CC BY
363
Сахарный диабет. 2013;(4):17-22
Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена 1СГ712и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области
'Бондарь И.А., 2Филипенко М.Л., 3Шабельникова О.Ю., 2Соколова Е.А.
1ГБОУВПО Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск
(ректор — д.м.н., проф. И.О. Маринкин) 2ФГБУНИнститут химической биологии и фундаментальной медицины, Новосибирск
(директор — академик РАНВ.В. Власов) 3ГБУЗ НСО Государственная Новосибирская областная клиническая больница, Новосибирск
(главный врач — Е.А. Комаровский)
Цель. Изучение ассоциации полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG Pro12Ala с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в Новосибирской области.
Материалы и методы. Обследован 391 больной СД2 и 556 жителей Новосибирской области без нарушения углеводного обмена. Определение аллелей и генотипов проводили с помощью ПЦР в режиме реального времени, с использованием TaqMan зондов.
Результаты. Ассоциативный анализ выявил связь полиморфных маркеров rs1801282 гена PPARG и rs7903146 гена TCF7L2 с развитием СД2 (OR [CI 95%]=1,43 [1,10—1,86], p=7x10~3 и OR [CI 95%]=2,04[1,54—2,71], p=7x10~7 соответственно). Больные СД2 с генотипом T/Tполиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 имели более низкий индекс массы тела (р=0,02). Сочетание генотипов риска изучаемых генов при СД2 достигло 74,4%. Генотипы данньх генов, ассоциированные с дисфункцией в-клеток и инсулинорезистентностью, встречались у 56% человек, генотипы, ассоциированные только с инсулинорезистентностью, — у 42,2%, только с дисфункцией в-клеток — у 0,8%.
Заключение. Проведенное исследование продемонстрировало, что носительство аллеля 12Pro полиморфного маркера rs1801284 гена PPARG и аллеля Т полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 ассоциировано с развитием СД2 в Новосибирской области. Сочетание генотипов риска полиморфных маркеров rs1801282 гена PPARG и rs7903146 гена TCF7L2 у больных СД2 в Новосибирской области достигает 74,4%.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа; генетика; дисфункция в-клеток: инсулинорезистентность; PPARG; TCF7L2
Rs7903146 variant of TCF7L2 gene and rs18012824 variant of PPARG2 gene (Pro12Ala) are associated with type 2 diabetes mellitus in Novosibirsk population
'Bondar' I.A., 2Filipenko M.L., 3Shabel'nikova O.Yu., 2Sokolova E.A.
Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation
2Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Novosibirsk, Russian Federation
3Novosibirsk State Regional Hospital, Novosibirsk, Russian Federation
Aim. To investigate the association of polymorphisms in TCF7L2 and PPARG2 genes with type 2 diabetes mellitus (T2DM) in Novosibirsk population.
Materials and Methods. We examined 391 patients with T2DM and 556 individuals with normal glucose metabolism. Allelic identification was performed with TaqMan technique, implementing allele-specific real-time PCR.
Results. Analysis shows that allelic frequency distribution of rs1801282 variant of PPARG2 gene and rs7903146 variant of TCF7L2 differs significantly between the study and control groups (OR [CI 95%]=1.44 [1.12—1.85], p=0.005 and OR [CI 95%]=1.57 [1.17— 2.10], p=0.003, respectively). T2DM patients with T/T genotype of rs7903146 variant of TCF7L2 gene had lower BMI (p=0.02). Observed combination of risk alleles reached 99%. Combined в-cell dysfunction and insulin resistance genotypes were identified in 56% of tested subjects, isolated insulin resistance — in 42.2% of subjects, and isolated в-cell dysfunction — in 0.8% of subjects. Conclusion. Our data shows that carrier state of 12Pro rs1801284 variant of PPARG2 gene and T-allele rs7903146 variant of TCF7L2 gene are associated with T2DM in Novosibirsk population, increasing its risk 1.44 and 1.57 times, respectively. Combination of these polymorphisms was observed in 99% ofpatients with T2DM.
Keywords: type 2 diabetes mellitus; genetics; в-cell dysfunction; insulin resistance; PPARG2; TCF7L2;
DOI: 10.14341/DM2013417-22
f3
17
Сахарный диабет 2 типа (СД2) является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации генетических и приобретенных факторов. По мнению R.P.Robertson, основу СД2 составляет персональный геном человека, который может содержать гены, готовые под воздействием факторов окружающей среды вызывать развитие заболевания с клиническими последствиями гипергликемии [1]. К генам, определяющим чувствительность тканей к инсулину, относится ген, продуктом которого является рецептор, активируемый пролифе-ратором пероксисом (PPARy), принадлежащий к суперсемейству ядерных рецепторов, входящих в группу факторов транскрипции. Его активация и связывание с ретиноидным рецептором Х формирует гетеродимер, взаимодействующий со специфическими последовательностями ДНК, которые кодируют белки, участвующие в метаболизме липидов и глюкозы [2]. Впервые взаимосвязь полиморфного маркера rs1801282 гена PPARG Pro12Ala, расположенного на хромосоме 3р25, с повышенным риском развития СД2 была описана в 1997 г. C.G. Yen с соавт. [3]. Позже было показано, что лица, гомозиготные по Pro12Pro, отличаются более выраженной резистентностью к инсулину, ожирением, дислипидемией и гипертензией и имеют более высокий риск развития СД2 по сравнению с носителями аллеля Ala12Ala (OR=1,14 [1,08—1,2]) [3]. Частота аллеля риска 12Pro в разных популяциях варьирует от 79—83% у жителей Европы, 87—94% у жителей Америки до 92—99% у жителей Азии, в русской популяции частота составляет 85% [4, 5].
Среди генов, участвующих в формировании дисфункции р-клеток, наиболее значимым является ген TCF7L2, кодирующий ядерный рецептор в-катенина, канонического активатора Wnt-сигнального пути. Белки Wnt-сигнального пути играют центральную роль в нормальном эмбриогенезе, делении и дифференци-ровке клеток [6]. Предполагают, что общее количество в-клеток зависит от определенных вариантов гена TCF7L2. Взаимосвязь данного гена с развитием СД2 была подтверждена во всех популяциях Европы, Америки и Азии [7, 8, 9].
В настоящее время найдено множество генов-кандидатов, предположительно участвующих в патогенезе СД2. В последние годы появились данные о том, что наличие определенных генотипов ассоциировано и с разными клиническими особенностями течения СД2. Но до настоящего времени невозможно утверж-
Сахарный диабет. 2013;(4):17-22
дать, что развитие СД2 является только следствием комплекса единичных генетических дефектов или причиной болезни стала сложная комбинация генов, вызывающих или, наоборот, предотвращающих развитие СД2. Пока эти вопросы остаются без ответа.
Целью данного исследования являлось изучение ассоциации полиморфных маркеров rs 7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARGPro12Ala с СД2 в Новосибирской области.
Материалы и методы
Обследован 391 больной СД2 (99 мужчин и 292 женщины, средний возраст 59,6±8,5 лет, длительность СД2 составила 8,2±7,1 лет) на базе передвижного лечебнопрофилактического модуля в районах Новосибирской области. Проводилась оценка клинических и метаболических параметров. Исследованы: концентрация глюкозы и инсулина в крови, показатели липидного обмена. Для оценки функционирования ß-клеток и инсулинорезистентности рассчитаны индексы HOMA-IR (Homeostasis model assessment-insulin resistance) и HOMA-ß (homeostasis model assessment of ß-cell function). Группа контроля представлена 556 жителями Новосибирской области без нарушений углеводного обмена.
Генотипирование полиморфного маркера C^T (rs7903146) гена TCF7L2 проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР-ПДРФ). ПЦР проводили в конечном объеме 15 мкл, содержащем 65 мМ Tris-HCl (рН 8,9), 16 мМ сульфат аммония; 3,5 мМ MgCl2; 0,05% Tween-20; 0,2 мМ dNTP; 0,2 мкМ растворы олигону-клеотидных праймеров, 20—100 нг ДНК и 1 Ед. акт. Taq-ДНК-полимеразы. Каждая реакционная смесь была покрыта 40 мкл минерального масла. ПЦР проводилась на амплификаторе Eppendorf (USA) с начальной денатурацией при 95°С 2 мин, далее в течение 38 циклов при следующих режимах: денатурация — 95°С 5 сек; отжиг праймеров — 5 сек при 58°С, элонгация — 12 сек при 72°С. Финальная элонгация проводилась при 72°С в течение 2 мин. Структуры праймеров приведены в табл. 1. Для проведения ПДРФ-анализа к ам-плификационной смеси добавляли 2 мкл 10-кратного буфера для рестрикции SEBuffer Blue, 3 мкл дистиллированной воды и 1—3 ед. акт. эндонуклеазы рестрикции RsaI (SibEnzyme) и инкубировали 2 часа при 37°С. Анализ продуктов гидролиза проводили в 6% неденатурирующем полиакриаламидном геле путем окрашива-
Таблица 1
Структуры праймеров для ПЦР, длина амплификационного фрагмента и длины рестрикционных фрагментов для каждого генотипа
TCF7L2 (rs7903146)
Праймеры для ПЦР 5'-CAATTAGAGAGCTAAGCACTTTTTAGGTA-3' 5'-AAATACAAAGACATGCAAAAGCAGTA-3'
Длина амплификационного фрагмента, п. н. 302
Генотип CC 247+28+27
Длины рестрикционных фрагментов, п.н. Генотип СГ 274+247+28+27
Генотип TT 274+28
Сахарный диабет. 2013;(4):17-22
Таблица 2
Ассоциация полиморфных маркеров ^7903146 гена 1С¥712 и ^1801282 гена PPARG с развитием СД2 у жителей Новосибирской области
Генотип количество Генотипическая модель OR, 95% CI, p-value, AIC Аддитивная модель OR, 95% CI, p-value, AIC Доминантная модель OR, 95% CI, p-value, AIC Рецессивная модель OR, 95% CI, p-value, AIC
СД2 Контроль
rs7903146 гена TCF7L2 |
C/C 169 246 Генотип норма 1,76 [1,40-2,20] p=1 х10-6 2,04 [1,54-2,71] p=7x10-7 1,94 [1,14-3,30] p=0,01
C/T 181 135 1,95 [1,45-2,63] p=1 х 10-5
T/T 41 23 2,59 [1,50-4,48] р=6х10-4
Частота аллеля T 0,34 0,22 AIC: 1081.9 AIC: 1081 AIC:1080.9 AIC: 1099.7
РХВ 0,50 0,48 аллель риска T
| rs1801282 гена PPARG |
C/C 299 382 2,01 [0,83-4,88] р=0,12 1,43 [1,10-1,86] p=7x10-3 1,84 [0,76-4,44] p=0,18 1,48 [1,10-1,99] p=9x10-3
C/G 85 156 1,40 [0,56-3,49] р=0,47
G/G 7 18 Генотип норма
Частота аллеля C 0,87 0,83 AIC: 1282.4 AIC: 1280.4 AIC: 1286 AIC: 1281
РХВ 0,65 0,67 аллель риска C
РХВ - равновесие Харди-Вайнберга. В таблице приведен уровень статистической значимости соответствия равновесию Харди-Вайнберга, вычисленный с помощью точного теста Фишера. AIK - Akaike Information criterion (Информационный критерий Акаике). OR - odds ratio (отношение шансов), 95% CI - 95% доверительный интервал OR, p-value - уровень статистической значимости.
ния бромистым этидием с последующей визуализацией УФ-светом.
Генотипирование полиморфного маркера гена PPARG (rs1801282) проводили с помощью ПЦР в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов. Общий объем реакционной смеси составлял 25 мкл, смесь содержала 40—100 нг ДНК; 300 нМ каждого праймера (прямой праймер: 5’-CTCTTATGGGTGAAACTCTGG-3’, обратный праймер 5’-ATGAACACGATAGCAACGAG-3’); по 100 нМ TaqMan-зондов (для аллеля G 5’-R6G-CCTATTGACGCAGAAAGCGA-BHQ-3’ и для аллеля С 5’-FAM-CCTATTGACCCAGAAAGCGA-BHQ-3’); 200 мкМ-ные dNTP, амплификационный буфер, термостабильную Taq-полимеразу — 1 ед. акт./реакцию. Амплификация проводилась с помощью амплифика-тора CFX96 (Bio-Rad, США) в следующих условиях: начальная денатурация 3 мин при 96°С; затем 50 циклов, включающих денатурацию при 96°С — 8 сек, отжиг праймеров и последующую элонгацию при 60°С — 40 сек (каждый шаг сопровождался регистрацией флуоресцентного сигнала в диапазонах, соответствующих интервалам флюоресценции флуорофоров FAM и R6G).
Для статистической обработки использованы пакеты статистики GenABEL, Genetics программного обеспечения R-project (www.r-project.org). Соответствие равновесию Харди-Вайнберга оценивали с помощью точного теста Фишера. Отношение шансов (odds ratio, OR) оценивали с помощью логистического регрессионного анализа для четырех моделей наследования признака: генотипическая (df=2), аддитивная, доминантная рецессивная. Выбор наилучшей модели
проводили на основании критерия Акаике — лучшей признавалась модель с наименьшим показателем критерия. Для оценки межгрупповых различий проводился дисперсионный анализ (ANOVA). Критический уровень значимости принимали равным 0,05.
Протокол исследования одобрен комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол №52 от 19.03.2013). Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.
Результаты
Нами были определены частоты генотипов полиморфных маркеров гб7903146 гена ТСР7Р2 и ге1801282 гена РРАЯ.0 (табл. 2). Генотип полиморфного маркера гб7903146 гена ТСР7Р2 определен у 391 пациента с СД2 и 404 человек контрольной группы; генотип полиморфного маркера ге1801282 гена РРАЯ.0 определен у 391 пациента с СД2 и 556 человек контрольной группы. Распределение генотипов обоих полиморфных маркеров статистически значимо не отклонялось от равновесия Харди-Вайнберга ни в контроле, ни в группе больных СД2.
Наличие ассоциации выявляли с помощью логистического регрессионного анализа для четырех моделей наследования признака: генотипическая, аддитивная, доминантная и рецессивная, с последующим выбором наилучшей модели. Полиморфный маркер гб1801282 гена РРАЯ.0 ассоциирован с развитием СД2 у жителей Новосибирской области (ОЯ=1,43, 95% С1=[1,10—1,86], р=7х10-3). Предрасположенность к СД2 наследуется согласно аддитивной модели.
Ё /2 01 3
Сахарный диабет. 2013;(4):17-22 Таблица 3
Клинические и метаболические параметры при различных генотипах полиморфного маркера гэ 1801282 гена PPARG у больных СД2
Параметр Генотип Р
Pro12Pro Pro12Ala Ala12Ala
Возраст дебюта СД2, лет 50,7±9,1 49,5±10,5 50,7±12,3 0,09
Наследственность, % 45 40 57 0,14
ИМТ, кг/м2 33,4±6,1 33,4±6,3 35,0±10,3 0,47
ОТ/ОБ 0,95±0,06 0,94±0,06 0,87±0,02 0,33
АД, мм рт. ст. 150,3/91,6 164,7/93,5 145,7/86,4 0,05
Глюкоза натощак, ммоль/л 8,8±3,6 9,0±3,3 8,2±5,4 0,57
Глюкоза постпрандиальная, ммоль/л 9,5±3,1 10,1±2,8 9,1±2,9 0,88
Базальный инсулин, ^и/т! 12,8±9,9 16,8±11,6 7,2±6,3 0,35
НОМА-11? 4,3±3,4 6,0±3,6 5,2±3,2 0,46
Холестерин, ммоль/л 5,8±1,6 5,7±1,5 5,2±1,6 0,99
Триглицериды, ммоль/л 2,2±1,7 1,5±2,0 2,4±2,2 0,09
ЛПНП, ммоль/л 3,8±1,4 3,6±1,4 3,4±1,1 0,42
ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,2 1,2±0,3 1,4±0,1 0,07
Ген РРЛЯО кодирует рецептор РРЛЯу, который вовлечен в контроль экспрессии генов, участвующих в регуляции обмена жирных кислот и адипогенезе [10]. Мутация в гене РРЛЯО вызывает изменение рецептора РРЛЯу2, что проявляется нарушением обмена жирных кислот с развитием инсулинорезистентности, дисли-пидемии, гипертензии, увеличением массы тела и нарушением гомеостаза глюкозы [2]. В работе Потапова В.А. было показано, что наличие генотипа Рго12Рго полиморфного маркера гб1801282 гена РРЛЯ.0 у больных СД2 ассоциировалось с более высоким уровнем базального инсулина и индекса Н0МЛ-1Я, по сравнению с носителями генотипов Рго12Л1а и Л1а12Л1а [5].
В данном исследовании проводился анализ клинических и метаболических параметров в группе больных СД: индекса массы тела (ИМТ), отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), АД, уровня базального инсулина и глюкозы, параметров липидного обмена при различных генотипах данного полиморфного маркера. Выявлена тенденция к более высоким цифрам АД и низким уровням ЛПВП у носителей генотипов Рго12Рго и Рго12Л1а, однако достоверных различий клинических и метаболических параметров при различных генотипах полиморфного маркера гб1801282 гена РРЛЯО в группе больных СД2 не обнаружено (табл. 3).
Полиморфный маркер гб7903146 гена ТСЕ7Ь2 ассоциирован с развитием СД2 у жителей Новосибирской области (0Я=2,04, 95% С1=[ 1,54—2,71], р=7х10-7). Предрасположенность к СД2 наследуется согласно доминантной модели наследования признака (табл. 2). Молекулярный механизм участия гена ТСЕ7Ь2 в патогенезе СД2 заключается в том, что наличие аллеля риска Т (носительство генотипов СТ или ТТ), полиморфного маркера гб7903146 гена ТСЕ7Ь2 приводит к снижению глюкозозависимой секреции инсулина и конверсии проинсулина в инсулин [11, 12]. Проведенные недавно исследования показали, что лица без СД2, носители аллеля риска Т полиморфного маркера гб7903146 гена ТСР7Р2 (генотипы СТ и ТТ), имели более
высокие уровни HbA1c, снижение первой фазы секреции инсулина и концентрации гастроинтестинального пептида в ходе проведения орального глюкозотолерантного теста, по сравнению с носителями генотипа СС, что подтверждает нарушение инкретинового ответа в ответ на стимуляцию глюкозой [11, 13]. При изучении морфологических и иммуногистохимических изменений в поджелудочной железе во время аутопсий у лиц без нарушений углеводного обмена (HbA1c<6,5%) наличие аллеля риска Т и генотипа Т/Т полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 сопровождалось уменьшением количества в-клеток, увеличением размеров островков Лангерганса, увеличением соотношения глюкагон/С-пептид, особенно в больших островках, что подтверждает участие данного гена в формировании дисфункции в-клеток [14]. В работе Потапова В.А. было показано, что для носителей генотипов CT и TT полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 как у больных СД2, так и в группе контроля наблюдалось снижение базального уровня инсулина и уровня инсулина через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста, а также увеличение уровня глюкозы через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста и уменьшение индекса HOMA-в [5].
При анализе ассоциации данного полиморфного маркера с клиническими параметрами заболевания мы выявили, что больные СД2 с генотипом T/T имели более низкий индекс массы тела (T/T — 30,4±5,3 кг/м2 vs. с C/Т - 33,7±6,3 кг/м2 vs. с C/C - 34,0±6,1 кг/м2, p=0,02). Не было установлено статистически значимых различий в зависимости от генотипа полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 с возрастом дебюта СД2, полом, наследственностью, ОТ/ОБ и в параметрах углеводного обмена (глюкоза натощак (T/T — 8,3±3,2 ммоль/л vs C/T — 9,1±3,7 ммоль/л vs с C/C — 9,0±3,6 ммоль/л, P>0,05), постпрандиальной глюкозы в крови (T/T — 10,2±3,2 ммоль/л vs с C/T — 10,2±3,2 ммоль/л vs с C/C — 9,4±3,1 ммоль/л, P>0,05) и инсулина натощак уровней (T/T — 11,2±9,4 ^U/ml
Сахарный диабет. 2013;(4):17-22
vs C/T — 12,4+12,7 ^U/ml vs с C/C — 12,4+11,6 ^U/ml, P>0,05)). Таким образом, нами установлено, что но-сительство аллеля T полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2 повышало риск развития СД2, а больные СД2 с генотипом T/T имели более низкий индекс массы тела. Подобные результаты были получены и в Европейской популяции, носители аллеля Т имели значительно более низкие средние значения ИМТ, чем больные СД2 с генотипом СС (29,10+5,06 vs. 30,04+4,77 кг/м2, р=0,0013 [15].
При изучении комбинации распределения генотипов полиморфных маркеров rs1801282 гена PPARG и rs7903146 гена TCF7L2, выявленных аллелями риска в ходе ассоциативного анализа между группами, было установлено, что в группе больных носителями генотипов риска одновременно по обоим полиморфным маркерам (генотип C/C или С/G полиморфного маркера rs1801282 совместно с генотипом С/Т или Т/Т полиморфного маркера rs7903146) были 74,4% пациентов (291 человек), в то время как в контрольной группе таковых было 27,3% (152 человека). Данные различия достигают уровня статистически значимых (х2=108,818, df=1, p=2x10-25). Сочетание генотипов данных генов, ассоциированные с дисфункцией в-клеток и инсули-норезистентностью, встречались у 219 (56%) человек, генотипы, ассоциированные только с инсулинорези-стентностью, — у 165 (42,2%), только с дисфункцией в-клеток — у 3 (0,8%).
Было установлено, что носители аллелей риска полиморфных маркеров rs1801282 гена PPARG и rs7903146
гена TCF7L2 в группе больных СД2 имели достоверно более высокие уровни гликемии натощак (8,8+3,6 ммоль/л vs 6,1 + 1,8 ммоль/л, р<0,05) и постпрандиаль-ной гликемии (9,7+3,0 ммоль/л vs 7,5+2,2 ммоль/л, р<,05) и не отличались по другим клиническим и метаболическим параметрам.
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что полиморфные маркеры rs1801284 гена PPARG (аддитивная модель для аллеля 12Pro: OR=1,43, 95% CI=[1,10—1,86], p=7x10-3) и rs7903146 гена TCF7L2 (доминантная модель для аллеля Т: 0R=2,04, 95% CI=[1,54—2,71], p=7x10-7) ассоциированы с развитием СД2 в Новосибирской области. Сочетание генотипов риска полиморфных маркеров rs1801282 гена PPARG2 и rs7903146 гена TCF7L2 у больных СД2 достигает 74,4%. Частота генотипов, ассоциированных с дисфункцией в-клеток и инсу-линорезистентностью, встречается у 56% человек, частота генотипов, ассоциированных только с инсу-линорезистентностью, — у 42,2% и частота генотипов, ассоциированных только с дисфункцией в-клеток, — у 0,8%. Носители генотипа T/T полиморфного маркера rs7903146 гена TCF7L2, больные СД2, имели более низкий ИМТ, а носители аллелей риска комбинации обоих генов имели более высокий уровень гликемии натощак и постпрандиальной.
Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 13-04-00520.
Авторы декларируют отсутствие конфликта (двойственности) интересов при написании данной статьи.
1. Robertson RP. The battered p-cell: usual suspects and guilt by association. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(12):3672-3674. doi: 10.1210/jc.2011-2960.
2. Deeb SS, Fajas L, Nemoto M, Pihlajamaki J, Mykkanen L,
Kuusisto J, et al. A Pro12Ala substitution in PPARg2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat Genet. 1998;20:84-287.
3. Yen CJ, Beamer BA, Negri C, Silver K, Brown KA, Yar-nall DP, et al. Molecular scanning of the human Peroxisome proliferator activated receptor g (hPPARg) gene in diabetic Caucasians: identification of a Pro12Ala PPARg2 missense mutation. Biochem Biophys Res Commun. 1997;241(2):270-274. doi: 10.1006/bbrc.1997.7798.
4. Kaydashev IP, Rasin AM, Shlykova OA, Gorbas IM, Smirnova IP, Petrushov AV, et al. Frequency of Pro12Ala-polymorphism of the gene PPARy2 in the Ukrainian population and its possible relation to the development of the metabolic syndrome.
Cytology and Genetics. 2007;41(5):298-302. doi: 10.3103/S0095452707050076.
5. Потапов ВА. Поиск генетических маркеров, определяющих предрасположенность к сахарному диабету 2 типа. Автореферат ... канд. биол. наук. M; 2010. 24c. [Potapov VA. Poisk geneticheskikh markerov, opredelyayushchikh predraspolozhennost' k sakharnomu diabetu 2 tipa [disserta- 12. tion]. Moscow; 2010. 24p]
Reynisdottir I, Thorleifsson G, Benediktsson R, Sigurds-son G, Emilsson V, Einarsdottir AS, et al. Localization of a Susceptibility Gene for Type 2 Diabetes to Chromosome 5q34-q35.2. The American Journal of Human Genetics. 2003;73(2):323-335. doi: 10.1086/377139.
7. Grant SFA, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, Sainz J, et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes.. Nat Genet. 2006;38(3):320-323. doi: 10.1038/ng1732.
8. Florez JC. The new type 2 diabetes gene TCF7L2. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10(4):391-396. doi: 10.1097/MC0.0b013e3281e2c9be.
9. Cauchi S, El Achhab Y, Choquet H, Dina C, Krempler F, Weitgasser R, et al. TCF7L2 is reproducibly associated with type 2 diabetes in various ethnic groups: a global meta-analysis. J Mol Med. 2007;85(7):777-782. doi: 10.1007/s00109-007-0203-4.
10. Cecil JE, Watt P, Palmer CN, Hetherington M. Energy balance and food intake: the role of PPARgamma gene polymorphisms. Physiol Behav. 2006;88(3):227-233. doi: 10.1016/j.physbeh.2006.05.028.
11. Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, del Guerra S,, Orho-Me-lander M, Almgren P, et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest. 2007;117:2155-2163.
Schafer SA, Machicao F, Fritsche A, Haring HU,
Kantartzis K. New type 2 diabetes risk genes pro-
Списоклите ратур ы 6.
/2013
21
Сахарный диабет. 2013;(4):17-22
vide new insights in insulin secretion mechanisms.
Diabetes Res Clin Pract. 2011;93(Suppl 1):9-24. doi: 10.1016/S0168-8227(11)70008-0.
13. Farch K, Pilgaard K, Knop FK, Hansen T, Pedersen O, Jorgensen T, et al. Incretin and pancreatic hormone secretion in Caucasian non-diabetic carriers of the TCF7L2 rs7903146 risk T allele. Diabetes Obes Metab. 2013;15(1):91-95. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01675.x.
14. Le Bacquer O, Kerr-Conte J, Gargani S, Delalleau N, Huyvaert M, Gmyr V, et al. TCF7L2 rs7903146 im-
pairs islet function and morphology in non-diabetic individuals. Diabetologia 2012;55(10):2677-2681. doi: 10.1007/s00125-012-2660-8.
15. Lukacs K, Hosszufalusi N, Dinya E, Bakacs M, Ma-dacsy L, Panczel P. The type 2 diabetes-associated variant inTCF7L2 is associated with latent autoimmune diabetes in adult Europeans and the gene effect is modified by obesity: a meta-analysis and an individual study. Diabetologia. 2012;55(3):689-693. doi: 10.1007/s00125-011-2378-z.
Бондарь Ирина Аркадьевна
Филипенко Максим Леонидович Шабельникова Олеся Юрьевна Соколова Екатерина Алексеевна
д.м.н., проф, зав. кафедрой эндокринологии, ГБОУ ВПО Новосибирский Государственный медицинский университет, Новосибирск E-mail: [email protected]
к.б.н., руководитель лаборатории фармакогеномики, ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины, Новосибирск
к.м.н., руководитель областного диабетологического центра, ГБУЗ НСО Новосибирская областная клиническая больница, Новосибирск
инженер лаборатории фармакогеномики, ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины, Новосибирск
DOI: 10.14341/DM2013417-22
