структурных варианта были статистически значимо связаны с СД и ИБС у всех участников ^<0,05). Наличие структурного варианта гена TCF7L2 (г$12255372) было ассоциировано с более высокими концентрациями глюкозы натощак у всех участников, особенно у мужчин. Когда исследуемая популяция была стратифицирована по полу, было установлено, что гомозиготность аллеля Т обоих вариантов связана с риском СД, в первую очередь у мужчин, а повышенный риск ИБС определялся у участников, не страдавших СД [25]. В проведенном нами исследовании не было установлено взаимосвязи структурного варианта гена TCF7L2 (г$7903146) с частотой микро- и макрососудистых осложнений как в общей группе, так и при клинических фенотипах.

Накопленные данные генетических исследований ген-кандидат, генотип-фенотип демонстрируют выраженную вариабельность ассоциации различных структурных вариантов как с СД2, так и с различными фенотипическими особенностями СД в зависимости от географических регионов. Изучение основ наследственности при различных клинических фенотипах СД2 в разных популяциях имеет важное значение для прогнозирования риска развития не только СД, но и его осложнений, что в будущем позволит более рано персонифи-

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

цировать сахароснижающую терапию. Полученные результаты исследования выявили более выраженную ассоциацию риска развития СД2 при наличии аллеля Т структурного варианта гена TCF7L2 (г$7903146) при фенотипе с выраженной инсулиноре-зистентностью, что свидетельствует о необходимости ранней комбинированной сахароснижающей терапии, влияющей не только на инсулинорезистентность, но и на функцию в-клеток.

Заключение

Проведенное исследование генотип-фенотип выявило клинические и метаболические особенности у носителей генотипов TCF7L2 (г$7903146) не только в общей группе больных СД2, но и при различных клинических фенотипах. Предрасположенность к СД2 наследовалась согласно доминантной модели: при фенотипе с выраженной инсулинорезистентностью (ОШ 2,30; 95% ДИ 1,54-3,46, р<0,00001), при фенотипе с дефицитом инсулина (ОШ 1,83; 95% ДИ 1,19-2,83, р=0,0061) и при фенотипе с умеренной инсулинорезистентностью (ОШ 1,31; 95% ДИ 1,05-1,64, р=0,015). Наличие аллеля Т и генотипа Т/Т гена TCF7L2 (г$7903146) в общей группе больных СД2 было ассоциировано с более низким ИМТ, степенью ожирения и низкими показателями С-пептида по сравнению с генотипом С/С, что может свидетельствовать о более выраженной дисфункции в-клеток у носителей аллеля Т и генотипа Т/Т. Как в общей группе, так и при классическом и инсулинорезистентном фенотипах генотип Т/Т был связан с более высокими показателями ЛПВП, а при инсулинопеническом фенотипе генотип Т/Т ассоциировался с более высоким уровнем триглицеридов и МАУ.

Бондарь Ирина Аркадьевна (Irina A. Bondar) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: bondaria@oblmed.nsk.ru http://orcid.org/ 0000-0003-4641-3874

Филипенко Максим Леонидович (Maxim L. Filipenko) - доктор биологических наук, главный научный сотрудник, заведующий лабораторией фармакогеномики ИХБФМ СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация E-mail: mlfilipenko@gmail.com http://orcid.org/0000-0002-8950-5368

Шабельникова Олеся Юрьевна (Olesya Yu. Shabelnikova)* - кандидат медицинских наук, заведующий эндокринологическим отделением, руководитель регионального эндокринологического центра ГБУЗ НСО «ГНОКБ», Новосибирск, Российская Федерация E-mail: oyushabelnikova@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-3906-4784

ЛИТЕРАТУРА

1. Lu Y., Li Y., Li G. et al. Identification of potential markers for type 2 diabetes mellitus via bioinformatics analysis // Mol. Med. Rep. 2020. Vol. 22, N 3. P. 1868-1882. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2020.11281

2. Nilsson E., Ling C. DNA methylation links genetics, fetal environment, and an unhealthy lifestyle to the development of type 2 diabetes // Clin. Epigenetics. 2017. Vol. 9. P. 105. DOI: https://doi.org/10.1186/s13148-017-0399-2 PMID: 29026446; PMCID: PMC 5627472.

3. Watanabe R.M. Physiologic interpretation of GWAS signals for type 2 diabetes // Methods Mol. Biol. 2018. Vol. 1706. P. 323-351. DOI: https://doi. org/10.1007/978-1-4939-7471-9_18

4. Yahaya T.O., Salisu T.F. A review of type 2 diabetes mellitus predisposing genes // Curr. Diabetes Rev. 2019. Vol. 16, N 1. P. 52-61. DOI: https://doi.org/10.2174/1 573399815666181204145806

* Автор для корреспонденции.

5. Hansson O., Zhou Y., Renström E. et al. Molecular function of TCF7L2: consequences of TCF7L2 splicing for molecular function and risk for type 2 diabetes // Curr. Diab. Rep. 2010. Vol. 10, N 6. P. 444-451. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-010-0149-8 PMID: 20878273.

6. Boj S.F, van Es J.H., Huch M. et al. Diabetes risk gene and Wnt effector Tcf7l2/TCF4 controls hepatic response to perinatal and adult metabolic demand // Cell. 2012. Vol. 151, N 7. P. 1595-1607. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.10.053 PMID: 23260145.

7. Engelbrechtsen L., Hansen T.H., Mahendran Y. et al. Homozygous carriers of the TCF7L2 rs7903146 T-allele show altered postprandial response in triglycerides and tri-glyceride-rich lipoproteins // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 1-8. DOI: https://doi.org/10.1038/ srep43128

8. Wagner R., Heni M., Tabak A.G. et al. Pathophysiology-based subphenotyping of individuals at elevated risk for type 2 diabetes // Nat. Med. 2021. Vol. 27, N 1. P. 49-57. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1116-9

9. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 10-й выпуск // Сахарный диабет. 2021. Т. 24, № 1S. С. 1-148. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12802

10. Бондарь И.А., Филипенко М.Л., Шабельникова О.Ю. и др. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области // Сахарный диабет. 2013. Т. 16, № 4. С. 17-22. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2013417-22

11. Tabikhanova L.E., Osipova LP., Churkina T.V., Voronina E.N., Filipenko M.L. TCF7L2 gene polymorphism in populations of five Siberian ethnic groups // Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii [Vavilov Journal of Genetics and Breeding]. 2022. Vol. 26, N 2. P. 188-195. DOI: https://doi.org/10.18699/VJGB-22-23

12. Yi F., Brubaker P.L., Jin T. TCF-4 mediates cell type-specific regulation of proglucagon gene expression by beta-catenin and glycogen synthase kinase-3beta // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280, N 2. P. 1457-1464. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M411487200 PMID: 15525634.

13. Chiang Y.T., Ip W., Jin T. The role of the Wnt signaling pathway in incretin hormone production and function // Front. Physiol. 2012. Vol. 3. P. 273. DOI: https://doi. org/10.3389/fphys.2012.00273 PMID: 22934027; PMCID: PMC 3429047.

14. da Silva Xavier G., Loder M.K., McDonald A. et al. TCF7L2 regulates late events in insulin secretion from pancreatic islet beta-cells // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 4. P. 894905. DOI: https://doi.org/10.2337/db08-1187 PMID: 19168596; PMCID: PMC 2661588.

15. Chen X., Ayala I., Shannon C. et al. The diabetes gene and Wnt pathway effector TCF7L2 regulates adipocyte development and function // Diabetes. 2018. Vol. 67, N 4. P. 554-568. DOI: https://doi.org/10.2337/db17-0318 PMID: 29317436; PMCID: PMC 5860863.

16. Geoghegan G., Simcox J., Seldin M.M. et al. Targeted deletion of Tcf7l2 in adipocytes promotes adipocyte hypertrophy and impaired glucose metabolism // Mol. Metab. 2019. Vol. 24. P. 44-63. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.03.003 PMID: 30948248; PMCID: PMC 6531814.

17. Kalantari S., Sharafshah A., Keshavarz P. et al. Single and multi-locus association study of TCF7L2 gene variants with susceptibility to type 2 diabetes mellitus in an

Iranian population // Gene. 2019. Vol. 696. P. 88-94. DOI: https://doi.org/10.1016/]. gene.2019.01.040

18. Hameed T., Khan Z., Imran M. et al. Associations of transcription factor 7-Like 2 (<i>TCF7L2</i>) gene polymorphism in patients of type 2 diabetes mellitus from Khyber Pakhtunkhwa population of Pakistan // Afr. Health Sci. 2021. Vol. 21, N 1. P. 15-22. DOI: https://doi.org/10.4314/ahs.v21il4

19. Thorsby P.M., Midthjell K., Gjerlaugsen N. et al. Comparison of genetic risk in three candidate genes (TCF7L2, PPARG, KCNJ11) with traditional risk factors for type 2 diabetes in a population-based study-the HUNT study // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2009. Vol. 69, N 2. P. 282-287. DOI: https://doi.org/10.1080/00365510802538188

20. Ding M., Chavarro J., Olsen S. et al. Genetic variants of gestational diabetes mellitus: a study of 112 SNPs among 8722 women in two independent populations // Diabetologia. 2018. Vol. 61, N 8. P. 1758-1768. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4637-8

21. Авзалетдинова Д.Ш., Шарипова Л.Ф., Кочетова О.В. и др. Ассоциация аллелей гена адипонектина с сахарным диабетом 2-го типа у жителей Башкортостана // Проблемы эндокринологии. 2019. Т. 65, № 1. С. 31-38. DOI: https://doi.org/10.14341/ probl9426

22. Katsoulis K., Paschou S.A., Hatzi E., Tigas S., et al. TCF7L2 gene variants predispose to the development of type 2 diabetes mellitus among individuals with metabolic syndrome // Hormones (Athens). 2018. Vol. 17, N 3. P. 359-365. DOI: https://doi. org/10.1007/s42000-018-0047-z PMID: 29971604.

23. Velayutham K., Ramanathan B., Murugan J. et al. Carriers of the TCF7L2 rs7903146, rs12255372 risk alleles in the South Tamil Nadu T2DM patients present with early incidence and insulin dependence // Indian J. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 23, N 5. P. 563-569. DOI: https://doi.org/10.4103/ijem.IJEM_540_19

24. Beloso C., Souto J., Fabregat M. et al. Association of TCF7L2 mutation and atypical diabetes in a Uruguayan population // World J. Diabetes. 2018. Vol. 9, N 9. P. 157-164. DOI: https://doi.org/10.4239/wjd.v9.i9.157

25. Yüzba§iogullari A.B., Kömürcü-Bayrak E., Onat A. et al. Sex-specific associations of TCF7L2 variants with fasting glucose, type 2 diabetes and coronary heart disease among Turkish adults // Anatol. J. Cardiol. 2020. Vol. 24, N 5. P. 326-333. DOI: https://doi. org/10.14744/AnatolJCardiol.2020.57736

REFERENCES

1. Lu Y., Li Y., Li G., et al. Identification of potential markers for type 2 diabetes mellitus via bioinformatics analysis. Mol Med Rep. 2020; 22 (3): 1868-82. DOI: https://doi. org/10.3892/mmr. 2020.11281

2. Nilsson E., Ling C. DNA methylation links genetics, fetal environment, and an unhealthy lifestyle to the development of type 2 diabetes. Clin Epigenetics. 2017; 9: 105. DOI: https://doi.org/10.1186/s13148-017-0399-2 PMID: 29026446; PMCID: PMC 5627472.

3. Watanabe R.M. Physiologic interpretation of GWAS signals for type 2 diabetes. Methods Mol Biol. 2018; 1706: 323-51. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7471-9_18

4. Yahaya T.O., Salisu T.F. A review of type 2 diabetes mellitus predisposing genes. Curr Diabetes Rev. 2019; 16 (1): 52-61. DOI: https://doi.org/10.2174/15733998156661812 04145806

5. Hansson O., Zhou Y., Renstrom E., et al. Molecular function of TCF7L2: consequences of TCF7L2 splicing for molecular function and risk for type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2010; 10 (6): 444-51. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-010-0149-8 PMID: 20878273.

6. Boj S.F., van Es J.H., Huch M., et al. Diabetes risk gene and Wnt effector Tcf7l2/ TCF4 controls hepatic response to perinatal and adult metabolic demand. Cell. 2012; 151 (7): 1595-607. DOI: https://doi.org/10.1016Xj.cell.2012.10.053 PMID: 23260145.

7. Engelbrechtsen L., Hansen T.H., Mahendran Y., et al. Homozygous carriers of the TCF7L2 rs7903146 T-allele show altered postprandial response in triglycerides and triglyceride-rich lipoproteins. Sci Rep. 2017; 7: 1-8. DOI: https://doi.org/10.1038/ srep43128

8. Wagner R., Heni M., Tabak A.G., et al. Pathophysiology-based subphenotyping of individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021; 27 (1): 49-57. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1116-9

9. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Yu., et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A. Yu. 10th edition. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2021; 24 (1S): 1-148. (in Russian) DOI: https://doi.org/10.14341/ DM12802 (in Russian)

10. Bondar' I.A., Filipenko M.L., Shabel'nikova O. Yu., et al. Rs7903146 variant of TCF7L2 gene and rs18012824 variant of PPARG2 gene (Pro12Ala) are associated with type 2 diabetes mellitus in Novosibirsk population. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2013; 16 (4): 17-22. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2013417-22 (in Russian)

11. Tabikhanova L.E., Osipova LP., Churkina T.V., Voronina E.N., Filipenko M.L. TCF7L2 gene polymorphism in populations of five Siberian ethnic groups. Vavilovskii Zhurnal Genet Selektsii [Vavilov Journal of Genetics and Breeding]. 2022; 26 (2): 188-95. DOI: https://doi. org/10.18699/VJGB-22-23

12. Yi F., Brubaker P.L., Jin T. TCF-4 mediates cell type-specific regulation of proglucagon gene expression by beta-catenin and glycogen synthase kinase-3beta. J Biol Chem. 2005; 280 (2): 1457-64. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M411487200 PMID: 15525634.

13. Chiang Y.T., Ip W., Jin T. The role of the Wnt signaling pathway in incretin hormone production and function. Front Physiol. 2012; 3: 273. DOI: https://doi.org/10.3389/ fphys.2012.00273 PMID: 22934027; PMCID: PMC 3429047.

14. da Silva Xavier G., Loder M.K., McDonald A., et al. TCF7L2 regulates late events in insulin secretion from pancreatic islet beta-cells. Diabetes. 2009; 58 (4): 894-905. DOI: https://doi.org/10.2337/db08-1187 PMID: 19168596; PMCID: PMC 2661588.

15. Chen X., Ayala I., Shannon C., et al. The diabetes gene and Wnt pathway effector TCF7L2 regulates adipocyte development and function. Diabetes. 2018; 67 (4): 554-68. DOI: https://doi.org/10.2337/db17-0318 PMID: 29317436; PMCID: PMC 5860863.

16. Geoghegan G., Simcox J., Seldin M.M., et al. Targeted deletion of Tcf7l2 in adipocytes promotes adipocyte hypertrophy and impaired glucose metabolism. Mol Metab. 2019; 24: 44-63. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.03.003 PMID: 30948248; PMCID: PMC 6531814.

17. Kalantari S., Sharafshah A., Keshavarz P., et al. Single and multi-locus association study of TCF7L2 gene variants with susceptibility to type 2 diabetes mellitus in an Iranian population. Gene. 2019; 696: 88-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.01.040

18. Hameed T., Khan Z., Imran M., et al. Associations of transcription factor 7-Like 2 (<i>TCF7L2</i>) gene polymorphism in patients of type 2 diabetes mellitus from Khyber Pakhtunkhwa population of Pakistan. Afr Health Sci. 2021; 21 (1): 15-22. DOI: https://doi. org/10.4314/ahs.v21i1.4

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

19. Thorsby P.M., Midthjell K., Gjerlaugsen N., et al. Comparison of genetic risk in three candidate genes (TCF7L2, PPARG, KCNJ11) with traditional risk factors for type 2 diabetes in a population-based study-the HUNT study. Scand J Clin Lab Invest. 2009; 69 (2): 282-7. DOI: https://doi.org/10.1080/00365510802538188

20. Ding M., Chavarro J., Olsen S., et al. Genetic variants of gestational diabetes mellitus: a study of 112 SNPs among 8722 women in two independent populations. Diabetologia. 2018; 61 (8): 1758-68. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4637-8

21. Avzaletdinova D.S., Sharipova L.F., Kochetova O.V., et al. Association of adiponectin gene alleles with type 2 diabetes mellitus in residents of Bashkortostan. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2019; 65 (1): 31-8. DOI: https://doi. org/10.14341/probl9426 (in Russian)

22. Katsoulis K., Paschou S.A., Hatzi E., Tigas S., et al. TCF7L2 gene variants predispose to the development of type 2 diabetes mellitus among individuals with metabolic syndrome. Hormones (Athens). 2018; 17 (3): 359-65. DOI: https://doi.org/10.1007/s42000-018-0047-z PMID: 29971604.

23. Velayutham K., Ramanathan B., Murugan J., et al. Carriers of the TCF7L2 rs7903146, rs12255372 risk alleles in the South Tamil Nadu T2DM patients present with early incidence and insulin dependence. Indian J Endocrinol Metab. 2019; 23 (5): 563-9. DOI: https://doi.org/10.4103/ijem.IJEM_540_19

24. Beloso C., Souto J., Fabregat M., et al. Association of TCF7L2 mutation and atypical diabetes in a Uruguayan population. World J Diabetes. 2018; 9 (9): 157 -64. DOI: https://doi. org/10.4239/wjd.v9.i9.157

25. Yûzbaçiogullari A.B., Kömürcü-Bayrak E., Onat A., et al. Sex-specific associations of TCF7L2 variants with fasting glucose, type 2 diabetes and coronary heart disease among Turkish adults. Anatol J Cardiol. 2020; 24 (5): 326-33. DOI: https://doi.org/10.14744/ AnatolJCardiol.2020.57736

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.