Научная статья на тему 'Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2, rs10830963 гена MTNR 1B и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с наличием различных подтипов гестационного сахарного диабета'

Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2, rs10830963 гена MTNR 1B и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с наличием различных подтипов гестационного сахарного диабета Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
10
0
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
гестационный сахарный диабет / инсулинорезистентность / дисфункция β-клеток поджелудочной железы / подтипы гестационного сахарного диабета / диагностическая модель / rs7903146 гена TCF7L2 / rs10830963 гена MTNR1B / rs1801282 гена PPARGPro12Ala / gestational diabetes mellitus / diagnostic model / pancreatic β-cell dysfunction / subtypes of gestational diabetes mellitus / diagnostic model / rs7903146 of the TCF7L2 gene / rs10830963 of the MTNR1B gene / rs1801282 of the PPARG Pro12Ala gene

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Волкова Наталья Ивановна, Давиденко Илья Юрьевич

Гестационный сахарный диабет (ГСД) считается гетерогенным заболеванием, в основе формирования которого могут лежать как дефекты секреции инсулина, так и снижение чувствительности к инсулину, в связи с чем выделяют различные патогенетические подтипы ГСД: с преобладающей дисфункцией β-клеток и с превалирующей инсулинорезистентностью (ИР). Кроме того, в его развитии принимают участие многочисленные генетические факторы, взаимодействуя с экзогенными и эндогенными. В настоящее время множество работ посвящено изучению полиморфизмов различных генов, которые могут оказывать влияние на развитие ГСД. Однако до сих пор не предпринимались попытки изучения генетических маркеров разных подтипов ГСД, что могло бы внести ощутимый вклад и в диагностику, и в вероятную профилактику нарушений углеводного обмена во время беременности. Цель – изучение ассоциации полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2, rs10830963 гена MTNR 1B и rs1801282 гена PPARG Pro12Ala с наличием разных подтипов ГСД у беременных. Материал и методы. Обследованы 130 беременных, которых распределили в соответствии с результатами индекса Matsuda на группы: 1-я группа – 45 беременных с ГСД и дисфункцией β-клеток; 2-я группа – 43 беременные с ГСД и ИР; 3-я группа – 42 беременных без ГСД (контроль). Проведено определение однонуклеотидных полиморфизмов rs7903146, rs10830963, rs1801282 методом аллельспецифической полимеразной цепной реакции. Различия признавали статистически значимыми на уровне р<0,05. Расчеты выполняли в программе R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Австрия). Результаты и обсуждение. В ходе данного исследования было установлено, что некоторые полиморфные маркеры оказались связаны с пониженными риском наличия различных подтипов ГСД. Так, генотип Т/Т полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 ассоциирован с низким риском и ГСД с преобладающей ИР [отношение шансов (ОШ) 0,06; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,004–1,18, p=0,045] и с дисфункцией β-клеток (ОШ 0,06; 95% ДИ 0,003–1,13, p=0,04). При этом генотип С/С полиморфных маркеров rs10830963 гена MTNR 1B был связан с пониженным риском только подтипа ГСД с дисфункцией β-клеток (ОШ 0,41; 95% ДИ 0,174–0,98, p=0,049). С другой стороны, обнаружены полиморфные маркеры, которые, наоборот, были связаны с повышенным риском наличия ГСД с преобладающей ИР. Им оказался генотип Т/С полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 (ОШ 2,53; 95% ДИ 01,048–6,09, p=0,049). Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной роли генотипа Т/С полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 в развитии подтипа ГСД с преобладающей ИР. Представленные данные, безусловно, требуют дальнейшего изучения для определения в первую очередь критериев диагностики различных подтипов ГСД в зависимости от механизмов, лежащих в основе патогенеза нарушений углеводного обмена.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Волкова Наталья Ивановна, Давиденко Илья Юрьевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотрDOI: 10.33029/2304-9529-2024-13-4-103-110
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Association of polymorphic markers rs7903146 variant of TCF7L2 gene, rs10830963 variant of MTNR1B gene and rs1801282 variant of PPARG (Pro12Ala) gene with the presence of various subtypes of gestational diabetes mellitus

Gestational diabetes mellitus (GDM) is a heterogeneous disease, the formation of which may be based on both defects in insulin secretion and decreased insulin sensitivity, and therefore various pathogenetic subtypes of GDM are identified: with predominant β-cell dysfunction and with prevailing insulin resistance (IR). In addition, numerous genetic factors are involved in its development when interacting with exogenous and endogenous factors. Currently, many works are devoted to the study of polymorphisms of various genes that can influence the development of GDM. However, no attempt has yet been made to study the genetic markers of various subtypes of GDM, which could make a significant contribution to both the diagnosis and probable prevention of carbohydrate metabolism disorders during pregnancy. Objective: to study the association of polymorphic markers rs7903146 of the TCF7L2 gene, rs10830963 of the MTNR 1B gene and rs1801282 of the PPARG Pro12Ala gene with the presence of various subtypes of GDM in pregnant patients. Material and methods. 130 pregnant women were examined and divided according to the results of the Matsuda index: group 1 – 45 pregnant women with GDM and β-cell dysfunction, group 2 – 43 pregnant women with GDM and IR, group 3 – 42 pregnant women without GDM (control). Single nucleotide polymorphisms rs7903146, rs10830963, rs1801282 were determined by allele-specific PCR (polymerase chain reaction). The differences were recognized as statistically significant at the level of p<0,05. Calculations were performed in R (version 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Results and discussion. In the course of this study, it was found that some polymorphic markers were associated with a reduced risk of having different subtypes of GDM. Thus, the genotype of T/T polymorphic markers rs7903146 of the TCF7L2 gene is associated with low risk of GDM with predominant IR (OR=0.06, 95% CI 0,004–1.18, p=0.045), and with β-cell dysfunction (OR=0.06, 95% CI 0.003–1.13, p=0.04). At the same time, the genotype of C/C polymorphic markers rs10830963 of the MTNR 1B gene was associated with a reduced risk of only the GDM subtype with β-cell dysfunction (OR=0.41, 95% CI 0.174–0.98, p=0.049). On the other hand, we found polymorphic markers that, on the contrary, were associated with an increased risk of having GDM with predominant IR. It turned out to be the genotype of T/C polymorphic markers rs7903146 of the TCF7L2 gene (OR=2.53, 95% CI 01.048–6.09, p=0.049). Conclusion. The results obtained indicate the potential role of the T/C genotype of polymorphic markers rs7903146 of the TCF7L2 gene in the development of the GDM subtype with predominant IR. The presented data certainly require further study to determine, first of all, the criteria for the diagnosis of various subtypes of GDM, depending on the mechanisms underlying the pathogenesis of carbohydrate metabolism disorders.

Текст научной работы на тему «Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2, rs10830963 гена MTNR 1B и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с наличием различных подтипов гестационного сахарного диабета»

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Ассоииаиия полиморфных маркеров гб7903146 гена ТС/=7/_2, гб10830963 гена MTNR1В и гб1801282 гена PPARG (Рго12Л1а) с наличием различных подтипов гестационного сахарного диабета

Волкова Н.И., Давиденко И.Ю.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

Резюме

Гестационный сахарный диабет (ГСД) считается гетерогенным заболеванием, в основе формирования которого могут лежать как дефекты секреции инсулина, так и снижение чувствительности к инсулину, в связи с чем выделяют различные патогенетические подтипы ГСД: с преобладающей дисфункцией в-клеток и с превалирующей инсулинорезистентностью (ИР). Кроме того, в его развитии принимают участие многочисленные генетические факторы, взаимодействуя с экзогенными и эндогенными. В настоящее время множество работ посвящено изучению полиморфизмов различных генов, которые могут оказывать влияние на развитие ГСД. Однако до сих пор не предпринимались попытки изучения генетических маркеров разных подтипов ГСД, что могло бы внести ощутимый вклад и в диагностику, и в вероятную профилактику нарушений углеводного обмена во время беременности.

Цель - изучение ассоциации полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2, rs10830963 гена MTNR 1B и rs1801282 гена PPARG Pro12Ala с наличием разных подтипов ГСД у беременных.

Материал и методы. Обследованы 130 беременных, которых распределили в соответствии с результатами индекса Matsuda на группы: 1-я группа - 45 беременных с ГСД и дисфункцией в-клеток; 2-я группа - 43 беременные с ГСД и ИР; 3-я группа - 42 беременных без ГСД (контроль). Проведено определение однонуклеотидных полиморфизмов rs7903146, rs10830963, rs1801282 методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Различия признавали статистически значимыми на уровне р<0,05. Расчеты выполняли в программе R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Австрия).

Результаты и обсуждение. В ходе данного исследования было установлено, что некоторые полиморфные маркеры оказались связаны с пониженными риском наличия различных подтипов ГСД. Так, генотип Т/Т полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 ассоциирован с низким риском и ГСД с преобладающей ИР [отношение шансов (ОШ) 0,06; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,004-1,18, p=0,045] и с дисфункцией в-клеток (ОШ 0,06; 95% ДИ 0,003-1,13, p=0,04). При этом генотип С/С полиморфных маркеров rs10830963 гена MTNR 1B был связан с пониженным риском только подтипа ГСД с дисфункцией в-клеток (ОШ 0,41; 95% ДИ 0,174-0,98, p=0,049). С другой стороны, обнаружены полиморфные маркеры, которые, наоборот, были связаны с повышенным риском наличия ГСД с преобладающей ИР. Им оказался генотип Т/С полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 (ОШ 2,53; 95% ДИ 01,048-6,09, p=0,049).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной роли генотипа Т/С полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 в развитии подтипа ГСД с преобладающей ИР. Пред-

Ключевые слова:

гестационный сахарный диабет; инсулинорезис-тентность; дисфункция в-клеток поджелудочной железы; подтипы гестационного сахарного диабета; диагностическая модель; ^7903146 гена КШг, К10830963 гена МТШ1ВГ «1801282 гена PPARGPro12Ala

ставленные данные, безусловно, требуют дальнейшего изучения для определения в первую очередь критериев диагностики различных подтипов ГСД в зависимости от механизмов, лежащих в основе патогенеза нарушений углеводного обмена.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Волкова Н.И., Давиденко И.Ю. Ассоциация полиморфных маркеров ^7903146 гена Ш71.2, ^10830963 гена МТМ^В и ^1801282 гена PPARG (Рго12А1а) с наличием различных подтипов гестационного сахарного диабета // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 103-110. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-103-110 Статья поступила в редакцию 11.10.2024. Принята в печать 29.11.2024.

Association of polymorphic markers rs7903146 variant of TCF7L2 gene, rs10830963 variant of MTNR1B gene and rs1801282 variant of PPARG (Pro12Ala) gene with the presence of various subtypes of gestational diabetes mellitus

Volkova N.I., Davidenko I.Yu. Rostov State Medical University, Ministry of Health of the Russian

Federation, 344022, Rostov-on-Don, Russian Federation

Abstract

Gestational diabetes mellitus (GDM) is a heterogeneous disease, the formation of which may be based on both defects in insulin secretion and decreased insulin sensitivity, and therefore various pathogenetic subtypes of GDM are identified: with predominant p-cell dysfunction and with prevailing insulin resistance (IR). In addition, numerous genetic factors are involved in its development when interacting with exogenous and endogenous factors. Currently, many works are devoted to the study of polymorphisms of various genes that can influence the development of GDM. However, no attempt has yet been made to study the genetic markers of various subtypes of GDM, which could make a significant contribution to both the diagnosis and probable prevention of carbohydrate metabolism disorders during pregnancy.

Objective: to study the association of polymorphic markers rs7903146 of the TCF7L2 gene, rs10830963 of the MTNR 1B gene and rs1801282 of the PPARG Pro12Ala gene with the presence of various subtypes of GDM in pregnant patients.

Material and methods. 130 pregnant women were examined and divided according to the results of the Matsuda index: group 1 - 45 pregnant women with GDM and p-cell dysfunction, group 2 - 43 pregnant women with GDM and IR, group 3 - 42 pregnant women without GDM (control). Single nucleotide polymorphisms rs7903146, rs10830963, rs1801282 were determined by allele-specific PCR (polymerase chain reaction). The differences were recognized as statistically significant at the level of p<0,05. Calculations were performed in R (version 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Results and discussion. In the course of this study, it was found that some polymorphic markers were associated with a reduced risk of having different subtypes of GDM. Thus, the genotype of T/T polymorphic markers rs7903146 of the TCF7L2 gene is associated with low risk of GDM with predominant IR (0R=0.06, 95% CI 0,004-1.18, p=0.045), and with p-cell dysfunction (0R=0.06, 95% CI 0.003-1.13, p=0.04). At the same time, the genotype of C/C polymorphic markers rs10830963 of the MTNR 1B gene was associated with a reduced risk of only the GDM subtype with p-cell dysfunction (0R=0.41, 95% CI 0.174-0.98, p=0.049). On the other hand, we found polymorphic markers that, on the contrary, were associated with an increased risk of having GDM with predominant IR. It turned out to be the genotype of T/C polymorphic markers rs7903146 of the TCF7L2 gene (OR=2.53, 95% CI 01.048-6.09, p=0.049).

Conclusion. The results obtained indicate the potential role of the T/C genotype of polymorphic markers rs7903146 of the TCF7L2 gene in the development of the GDM subtype with predominant IR. The presented data certainly require further study to determine, first of all, the criteria for the diagnosis of various subtypes of GDM, depending on the mechanisms underlying the pathogenesis of carbohydrate metabolism disorders.

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.

For citation: Volkova N.I., Davidenko I.Yu. Association of polymorphic markers rs7903146 variant of TCF7L2 gene, rs10830963 variant of MTNR 1B gene and rs1801282 variant of PPARG (Pro12Ala) gene with the presence of various subtypes of gestational diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 103-10. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-4-103-110 (in Russian) Received 11.10.2024. Accepted 29.11.2024.

Keywords:

gestational diabetes mellitus; diagnostic model; pancreatic p-cell dysfunction; subtypes of ges-tational diabetes mellitus; diagnostic model; rs7903146 of the TCF7L2 gene; rs10830963 of the MTNR1B gene; rs1801282 of the PPARG Pro12Ala

gene

Гестационный сахарный диабет (ГСД) считается гетерогенным заболеванием с крайне высокой распространенностью во всем мире [1-3]. В настоящее время было доказано, что в основе повышения уровня глюкозы во время беременности могут лежать различные патофизиологические механизмы, такие как дефекты выработки инсулина при нормальной чувствительности к нему либо снижение чувствительности к инсулину с компенсаторной гиперинсулинемией. Опираясь на эти данные в зависимости от преобладающего фактора, выделяют различные патогенетические подтипы ГСД: с превалирующей дисфункцией р-клеток, с преобладающей инсулинорезистентностью (ИР) [4-9]. Более того, данные подтипы различаются по фенотипическим и биохимическим характеристикам, а также имеют различные риски неблагоприятных исходов беременности [6, 7], что подчеркивает важность их выявления и разработки персонализированных подходов к ведению таких пациенток.

В настоящее время доказано, что в развитии нарушений углеводного обмена во время беременности также принимают участие многочисленные генетические факторы, которые при взаимодействии с экзогенными и эндогенными факторами могут приводить к возникновению ГСД.

К генам, отвечающим за нарушение чувствительности тканей к инсулину, относится ген, продуктом которого стал рецептор, активируемый пролифератором пероксисом у (PPARG), принадлежащий к суперсемейству ядерных рецепторов, входящих в группу факторов транскрипции и регулирующих экспрессию генов, участвующих в дифференцировке клеток, метаболизме мышечных тканей и определяющих обмен жиров и углеводов [10]. В настоящее время целый ряд исследований продемонстрировал взаимосвязь полиморфного маркера г$1801282 гена PPARG Рго12А1а с повышенным риском развития ГСД в европейской и азиатской популяциях [11, 12].

Среди генов, участвующих в формировании дисфункции р-клеток, одним из наиболее важных считается ген №712, кодирующий ядерный рецептор р-катенина, канонического активатора Wnt-сигнального пути, активация которого подавляет синтез проглюкагона в энтероэндокринных клетках и глюкозо-индуцированную секрецию инсулина, а также участвует в контроле пролиферации и дифференцировки кишечного эпителия, адипогенезе и регулирует созревание р-клеток островков Лангерганса [13]. Взаимосвязь полиморфного маркера г$7903146 данного гена с развитием ГСД была подтверждена у латиноамериканских, скандинавских и азиатских женщин [13-16].

Кроме того, в нарушении функции р-клеток активную роль играет ген MTNR 1Б, кодирующий рецепторы мелатонина 1В, располагающиеся на поверхности многих ответственных за синтез инсулина клеток (в том числе и на клетках островков Лангерганса поджелудочной железы). При изменении структуры гена, проявляющемся в замене основания цитозина (С) на гуанин в регуляторной области гена MTNR1Б, меняется уровень его экспрессии, в результате чего значительно подавляется высвобождение инсулина в ответ на изменение уровня глюкозы [17]. В настоящее время, по данным разных авторов, обнаружена взаимосвязь полиморфного маркера г$10830963 гена MTNR1Б с повышенным риском развития ГСД в мексиканской, датской, саудовской и азиатской популяциях [11, 14, 16, 18, 19].

В настоящее время множество работ посвящено изучению полиморфизмов различных генов, которые могут оказывать влияние на развитие ГСД. Однако до сих пор не предпринимались попытки изучения генетических маркеров различных подтипов ГСД, что могло бы внести ощутимый вклад и в диагностику, и в вероятную профилактику нарушений углеводного обмена во время беременности.

Цель данного исследования - изучение ассоциации полиморфных маркеров г$7903146 гена Ш712, г$10830963 гена MTNR1Б и г$1801282 гена PPARG Рго12А1а с наличием разных подтипов ГСД у беременных.

Материал и методы

При выполнении описываемого исследования были задействованы клинические кафедры внутренних болезней № 3 НИИ акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России. В исследование были включены 130 беременных в возрасте 18 лет и старше на сроке 24-28 нед, которые не прибегали к проведению вспомогательных репродуктивных технологий, не имели манифестного сахарного диабета, не принимали сахароснижающие препараты до беременности.

Критерии включения: беременные в возрасте 18 лет и старше, заполнившие добровольное письменное согласие на участие в данном исследовании, одобренное на заседании локального независимого этического комитета ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России № 18/22 от 17.11.2022.

Критерии исключения: наличие манифестного сахарного диабета (выявленное до или во время текущей беременности), других хронических некомпенсированных заболеваний, прием глюкокортикоидов. Участие в проспективном исследовании прекращалось при наличии желания, невозможности очного наблюдения (в случае смены места жительства), прерывании текущей беременности.

Все участницы прошли обследование на ГСД (глюкоза плазмы натощак или пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы при нормогликемии ранее) и дали информированное согласие на участие в исследовании. При обнаружении ГСД рассчитывали индекс Matsuda на основании глюкозы плазмы крови натощак, уровня инсулина натощак, а также средних значений уровня глюкозы и инсулина в ходе перорального глюкозотоле-рантного теста с 75 г глюкозы. Если индекс Matsuda составлял >50-го процентиля, в сравнении с показателями беременных без нарушений углеводного обмена пациентка была классифицирована как имеющая ГСД с преобладающей дисфункцией р-клеток. При получении значения индекса Matsuda >50-го процентиля, пациентка была отнесена к группе ГСД с преобладающей ИР. Решение принять за точку отсечения 50-й процентиль было принято, поскольку он позволяет выделить 2 подтипа, исключая смешанные варианты и «серые зоны», которые были описаны в других исследованиях, где использовался 25-й процентиль. Индекс Matsuda был выбран благодаря тому, что результаты соответствуют гиперинсулинемическому эугликемическиму клэмпу, который служит наиболее точным методом определения инсу-линорезистености, но его применение в клинической практике невозможно по ряду причин [20]. Исходя из преобладающего патогенетического механизма ГСД были сформированы группы пациенток: 1-я группа - 45 беременных с ГСД и дисфункцией

Таблица 1. Сравнительная характеристика распространенности генотипов у пациенток с различными подтипами гестационного сахарного диабета

Беременные, абс. (%) Статистическая значимость различий

Показатель 1-я группа (n=45) 2-я группа (n=43) 3-я группа (n=42) Р1-2 Р1-3 Р2-3

rs1801282 гена PPARG Pro12Ala

Генотип С/С 29 (64) 34 (79) 33 (79) 0,48 0,48 1,00

Генотип С/G 16 (36) 7 (16) 9 (21) 0,16 0,33 0,59

Генотип G/G 0 (0) 2 (5) 0 (0) 0,47 0,49

rs10830963 гена MTNR1B

Генотип С/С 16 (36) 17 (40) 24 (57) 0,83 0,16 0,26

Генотип С/G 16 (36) 18 (42) 13 (31) 1,00 1,00 1,00

Генотип G/G 13 (29) 8 (19) 5 (12) 0,64 0,20 0,64

rs7903146 гена TCF7L2

Генотип С/С 31 (69) 19 (44) 22 (52) 0,09 0,26 0,52

Генотип С/T 14 (31) 24 (56) 14 (33) 0,09 1,00 0,10

Генотип T/T 0 (0) 0 (0) 6 (14) 0,02 0,02

Примечание. р - уровень значимости при сравнении показателей 1-й и 2-й групп; р - уровень значимости при сравнении показателей 1-й и 3-й групп; р2 3 - уровень значимости при сравнении показателей 2-й и 3-й групп. Здесь и в табл. 2-5: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

в-клеток; 2-я группа - 43 беременные с ГСД и ИР; 3-я группа -42 беременных без ГСД (группа контроля).

Определение генетических полиморфизмов проводили методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией в режиме реального времени. ДНК выделяли из образцов цельной крови сорбционным методом с использованием наборов реагентов «ДНК-сорб-В» и «МАГНО-сорб» (производитель - ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнад-зора). Контроль образцов выделенной ДНК выполняли путем спектрофотометрического анализа.

Для определения однонуклеотидных полиморфизмов rs7903146, rs10830963, rs1801282 методом аллель-специфической ПЦР применяли наборы реагентов, произведенные научно-производственной компанией «СИНТОЛ». Анализ проводили с использованием амплификаторов с детекцией в реальном времени «ДТ-прайм» (производитель - компания «ДНК-технология»).

Отношение шансов (ОШ) и рисков качественных показателей рассчитывали по таблицам сопряженности. Рассматриваемые в работе генотипы не показали статистически значимого отличия от распределения по закону Харди-Вайнберга в группе контроля (p>0,05). Оценку статистической значимости и сравнение частот в группах проводили с помощью точного теста Фишера с поправкой на множественные сравнения по Холму. Различия признавали статистически значимыми на уровне р<0,05. Расчеты выполняли в программе R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Результаты и обсуждение

В ходе исследования нами были определены частоты генотипов полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2, rs10830963

гена МШ1В и ге1801282 гена PPARG Рго12А1а. Согласно полученным результатам, среди полиморфного маркера гб1801282 гена РРАЯв Рго12А1а в 1-й группе чаще встречался генотип С/С, который был обнаружен у 29 пациенток с ГСД и дисфункцией р-клеток (64%). Во 2-й группе также наиболее часто был представлен генотип С/С, выявленный у 34 (79%)беременных с ГСД и ИР. При оценке полиморфного маркера гб10830963 гена МТШЯ1В в 1-й группе одинаково часто встречались генотипы С/С и С/С, обнаруженные у 16 (36%) пациенток с ГСД и дисфункцией р-клеток соответственно. Во 2-й группе наиболее часто был представлен генотип С/С, который был выявлен у 18 (42%) беременных с ГСД и ИР. В то же время среди полиморфного маркера гб7903146 гена Ш7Ь2 в 1-й группе чаще встречался генотип С/С, который был обнаружен у 31 (69%) пациентки с ГСД и дисфункцией р-клеток. При этом во 2-й группе наиболее часто был представлен генотип С/Т, выявленный у 24 (56%) беременных с ГСД и ИР.

Также следует отметить, что статистически значимо чаще встречался только генотип Т/Т полиморфного маркера гб7903146 гена TCF7L2 в контрольной группе по сравнению с 1-й группой [6 (14%) против 0 (0%), р=0,02] и 2-й группой [6 (14%) против 0 (0%), р=0,001]. Сравнительная характеристика распространенности генотипов у пациенток с различными подтипами ГСД представлена в табл. 1.

Далее было определено наличие ассоциаций полиморфных маркеров гб7903146 гена TCF7L2, гб10830963 гена МТШЯ 1В и ^1801282 гена PPARG Рю12А1о с наличием различных подтипов ГСД у беременных. Согласно результатам анализа шансов, было продемонстрировано, что генотип Т/Т полиморфного маркера ^7903146 гена TCF7L2 ассоциирован с пониженными шансами наличия ГСД и дисфункции р-клеток по сравнению с генотипами С/С и С/Т [ОШ 0,06; 95% доверительный интер-

Таблица 2. Оценка шансов наличия подтипа гестационного сахарного диабета с дисфункцией р-клеток

Показатель ОШ ДИ Р

rs1801282 гена PPARG Pro12Ala

Генотип С/С 0,49 0,190-1,29 0,16

Генотип С/G 2,02 0,777-5,27 0,16

Надо обсудить 0,93 0,018-48,14 1,00

rs10830963 гена MTNR1B

Генотип С/С 0,41 0,174-0,98 0,049

Генотип С/G 1,23 0,503-3,01 0,82

Генотип G/G 3,01 0,966-9,35 0,07

rs7903146 гена TCF7L2

Генотип С/С 2,01 0,839-4,83 0,13

Генотип Т/С 0,90 0,367-2,22 1,00

Генотип T/T 0,06 0,003-1,13 0,04

Примечание. Здесь и в табл. 3-5: ввиду наличия нулей в таблице сопряженности при расчетах была использована поправка Холдейна. Таблица 3. Оценка рисков наличия подтипа гестационного сахарного диабета с дисфункцией р-клеток

Показатель ОШ ДИ ОР ДИ Р

rs1801282 гена PPARG Pro12Ala

Генотип С/С 1,37 0,92-2,03 0,17 -0,06-0,38 0,16

Генотип С/G 0,73 0,49-1,09 -0,17 -0,38-0,06 0,16

Генотип G/G 0,97 0,13-6,94 -0,02 -0,59-0,56 1,00

rs10830963 гена MTNR1B

Генотип С/С 1,10 0,73-1,67 0,05 -0,17-0,26 0,82

Генотип С/G 0,65 0,42;-1,01 -0,22 -0,41; -0,006 0,047

Генотип G/G 1,56 1,06-2,28 0,26 0,003-0,47 0,07

rs7903146 гена TCF7L2

Генотип С/С 1,42 0,90-2,25 0,17 -0,04-0,37 0,13

Генотип Т/С 0,95 0,61-1,48 -0,03 -0,24-0,19 1,00

Генотип T/T 0,13 0,009-1,87 -0,48 -0,65; -0,12 0,010

вал (ДИ) 0,003-1,13, р=0,04]. Также с пониженными шансами наличия подтипа ГСД с дисфункцией р-клеток был связан генотип С/С полиморфного маркера rs10830963 гена MTNR1B относительно генотипов С/G и G/G (ОШ 0,41; 95% ДИ 0,174-0,98, p=0,049). Подробная оценка шансов наличия подтипа ГСД с дисфункцией р-клеток представлена в табл. 2.

При анализе рисков также было выявлено, что генотип Т/Т полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 ассоциирован с пониженными шансами наличия ГСД и дисфункции р-клеток по сравнению с генотипами С/С и Т/С [отношение шансов (ОШ) 0,13; 95% ДИ 0,009-1,87; отношение рисков (ОР) -0,48; 95% ДИ -0,65; -0,12, р=0,010]. В то же время с пониженными шансами наличия подтипа ГСД с дисфункцией р-клеток вновь был связан генотип С/С полиморфного маркера rs10830963 гена MTNR 1B относительно генотипов С/G и G/G [ОШ 0,65; 95% ДИ 0,42-1,01; ОР -0,22; 95% ДИ -0,41; -0,006, р=0,047].

Подробная оценка рисков наличия подтипа ГСД с дисфункцией р-клеток представлена в табл. 3.

При анализе шансов было выявлено, что генотип Т/Т полиморфного маркера г$7903146 гена TCF7L2 также ассоциирован с пониженными шансами наличия ГСД и ИР относительно генотипов С/С и Т/С (ОШ 0,06; 95% ДИ 0,004-1,18, р=0,045). Тогда как с повышенными шансами наличия подтипа ГСД с преобладающей ИР был связан генотип Т/С полиморфного маркера г$7903146 гена TCF7L2 по сравнению с генотипами С/С и Т/Т (ОШ 2,53; 95% ДИ 1,048-6,09, р=0,049). Подробная оценка шансов наличия подтипа ГСД с преобладающей ИР представлена в табл. 4.

При анализе рисков также было продемонстрировано, что генотип Т/Т полиморфного маркера г$7903146 гена TCF7L2 также связан с пониженными рисками наличия ГСД и ИР по сравнению с генотипами С/С и Т/С (ОШ 0,13; 95% ДИ 0,009-1,91; ОР -0,47;

Таблица 5. Оценка рисков наличия подтипа гестационного сахарного диабета с преобладающей инсулинорезистентностью

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таблица 4. Оценка шансов наличия подтипа гестационного сахарного диабета с преобладающей инсулинорезистентностью

Показатель ОШ ДИ Р

№1801282 гена РРАЯв Рго12А1а

Генотип С/С 1,03 0,364-2,92 1,00

Генотип С/3 0,71 0,239-2,13 0,59

Генотип 3/3 5,12 0,239-109,91 0,57

№10830963 гена MTNR1B

Генотип С/С 0,49 0,207-1,16 0,13

Генотип С/3 1,61 0,658-3,92 0,37

Генотип 3/3 1,69 0,505-5,67 0,55

^7903146 гена ТСР712

Генотип С/С 0,72 0,306-1,69 0,52

Генотип Т/С 2,53 1,048-6,09 0,049

Генотип Т/Т 0,06 0,004-1,18 0,045

Показатель ОШ ДИ ОР ДИ Р

№1801282 гена PPARG Рго12А1а

Генотип С/С 0,84 0,46-1.53 -0,08 -0,33-0,18 0,59

Генотип С/3 1,01 0,60-1,70 0,007 -0,24-0,26 1,00

Генотип 3/3 1,69 0,97-2,92 0,34 -0,21-0,62 0,49

№10830963 гена MTNR1B

Генотип С/С 1,25 0,83-1,90 0,12 -0,10-0,32 0,37

Генотип С/3 0,70 0,45-1,09 -0,18 -0,37-0,04 0,13

Генотип 3/3 1,27 0,77-2,07 0,13 -0,16-0,39 0,55

^7903146 гена ТС72

Генотип С/С 0,85 0,56-1,30 -0,08 -0,29-0,13 0,52

Генотип Т/С 1,56 1,02-2,39 0,23 0,01-0,42 0,047

Генотип Т/Т 0,13 0,009-1,91 -0,47 -0,64; -0,11 0,01

95% ДИ -0,64; -0,11, р=0,01). В то время как с повышенными рисками наличия подтипа ГСД с преобладающей ИР ассоциирован генотип Т/С полиморфного маркера гб7903146 гена TCF7L2 относительно генотипов С/С и Т/Т (ОШ 1,56; 95% ДИ 1,02-2,39; ОР 0,23; 95% ДИ 0,01-0,42, р=0,047). Подробная оценка рисков наличия подтипа ГСД с преобладающей ИР представлена в табл. 5.

Заключение

В настоящее время активно изучаются полиморфизмы различных генов, которые могут оказывать влияние на развитие нарушений углеводного обмена во время беременности. Учитывая доказанную гетерогенность ГСД, имеющиеся методы диагностики разных его подтипов недостаточно эффективны,

что связано с отсутствием четких критериев интерпретации данных, получаемых в результате тестирования. Вероятное решение проблемы видится в изучении генетических маркеров, поскольку можно предположить, что запуск патофизиологических процессов также может быть ассоциирован с нарушением экспрессии конкретных генов, выявление которых могло бы улучшить диагностику и в перспективе профилактику нарушений углеводного обмена во время беременности.

В ходе данного исследования было установлено, что некоторые полиморфные маркеры оказались связаны с пониженным риском наличия различных подтипов ГСД. Так, генотип Т/Т полиморфного маркера г$7903146 гена TCF7L2 ассоциирован с низким риском и ГСД с преобладающей ИР, и с дисфункцией р-клеток. При этом генотип С/С полиморфного маркера г$10830963 гена MTNR 1В был связан с пониженным риском

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

только подтипа ГСД с дисфункцией р-клеток. С другой стороны, нами обнаружены полиморфные маркеры, которые, наоборот, были связаны с повышенным риском наличия ГСД с преобладающей ИР. Им оказался генотип Т/С полиморфного маркера г$7903146 гена TCF7L2, что может свидетельствовать о его перспективах в вопросах диагностики и профилактики нарушений углеводного обмена во время беременности.

Полученные данные, безусловно, требуют дальнейшего изучения для определения в первую очередь критериев диагностики различных подтипов ГСД в зависимости от патофизиологических механизмов нарушений углеводного обмена, для разработки нового персонифицированного подхода к ведению пациенток с ГСД и, как результат, улучшения акушерских и перинатальных прогнозов у таких пациенток и их потомства.

Волкова Наталья Ивановна (Natalya I. Volkova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 3 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация Е-таН: п_1^о1кэта@таН.ш http$://oгcid.oгg/0000-0003-4874-7835

Давиденко Илья Юрьевич (11уа Yu. Davidenko)* - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней № 3 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация Е-таН: davidenko.iu@gmaiL.com http$://oгcid.oгg/0000-0002-8690-68lX

ЛИТЕРАТУРА

1. The IDF approach for care and management of gestational diabetes mellitus. URL: https://www.idf.org/media/uploads/2023/05/attachments-60.pdf (дата обращения: 08.08.2024).

2. Uptodate.com. 2024. UpToDate. URL: https://www.uptodate.com/contents/gesta-tional-diabetes-mellitus-obstetric-issues-and-management (дата обращения: 08.08.2024).

3. Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Дегтярева Ю.С. Гестационный сахарный диабет // Акушерство и гинекология. 2021. № 9. С. 174-179. DOI: https://doi. org/10.18565/aig.2 021.9.174-179

4. Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Дегтярева Ю.С. и др. Клиническая характеристика пациенток с различными подтипами гестационного сахарного диабета: результаты исследований // Сахарный диабет. 2024. Т. 27, № 4. С. 336-346. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13105

5. Powe C., Allard C., Battista M. et al. Heterogeneous contribution of insulin sensitivity and secretion defects to gestational diabetes mellitus: table 1 // Diabetes Care. 2016. Vol. 39, N 6. P. 1052-1055.

6. Liu Y., Hou W., Meng X. et al. Heterogeneity of insulin resistance and beta cell dysfunction in gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of perinatal outcomes // J. Transl. Med. 2018. Vol. 16, N 1. P. 289.

7. Feghali M., Atlass J., Ribar E., Caritis S., Simhan H., Scifres C. 82: subtypes of gestational diabetes mellitus based on mechanisms of hyperglycemia // Am.J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 220, N 1. P. S 66.

8. Benhalima K., Van Crombrugge P., Moyson C. et al. Characteristics and pregnancy outcomes across gestational diabetes mellitus subtypes based on insulin resistance // Diabetologia. 2019. Vol. 62, N 11. P. 2118-2128.

9. Gastaldelli A. Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings // Obesity (Silver Spring). 2022. Vol. 30, N 8. P. 1549-1563. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.23503 PMID: 35894085; PMCID: PMC 9542105.

10. Deeb S.S., Fajas L., Nemoto M. et al. A Pro12Ala substitution in PPARg2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity // Nat. Genet. 1998. Vol. 20, N 3. P. 284-287.

11. Wu L., Cui L., Tam W.H. et al. Genetic variants associated with gestational diabetes mellitus: a meta-analysis and subgroup analysis // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 30539. DOI: https://doi.org/10.1038/srep30539

12. Kawai V.K., Levinson R.T., Adefurin A. et al. A genetic risk score that includes common type 2 diabetes risk variants is associated with gestational diabetes // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2017. Vol. 87, N 2. P. 149-155. DOI: https://doi.org/10.1111/ cen.13356

13. Reynisdottir I., Thorleifsson G., Benediktsson R. et al. Localization of a susceptibility gene for type 2 diabetes to chromosome 5q34-q35.2 // Am.J. Hum. Genet. 2003. Vol. 73, N 2. P. 323-335. DOI: https://doi.org/10.1086/377139

14. Shaat N., Lernmark A., Karlsson E. et al. A variant in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene is associated with an increased risk of gestational diabetes mellitus // Diabetologia. 2007. Vol. 50, N 5. P. 972-979. DOI: https://doi. org/10.1007/s00125-007-0623-2

15. Huerta-Chagoya A., Vázquez-Cárdenas P., Moreno-Macías H. et al. Genetic determinants for gestational diabetes mellitus and related metabolic traits in Mexican women // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 5. Article ID e0126408.

16. Lin P.C., Lin W.T., Yeh Y.H., Wung S.F. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) rs7903146 polymorphism as a risk factor for gestational diabetes mellitus: a metaanalysis // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 4. Article ID e0153044. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0153044

17. Ding M., Chavarro J., Olsen S. et al. Genetic variants of gestational diabetes mellitus: a study of 112 SNPs among 8722 women in two independent populations // Diabetologia. 2018. Vol. 61, N 8. P. 1758-1768. DOI: https://doi. org/10.1007/s00125-018-4637-8

18. Bouatia-Naji N., Bonnefond A., Cavalcanti-Proenga C. et al. A variant near MTNR 1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk // Nat. Genet. 2009. Vol. 41, N 1. P. 89-94.

19. Alharbi K.K., Al-Sulaiman A.M., Shedaid K.M.B. et al. MTNR 1B genetic polymorphisms as risk factors for gestational diabetes mellitus: a case-control study in a single tertiary care center // Ann. Saudi Med. 2019. Vol. 39, N 5. P. 309-318. DOI: https://doi.org/10.5144/0256-4947.2019.309

20. Волкова Н.И., Давиденко И.Ю., Сорокина Ю.А. и др. Методы оценки инсу-линорезистентности при гестационном сахарном диабете // Медицинский вестник Юга России. 2022. Т. 13, № 1. С. 5-12. DOI: https://doi.org/10.21886/2219-8075-2022-13-1-5-12

* Автор для корреспонденции.

REFERENCES

1. The IDF approach for care and management of gestational diabetes mellitus. URL: https://www.idf.org/media/uploads/2023/05/attachments-60.pdf (date of access August 08, 2024).

2. Uptodate.com. 2024. UpToDate. URL: https://www.uptodate.com/contents/gesta-tional-diabetes-mellitus-obstetric-issues-and-management (date of access August 08, 2024).

3. Volkova N.I., Davidenko I. Yu., Degtyareva Yu.S. Gestational diabetes mellitus. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2021; (9): 174-9. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2 021 9.174-179 (in Russian)

4. Volkova N.I., Davidenko I.Y., Degtyareva Y.S., et al. Clinical characteristics of patients with different subtypes of gestational diabetes mellitus: research results. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2024; 27 (4): 336-46. DOI: https://doi. org/10.14341/DM13105 (in Russian)

5. Powe C., Allard C., Battista M., et al. Heterogeneous contribution of insulin sensitivity and secretion defects to gestational diabetes mellitus: table 1. Diabetes Care. 2016; 39 (6): 1052-5.

6. Liu Y., Hou W., Meng X., et al. Heterogeneity of insulin resistance and beta cell dysfunction in gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of perinatal outcomes. J Transl Med. 2018; 16 (1): 289.

7. Feghali M., Atlass J., Ribar E., Caritis S., Simhan H., Scifres C. 82: subtypes of gestational diabetes mellitus based on mechanisms of hyperglycemia. Am J Obstet Gynecol. 2019; 220 (1): S 66.

8. Benhalima K., Van Crombrugge P., Moyson C., et al. Characteristics and pregnancy outcomes across gestational diabetes mellitus subtypes based on insulin resistance. Diabetologia. 2019; 62 (11): 2118-28.

9. Gastaldelli A. Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings. Obesity (Silver Spring). 2022; 30 (8): 1549-63. DOI: https://doi. org/10.1002/oby.23503 PMID: 35894085; PMCID: PMC 9542105.

10. Deeb S.S., Fajas L., Nemoto M., et al. A Pro12Ala substitution in PPARg2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat Genet. 1998; 20 (3): 284-7.

11. Wu L., Cui L., Tam W.H., et al. Genetic variants associated with gestational diabetes mellitus: a meta-analysis and subgroup analysis. Sci Rep. 2016; 6: 30539. DOI: https://doi.org/10.1038/srep30539

12. Kawai V.K., Levinson R.T., Adefurin A., et al. A genetic risk score that includes common type 2 diabetes risk variants is associated with gestational diabetes. Clin Endocrinol (Oxf). 2017; 87 (2): 149-55. DOI: https://doi.org/10.1111/ cen.13356

13. Reynisdottir I., Thorleifsson G., Benediktsson R., et al. Localization of a susceptibility gene for type 2 diabetes to chromosome 5q34-q35.2. Am J Hum Genet. 2003; 73 (2): 323-35. DOI: https://doi.org/10.1086/377139

14. Shaat N., Lernmark A., Karlsson E., et al. A variant in the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene is associated with an increased risk of gestational diabetes mellitus. Diabetologia. 2007; 50 (5): 972-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-007-0623-2

15. Huerta-Chagoya A., Vázquez-Cárdenas P., Moreno-Macías H., et al. Genetic determinants for gestational diabetes mellitus and related metabolic traits in Mexican women. PLoS One. 2015; 10 (5): e0126408.

16. Lin P.C., Lin W.T., Yeh Y.H., Wung S.F. Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) rs7903146 polymorphism as a risk factor for gestational diabetes mellitus: a metaanalysis. PLoS One. 2016; 11 (4): e0153044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0153044

17. Ding M., Chavarro J., Olsen S., et al. Genetic variants of gestational diabetes mellitus: a study of 112 SNPs among 8722 women in two independent populations. Diabetologia. 2018; 61 (8): 1758-68. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-018-4637-8

18. Bouatia-Naji N., Bonnefond A., Cavalcanti-Proenga C., et al. A variant near MTNR 1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk. Nat Genet. 2009; 41 (1): 89-94.

19. Alharbi K.K., Al-Sulaiman A.M., Shedaid K.M.B., et al. MTNR 1B genetic polymorphisms as risk factors for gestational diabetes mellitus: a case-control study in a single tertiary care center. Ann Saudi Med. 2019; 39 (5): 309-18. DOI: https://doi. org/10.5144/0256-4947.2019.309

20. Volkova N.I., Davidenko I. Yu., Sorokina Yu.A., et al. Methods for assessing insulin resistance in gestational diabetes mellitus. Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii [Medical Bulletin of the South of Russia]. 2022;13 (1): 5-12. DOI: https://doi. org/10.21886/2219-8075-2022-13-1-5-12 (in Russian)

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.