CC BY
9
http://doi.org/10.21292/2078-5658-2021-18-5-62-68
Ассоциации молекулярно-генетических предикторов сахарного диабета 2-го типа с гипергликемией у новорожденных с экстремально низкой массой тела
П. И. МИРОНОВ1, Н. Н. МИНГАЗОВ2, Р. Р. ВАЛИЕВ3, А. У. ЛЕКМАНОВ4
'Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа, РФ Республиканский клинический перинатальный центр, г. Уфа, РФ
3Башкирский государственный университет, г. Уфа, РФ
4НИИ клинической хирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва, РФ
Гипергликемия у недоношенных новорожденных является независимым фактором риска летального исхода, поэтому тестирование уровня глюкозы крови широко используется в практике неонатальных отделений интенсивной терапии.
Цель: оценка частоты носительства ассоциаций аллельных вариантов полиморфных локусов генов предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа у новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и гипергликемией.
Методы. Дизайн исследования - проспективное контролируемое одноцентровое нерандомизированное. Изучались образцы геномной ДНК у новорожденных детей с ЭНМТ (n = 105). Предварительно сравнивалось распределение частот аллелей исследуемых генов между группой новорожденных с ЭНМТ и популяционной выборкой взрослых (контроль). Затем проводилось сравнение распределения частот аллелей генов в зависимости от наличия гипергликемии у новорожденных с ЭНМТ.
Для анализа выбраны локусы с уже известной ассоциацией с развитием сахарного диабета 2-го типа - ADRB2 (rs1042713) и (rs1042714), ADRB3 (rs4994), GNB3 (rs5443), PPARA (rs4253778), PPARD (rs2016520), TCF7L2 IVS3 (rs7903146) и TCF7L2_IVS4 (rs12255372), PPARGC1A (rs8192678), MTHFR (rs1801131), PPARG (rs1801282), MTNR1B (rs10830963), SIRT1 (rs7069102).
Результаты. У новорожденных с ЭНМТ выявлена более частая встречаемость мутантной аллели A полиморфного локуса rs8192678 в гене PPARGC1A и аллели С полиморфного локуса rs4253778 в гене PPARA в отличие от популяционной выборки взрослых. Но у новорожденных с ЭНМТ гипергликемия с наиболее высокой степенью вероятности может быть ассоциирована с носительством аллели С rs1801282 гена PPARG (х2 = 18,972, p < 0,001) и аллели T rs7903146 в гене TCF7L2 (х2 = 11,496,p < 0,001).
Выводы. Носительство аллели С rs1801282 гена PPARG характеризуется наличием сильной сопряженности с гипергликемией у новорожденных с ЭНМТ Контроль уровня гликемии в условия отделений неонатальной интенсивной терапии желательно осуществлять с учетом носительства генов предрасположенности к гипергликемии.
Ключевые слова: новорожденные, экстремально низкая масса тела, контроль гипергликемии, гены предрасположенности к гипергликемии
Для цитирования: Миронов П. И., Мингазов Н. Н., Валиев Р Р., Лекманов А. У. Ассоциации молекулярно-генетических предикторов сахарного диабета 2-го типа с гипергликемией у новорожденных с экстремально низкой массой тела // Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2021. - Т. 18, № 5. - С. 62-68. DOI: 10.21292/2078-5658-2021-18-5-62-68
Associations of Molecular Genetic Predictors of Type 2 Diabetes Mellitus with Hyperglycemia in Extremely Low Birth Weight Infants
P. I. MIRONOV', N. N. MINGAZOV2, R. R. VALIEV3, А. U. LEKMANOV4 1Bashkir State Medical University, Ufa, Russia 2Republic Clinical Perinatal Center, Ufa, Russia 3Bashkir State University, Ufa, Russia
"Research Institute of Children Surgery Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Hyperglycemia in premature newborns is an independent risk factor for death, so blood glucose testing is widely used in the practice of neonatal 2 intensive care units.
<J5 Objective: to evaluate the associations of the frequency of carriage of allelic variants of polymorphic loci of genes predisposing to type 2 diabetes JJ mellitus in newborns with extremely low body weight and hyperglycemia.
Methods. The study design is prospective, controlled, single - center, non-randomized. Genomic DNA samples were studied in newborn infants with extremely low body weight (ELBW) (n = 105). Previously, we compared the distribution of allele frequencies of the studied genes between a group of newborns with ELBW and a population sample of adults (control). Then, the distribution of allele frequencies of the genes was compared depending on the presence of hyperglycemia in newborns with ELBW. For the analysis, loci with already known association with the development of type 2 diabetes mellitus were selected - ADRB2 (rs1042713) and (rs1042714), ADRB3 (rs4994), GNB3 (rs5443), PPARA (rs4253778), PPARD (rs2016520), TCF7L2_IVS3 (rs7903146) and TCF7L2_IVS4 (rs12255372), PPARGC1A (rs8192678), MTHFR (rs1801131), PPARG (rs1801282), MTNR1B (rs10830963), SIRT1 (rs7069102).
Results. In newborns with ELBW, we found a more frequent occurrence of the mutant allele A of the polymorphic locus rs8192678 in the PPARGC1A gene and the allele C of the polymorphic locus rs4253778 in the PPARA gene, in contrast to the adult population sample. But in newborns with ELBW, hyperglycemia is most likely associated with the carrier of the allele C rs1801282 of the PPARG gene (x2 = 18.972, p < 0.001) and the allele Trs7903146 in the TCF7L2 gene (x2 = 11.496, p < 0.001).
Conclusions. The carriage of the allele C rs1801282 of the PPARG gene is characterized by the presence of a strong conjugation with hyperglycemia in newborns with extremely low body weight. It is desirable to monitor the level of glycemia in the conditions of neonatal intensive care units, taking into account the carriage of genes predisposing to hyperglycemia.
Key words: newborns, extremely low body weight, hyperglycemia control, genes predisposing to hyperglycemia
For citations: Mironov P.I., Mingazov N.N., Valiev R.R., Lekmanov A.U. Associations of molecular genetic predictors of type 2 diabetes mellitus with hyperglycemia in extremely low birth weight infants. Messenger of Anesthesiology and Resuscitation, 2021, Vol. 18, no. 5, P. 62-68. (In Russ.) DOI: 10.21292/2078-5658-2021-18-5-62-68
Для корреспонденции:
Лекманов Андершан Умарович
E-mail: aulek@rambler.ru
Тестирование уровня глюкозы крови при принятии клинических решений широко используется в практике неонатальных отделений интенсивной терапии [2, 5, 9]. Риск гипергликемии связан с ге-стационным возрастом и массой тела новорожденного, наиболее часто (до 88%) она наблюдается при экстремально низкой массе тела (ЭНМТ) при рождении [4, 10].
Тяжелая гипергликемия у недоношенных новорожденных является независимым фактором риска летального исхода [4]. Известно, что, наряду с ятро-генией, очень часто повышенный уровень глюкозы плазмы крови у недоношенного новорожденного ассоциирован с наличием внутрижелудочкового кровоизлияния [2]. Хотя это далеко не единственная причина данного состояния. Гипергликемию следует предотвращать у всех новорожденных. У новорожденных уровень глюкозы в крови выше 150 мг/дл (9,0 ммоль/л) определяется как гипергликемия [2]. В то же время не существует установленного уровня глюкозы в крови, который требовал бы медикаментозной коррекции. Имеются работы, сообщающие, что серьезные адверсивные исходы могут развиться при длительном повышении уровня глюкозы в крови, хотя критические пороговые значения при этом включают значения от 150 до 220 мг/дл [7]. Столь значимый разброс критических пороговых значений уровней глюкозы крови может быть связан как с гетерогенностью популяции больных в неонатальных отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так и различиями в степени выраженности инсулинрезистентности у них. Поэтому представляется важным раннее выявление новорожденных, входящих в группу риска по развитию гипергликемии.
Известно, что новорожденные с ЭНМТ, в отличие от популяции недоношенных детей, как правило, являются более частыми носителями редких ал-лельных вариантов генов предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа, что может увеличивать риск развития гипергликемии [6, 8]. Однако эти данные требуют дальнейшего подтверждения как для более точного картирования функционально значимых вариантов генов, так и определения ва-лидности этих ассоциаций в реальной клинической практике. Кроме того, идентификация степени распространенности наследственной предрасположенности к гипергликемии способна облегчить выбор тактики инсулинотерапии у больных данного контингента.
Цель работы: оценка частоты носительства ассоциаций аллельных вариантов полиморфных
Correspondence: Andershan U. Lekmanov Email: aulek@rambler.ru
локусов генов предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа у новорожденных с ЭНМТ в зависимости от развития гипергликемии.
Материал и методы
Дизайн исследования - проспективное контролируемое одноцентровое нерандомизированное. Критерии включения - новорожденные с ЭНМТ, гестационный возраст менее 29 недель. Критерии исключения - множественные пороки развития, наличие подтвержденного внутрижелудочково-го кровоизлияния, гестационный возраст менее 25 недель. Исследование проводилось на базе нео-натального ОРИТ Республиканского клинического перинатального центра Республики Башкортостан, г. Уфа. Изучаемая группа пациентов сформирована в период с 01.03.2019 г. по 26.12.2019 г. (n = 105). В качестве контрольной группы использовалась популяционная выборка взрослых из Республики Башкортостан (n = 100). Демографическую характеристику исследуемых детей отражает табл. 1.
Таблица 1. Демографические характеристики исследуемых групп детей
Table 1. Demographic characteristics of the studied groups of children
Показатели ЭНМТ (n = 105)
Масса тела, г 874,70 ± 181,86
Рост, см 33,55 ± 3,33
Гестационный возраст, недели 26,79 ± 1,39
Исследование одобрено этическим комитетом ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Башкортостан (протокол № 7 от 20.03.2019 г.).
Исследование носило двухэтапный характер. На первом этапе работы сравнивалось распределение частот аллелей исследуемых генов между группой новорожденных с ЭНМТ и популяционной выборкой взрослых (контроль). Затем оценивалась частота аллелей этих генов внутри группы новорожденных с ЭНМТ в зависимости от наличия или отсутствия гипергликемии у детей. Наличие гипергликемии у новорожденных идентифицировалось при превышении уровня глюкозы крови 9 ммоль/л (150 мг/дл).
Тактика интенсивной терапии была сопоставимой у всех больных. Стартовая скорость внутривенной инфузии глюкозы у исследуемых пациентов составляла 4-6 мг/кг в 1 мин, что соответствовало скорости эндогенной утилизации глюкозы у ново-
рожденного. При идентификации гипергликемии скорость поступления глюкозы снижали до 4 мг/кг в 1 мин. При сохраняющейся гипергликемии контролировали наличие поступления аминокислот в адекватной дозировке и рассматривали возможность уменьшить скорость внутривенного введения жировой эмульсии. Если гипергликемия персисти-ровала, начинали инфузию инсулина со скоростью 0,05-0,10 Ед/кг в 1 ч одновременно с повышением скорости введения глюкозы до 6 мг/кг в 1 мин. Скорость введения инсулина регулировали каждые 20-30 мин до достижения сывороточного уровня глюкозы 4,4-8,9 ммоль/л.
Молекулярно-генетические исследования выполнены в Центре молекулярной медицины Башкирского государственного университета, г. Уфа. Забор цельной венозной крови в количестве 1-2 мл осуществляли в пробирку с антикоагулянтом ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), после чего образцы направлялись в лабораторию. Качество и количество выделенной геномной ДНК исследовались при помощи флуориметра Qubit 3.0 (Invitrogen, США). Критерием качества ДНК было отношение поглощения при длинах волн 260 и 280 нм, лежащее в диапазоне значений 1,8-2,0. Необходимое суммарное количество ДНК для исследования составляло 500 нг. ДНК необходимого качества и количества была получена для всех субъектов исследования. Амплификацию проводили с использованием наборов реагентов НПФ «Синтол», Россия. Амплификация ДНК, последующие регистрация и учет результатов полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводились на детектирующем амплификаторе Gene Amp 2700 (Applied Biosystems, США). Все ло-кусы генотипированы методом ПЦР в режиме реального времени в присутствии флуоресцентных зондов по технологии Taqman по протоколу производителя (ООО «Синтол»).
Для анализа ассоциации с развитием метаболического синдрома (избыточная масса тела, гипергликемия) выбраны уже подтвердившие свою значимость в формировании гипергликемии следующие локу-сы генов: ген бета-2-адренергического рецептора -ADRB2 (rs1042713) и ADRB2 (rs1042714), ген бе-та-3-адренергического рецептора - ADRB3 (rs4994), ген ß3 адренергического рецептора, GNB3 (rs5443), ген рецептора клеточного ядра, активируемые про-лифератором пероксисом - PPARA (rs4253778), ген белка-рецептора, активируемый пролифера-торами пероксисом дельта - PPARD (rs2016520), ген T-клеточного транскрипционного фактора 4 -TCF7L2_IVS3 (rs7903146) и TCF7L2_IVS4 (rs12255372), ген коактиватора 1-альфа-рецепто-ра, активируемый пролифераторами пероксисом гамма - PPARGC1A (rs8192678), ген метиленте-трагидрофолатредуктазы - MTHFR (rs1801131), ген гамма-рецептора, активируемый пролифе-ратором пероксисом - PPARG (rs1801282), ген гамма-рецептора, активируемый пролифера-тором пероксисом, ген рецептора мелатонина
1В - MTNR1B (^10830963), ген Сиртуина 1 -SIRT1 (ге7069102).
Для всех исследованных полиморфных локусов выполнялись условия равновесия Харди - Вайн-берга и для случаев, и для контролей. Для подсчета ассоциаций использовали метод хи-квадрат с поправкой на непрерывность Йейтса. Определялись отношение шансов (ОИ) и С - критерий сопряжения Пирсона для определения степени связи выявленных ассоциаций полиморфных локусов генов. Наследование оценивали с помощью мультипликативной модели.
Результаты
Результаты сравнительного анализа распределения частот аллелей полиморфных локусов генов предрасположенности к метаболическому синдрому среди новорожденных с ЭНМТ и популяционной выборки здоровых взрослых представлены в табл. 2.
При сравнении распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса ^1042714 гена ADRB2, ге4994 гена ADRB3, ^2016520 в гене PPARD, ге7903146 и ге12255372 в гене TCF7L2, ге1801131 в гене MTHFR, ге1801282 в гене PPARG, ге10830963 в гене MTNR1B и ^7069102 в гене SIRT1 между исследуемыми группами статистически значимых различий не установлено (^ > 0,05). При этом выявлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей (^ = 0,01) полиморфного локуса ^4253778 в гене PPARA между группой новорожденных с ЭНМТ и популяционной выборкой взрослых. Показано, что аллель G и генотип ОС (согласно доминантной модели наследования) достоверно реже встречаются среди детей с ЭНМТ, чем в популяционной выборке (76,3% vs 86,6% и 55,1% vs 74,2% соответственно) - х2 = 6,23; p = 0,01; ОИ = 0,5; 95%-ный ДИ 0,29-0,87 и х2 = 7,00; p = 0,008; ОИ = 0,43; 95%-ный ДИ 0,23-0,81. Аллель C чаще обнаруживалась среди детей с ЭНМТ - х2 = 6,23; p = 0,01; ОИ = 2,01; 95%-ный ДИ 1,15-3,50. Выявлены статистически значимые различия в распределении частот аллелей (^ = 0,03) полиморфного локуса ^8192678 в гене PPARGC1A между выборками детей с ЭНМТ и группой сравнения. Показано, что аллель G достоверно реже встречается среди детей с ЭНМТ, чем в популяционной выборке взрослых (62,6% vs 73,0%) - х2 = 4,81; p = 0,03; ОИ = 0,62; 95%-ный ДИ 0,40-0,95, а аллель A чаще бывает у детей с ЭНМТ, чем в среднем в популяции (37,4 и 27,0%, х2 = 4,81; p = 0,03; ОИ = 1,61; 95%-ный ДИ 1,05-2,48).
Данные сравнительного исследования распространенности частот аллелей полиморфных локу-сов генов предрасположенности к метаболическому синдрому у исследуемых новорожденных с ЭНМТ в зависимости от формирования гипергликемии приведены в табл. 3.
При анализе полученных результатов обращает на себя внимание тот факт, что эти две когорты
Таблица 2. Сравнительный анализ распределения частот аллелей полиморфных локусов генов предрасположенности к метаболическому синдрому у исследуемых новорожденных с экстремально низкой массой тела
Table 2. Comparative analysis of allele frequency distributions of polymorphic loci of genes predisposing to metabolic syndrome in the studied newborns
with extremely low body weight
Аллели Пациенты Контрольная группа х2 Р OR
n = 105 n = 99 знач. 95%-ный ДИ
Аллель А гэ1042713 в гене ADRB2 0.437 0.429 0,02 0,88 1,03 0,69-1,54
Аллель G гэ1042713 в гене ADRB2 0.563 0.571 0,97 0,65-1,45
Аллель С гэ1042714 в гене ADRB2 0.622 0.616 0,02 0,9 1,03 0,68-1,55
Аллель G гэ1042714 в гене ADRB2 0.378 0.384 0,97 0,65-1,47
Аллель Тгэ4994 в гене ADRB3 0.837 0.875 1,52 0,22 0,73 0,45-1,20
Аллель С гэ4994 в гене ADRB3 0.163 0.125 1,37 0,83-2,25
Аллель Тгэ5443 в гене GNB3 0.340 0.290 1,14 0,29 1,26 0,82-1,94
Аллель С гэ5443 в гене GNB3 0.660 0.710 0,79 0,52-1,22
Аллель G гэ4253778 в гене PPARA 0.763 0.866 6,23 0,01* 0,50 0,29-0,87
Аллель С гэ4253778 в гене PPARA 0.237 0.134 2,01 1,15-3,50
Аллель А гэ2016520 в гене PPARD 0,858 0.821 0,95 0,33 1,31 0,76-2,27
Аллель G гэ2016520 в гене PPARD 0.142 0.179 0,76 0,44-1,32
Аллель С гэ7903146 в гене TCF7L2 0.805 0.788 0,16 0,69 1,11 0,67-1,84
Аллель Тгэ7903146 в гене TCF7L2 0.195 0.212 0,90 0,54-1,50
Аллель G гэ12255372 в гене TCF7L2 0.800 0.832 0,64 0,42 0,81 0,48-1,36
Аллель Тгэ12255372 в гене TCF7L2 0.200 0.168 1,23 0,74-2,07
Аллель G гэ8192678 в гене PPARGC1A 0.626 0.730 4,81 0,03* 0,62 0,40-0,95
Аллель А гэ8192678 в гене PPARGC1A 0.374 0.270 1,61 1,05-2,48
Аллель А гэ1801131 в гене MTHFR 0.632 0.655 0,23 0,63 0,90 0,60-1,37
Аллель С гэ1801131 в гене MTHFR 0.368 0.345 1,11 0,73-1,68
Аллель С гэ1801282 в гене PPARG 0.796 0.813 0,19 0,67 0,90 0,54 -1,48
Аллель G гэ1801282 в гене PPARG 0.204 0.187 1,12 0,67 -1,85
Аллель С гэ10830963 в гене MTNR1B 0.671 0.670 0,00 0,98 1,00 0,70 -1,44
Аллель G гэ10830963 в гене MTNR1B 0.329 0.330 1,00 0,69 -1,43
Аллель С гэ7069102 в гене SIRT1 0.458 0.413 1,00 0,32 1,20 0,84 -1,71
Аллель G гэ7069102 в гене SIRT1 0.542 0.587 0,83 0,58 -1,19
больных не отличались по частоте встречаемости аллелей генов РРАЯА и РРАЯСС1А. Хотя ранее нами установлено наличие достоверных различий по распределению аллелей этих генов между новорожденными с ЭНМТ и здоровыми взрослыми.
Также нами не установлено статистически значимых различий (^ > 0,05) при сравнении распределения частот аллелей полиморфного локуса ге1042714 гена АБЯБ2, ге4994 гена АБЯБ3, ге2016520 в гене РРАЯБ, ге12255372 в гене ТС¥7Ь2, ге1801131 в гене ЫТШЯ, ге10830963 в гене ЫТМЯ1Б и ге7069102 в гене Б1ЯТ1 между новорожденными с гипергликемией и без нее. В то же время мы выявили наличие достоверно более высокой частоты встречаемости ряда мутантных аллелей исследуемых генов (аллель С ге5443 в гене СЫБ3, аллель C ^7903146 в гене ТС¥7Ь2, аллель С ^1801282 в гене РРАЯС). Причем носительство аллели С ^1801282 гена РРАЯС характеризуется наличием относительно сильной сопряженности между носительством гена и гипергликемией у новорожденных с ЭНМТ (критерий С Пирсона = 0,420). Для двух остальных вариантов
аллелей отмеченных ранее генов выявляется лишь умеренная связь между данными событиями.
Обсуждение
Наша работа указывает на тот факт, что, наряду с уже известной парадигмой целесообразности неона-тального диагностического поиска ранних маркеров метаболического синдрома, некоторые аллели генов предрасположенности к инсулинрезистентности у взрослых могут быть связаны также и с развитием гипергликемии у новорожденных, находящихся в критическом состоянии. Например, ряд независимых исследований в Англии, США и Швеции показал, что у рожденных с низкой массой (< 2 500 г) распространенность сахарного диабета 2-го типа и нарушения толерантности к глюкозе в 3 раза выше в сравнении с теми, кто имел массу при рождении 3 400-3 800 г [6, 7].
Нами выявлено, что новорожденные с ЭНМТ достоверно чаще являются носителями аллели А полиморфного локуса ^8192678 в гене РРАЯСС1А,
Таблица 3. Сравнительный анализ распределения частот аллелей генов предрасположенности к метаболическому синдрому новорожденных с экстремально низкой массой тела в зависимости от наличия гипергликемии
Table 3. Comparative analysis of allele frequency distribution of predisposition genes for metabolic syndrome in newborns with extremely low body weight depending on the presence of hyperglycemia
Аллели Гипергликемия - Гипергликемия + х2 Р С (критерий сопряженности Пирсона)
n = 89 n = 16
Аллель Л гз1042713 в гене ADRB2 0.489 0.375 0,370 0,543 0.086 (несущественная связь)
Аллель G гз1042713 в гене ADRB2 0.511 0.625
Аллель С гз1042714 в гене ADRB2 0.681 0.563 0003 0,943 0.031 (несущественная связь)
Аллель G гз1042714 в гене ADRB2 0.319 0.437
Аллель Тгз4994 в гене ADRB3 0.779 0.906 1,332 0,081 0,144 (слабая связь)
Аллель С №4994 в гене ADRB3 0.221 0.094
Аллель Т№5443 в гене GNB3 0.493 0.187 3,999 0,046 0,217 (средняя связь)
Аллель С №5443 в гене GNB3 0.507 0.813
Аллель G №4253778 в гене PPARA 0.776 0.750 0,010 0,920 0,022 (несущественная связь)
Аллель С №4253778 в гене PPARA 0.234 0.250
Аллель A №2016520 в гене PPARD 0.818 0.906 0,646 0,422 0,114 (несущественная связь)
Аллель G №2016520 в гене PPARD 0.182 0.094
Аллель С гз7903146 в гене TCF7L2 0.941 0.656 11,496 < 0,001 0,350 (средняя связь)
Аллель Т№7903146 в гене TCF7L2 0.059 0.344
Аллель G ^12255372 в гене TCF7L2 0.881 0.719 2,247 0,120 0,186 (слабая связь)
Аллель Т^12255372 в гене TCF7L2 0.119 0.281
Аллель G №8192678 в гене PPARGC1A 0.596 0.656 0,003 0,956 0,022 (несущественная связь)
Аллель A №8192678 в гене PPARGC1A 0.404 0.344
Аллель A гз1801131 в гене MTHFR 0.632 0.655 0,062 0,804 0,030 (несущественная связь)
Аллель С гз1801131 в гене MTHFR 0.368 0.345
Аллель Сгз1801282 в гене PPARG 0.898 0.594 18,972 < 0,001 0,420 (сильная связь)
Аллель G гз1801282 в гене PPARG 0.112 0.406
Аллель Сгз10830963 в гене MTNR1B 0.811 0.844 0,098 0,755 0,003 (несущественная связь)
Аллель G гз10830963 в гене MTNR1B 0.289 0.256
Аллель Сгз7069102 в гене SIRT1 0.452 0.471 0,054 0,817 0,047 (несущественная связь)
Аллель G гз7069102 в гене SIRT1 0.548 0.529
ответственного за выработку белка - коактиватора 1-альфа-рецептора, активируемого пролиферато-рами пероксисом гамма. Он участвует в дифферен-цировке клеток, в метаболизме мышечных тканей и в обмене жиров и углеводов [1]. Кроме того, у новорожденных с ЭНМТ достоверно чаще выявлялось носительство аллели С полиморфного локуса rs4253778 в гене PPARA. Рецептор PPARa - один из подтипов рецепторов клеточного ядра, активируемый пролифератором пероксисом (Peroxisome Proliferator Activated Receptor PPAR), который регулирует метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаз глюкозы [1].
Кроме того, нами установлено, что развитие гипергликемии у недоношенных с ЭНМТ в условиях отделения интенсивной терапии с высокой степенью вероятности может быть связано с но-сительством аллели С rs1801282 гена PPARG. Ген PPARG принимает участие в подавлении продукции провоспалительных цитокинов и повышении восприимчивости тканей к инсулину, а в печени и скелетных мышцах - в метаболизме глюкозы и ли-пидов. Мутантная аллель С провоцирует развитие
инсулинрезистентности [1]. Полученные результаты также свидетельствуют только лишь об умеренной взаимосвязи мутантных аллелей генов GNB3 и TCF7L2 с неонатальной гипергликемией. Считается, что аллель С гена GNB3 связана с усилением пролиферации жировых клеток со снижением активации липолиза и последующей вторичной инсу-линрезистентностью, а продукт гена TCF7L2 может нарушать способность панкреатических островков продуцировать инсулин в ответ на стимуляцию ин-сулинотропным интестинальным гормоном ГПП-1 или глюкозой [1].
Представленные в нашей работе результаты свидетельствуют о том, что формирование гипергликемии у пациентов неонатального отделения интенсивной терапии зависит не только от факторов внешней среды и тактики интенсивной терапии, но и от особенностей генотипа пациента. Кроме того, наши данные позволяют предполагать, что генетическая предрасположенность к нарушению толерантности к глюкозе оказывает незначительное влияние на уровень гликемии при относительно стабильном состоянии новорожденного с ЭНМТ, но
может быть реализована в условиях неонатальной интенсивной терапии, тем более что выбор режима контроля гликемии в педиатрической и неона-тальной интенсивной терапии пока еще является предметом дискуссии [3, 11]. Вполне возможно, что более эффективная тактика коррекции уровня глюкозы крови в практике неонатальных отделений интенсивной терапии может быть связана с внедрением принципов персонализированной медицины (в частности, с оценкой носительства новорожденным мутантных аллелей генов предрасположенности к гипергликемии).
Относительно небольшое количество пациентов, одноцентровый дизайн и отсутствие рандомизации методологически ограничивают выводы нашего исследования. Кроме того, анализ ассоциаций полигенных заболеваний с сочетанной встречаемостью аллелей различных генов остается относительно неразработанным направлением генетических исследований. Во многом это связано с тем, что увеличение числа рассматриваемых генов ведет к экспоненциальному росту числа сочетаний их аллельных вариантов, что делает анализ стандартными методами перебора практически невозможным. Поэтому рас-
ширенное тестирование генома может выявить варианты неопределенной значимости, которые, хотя и не являются распространенными в общей популяции, но существует определенная связь с болезнью [9].
Еще одним ограничением результатов нашего исследования является тот факт, что оно было одномоментным, а не лонгитудинальным, и значимость выделенных нами факторов риска развития неона-тальной гипергликемии остается пока относительно неопределенной.
Выводы
1. Развитие неонатальной гипергликемии может быть связано с носительством мутантных аллелей генов предрасположенности к метаболическому синдрому взрослых.
2. Носительство аллели С ге1801282 гена РРАЯС характеризуется наличием сильной сопряженности с гипергликемией у новорожденных с ЭНМТ.
3. У новорожденного с ЭНМТ режим контроля уровня гликемии в ОРИТ желательно осуществлять с учетом носительства генов предрасположенности к гипергликемии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов. Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кребс Дж., Голдшейн Э., Килпатрик С. Гены по Льюину. - М.: Лаборатория Знаний, 2020. - 920 с.
2. Руководство по перинатологии / под ред. Иванова Д. О. - СПб.: Ин-форм-Навигатор, 2015. - 1216 с.
3. Agus M., Wypij D., Hirshberg V. M. et al. Tight glycemic control in critically ill children // New Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 376. - Р. e48 341. doi: 10.1056/NEJMc1703642.
4. Hays S. P., Smith E. O., Sunehag A. L. Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants // Pediatrics. - 2006. -Vol. 118, № 5. - Р. 1811-1818. doi: 10.1542/peds.2006-0628.
5. Katsanis S. H., Katsanis N. Molecular genetic testing and the future of clinical genomics // Nat. Rev. Genet. - 2013. - Vol. 14. - P. 415-426. doi: 10.1038/nrg3493.
6. Longas A. F., Labarta J. I., Mayayo E. Children born small for gestational age: multidisciplinary approach // Pediatr. Endocrinol. Rev. - 2009. - Vol. 6, № 3. -P. 324-325. PMID:19404229.
7. Morgan C. The potential risks and benefits of insulin treatment in hyperglycaemic preterm neonates // Early Hum. Dev. - 2015. - Vol. 91. -P. 655-659. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2015.08.011.
8. Nobili V., Alisi A., Panera N. Low birth and catch up growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic review // Aqostoni Pediatr. Endocrinol. Rev. - 2008. - Vol. 6, № 2. - P. 241-247. PMID: 19202511.
9. Ogilvy-Stuart A. L., Beardsall K. Management of hyperglycaemia in the preterm infant // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 2010. - Vol. 95, № 2. - Р. F126-F131. doi: 10.1136/adc.2008.154716.
10. Ramel S., Rao R. Hyperglycemia in extremely preterm infants // Neoreviews. -2020. - Vol. 21, № 2. - Р. e89-e97. doi: 10.1542/neo.21-2-e89.
11. Weiss S. L., Peters M. J., Alhazzani W. et al. Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children // Pediatr. Crit. Care Med. -2020. - Vol. 21, № 2. - Р. e52-e106. doi: 10.1097/PCC.0000000000002198.
REFERENCES
1. Krebs J., Goldstein E., Kilpatrick S. Geny po Lyuisu. (Russ. Ed.: Krebs J., Goldstein E., Kilpatrick S. Lewin's Genes X). Moscow, Laboratoriya Znaniy Publ, 2020, 920 p.
2. Rukovodstvopoperinatologii. [Perinatal medicine guidelines]. D.O. Ivanov, eds., St. Peterburg, Inform-Navigator Publ., 2015, 1216 p.
3. Agus M., Wypij D., Hirshberg V.M. et al. Tight glycemic control in critically ill children. New Engl. J. Med., 2017, vol. 376, pp. e48 341. doi: 10.1056/NEJMc1703642.
4. Hays S.P., Smith E.O., Sunehag A.L. Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants. Pediatrics, 2006, vol. 118, no. 5, pp. 1811-1818. doi: 10.1542/peds.2006-0628.
5. Katsanis S.H., Katsanis N. Molecular genetic testing and the future of clinical genomics. Nat. Rev Genet, 2013, vol. 14, pp. 415-426. doi: 10.1038/nrg3493.
6. Longas A.F., Labarta J.I., Mayayo E. Children born small for gestational age: multidisciplinary approach. Pediatr. Endocrinol. Rev., 2009, vol. 6, no. 3, pp. 324-325. PMID:19404229.
7. Morgan C. The potential risks and benefits ofinsulin treatment in hyperglycaemic preterm neonates. Early Hum. Dev., 2015, vol. 91, pp. 655-659. doi: 10.1016/j. earlhumdev.2015.08.011.
8. Nobili V., Alisi A., Panera N. Low birth and catch up growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic review. Aqostoni Pediatr. Endocrinol. Rev., 2008, vol. 6, no. 2, pp. 241-247. PMID: 19202511.
9. Ogilvy-Stuart A.L., Beardsall K. Management of hyperglycaemia in the preterm infant. Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed., 2010, vol. 95, no. 2, pp. F126-F131. doi: 10.1136/adc.2008.154716.
10. Ramel S., Rao R. Hyperglycemia in extremely preterm infants. Neoreviews, 2020, vol. 21, no. 2, pp. e89-e97. doi: 10.1542/neo.21-2-e89.
11. Weiss S.L., Peters M.J., Alhazzani W. et al. Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Pediatr. Crit. Care Med., 2020, vol. 21, no. 2, pp. e52-e106. doi: 10.1097/PCC.0000000000002198.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ: Миронов Петр Иванович
ФГБОУВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ,
доктор медицинских наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом ИДПО. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3. E-mail: mironovpi@mail.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9016-9461
Мингазов Назир Насильевич
ГБУЗ «Республиканский клинический перинатальный центр» МЗ РБ, главный врач.
450083, г. Уфа, ул. Авроры, д. 16.
E-mail: nazir_min@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6334-8966
Валиев Руслан Радисович
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет»,
кандидат биологических наук, доцент,
заведующий лабораторией ПЦР-анализа.
450076, Республика Башкортостан,
г. Уфа, ул. Заки Валиди, д. 32.
E-mail: ruslan_valiev@mail.ru
ORCID: 0000-0002-7117-2315
Лекманов Андершан Умарович
ГБОУВПО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова»,
доктор медицинских наук, профессор, главный научный
сотрудник отдела хирургии детского возраста
НИИ клинической хирургии.
117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 6.
E-mail: aulek@rambler.ru
https://orcid.org/0000-0003-0798-1625
INFORMATION ABOUT AUTHORS: Petr I. Mironov
Bashkir State Medical University, Doctor of Medical Sciences,
Professor of Anesthesiology and Intensive Care Department
with Professional Development Training.
3, Lenina St., Ufa, 450000.
Email: mironovpi@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9016-9461
Nazir N. Mingazov
Republic Clinical Perinatal Center,
Ministry of Health of the Bashkiria Republic
Head Physician.
16, Avrory St., Ufa, 450083.
Email: nazir_min@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6334-8966
Ruslan R. Valiev
Bashkir State University, Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Head of PCR Laboratory.
32, Zaki Validi St., Ufa, Bashkortostan Republic, 450076. Email: ruslan_valiev@mail.ru ORCID: 0000-0002-7117-2315
Andershan U. Lekmanov
Pirogov Russian National Research Medical University,
Doctor of Medical Sciences, Professor,
Chief Researcher of Pediatric Surgery Department,
Clinical Surgery Research Institute.
1, p. 6, Ostrovityanova str, Moscow, 117997.
Email: aulek@rambler.ru
https://orcid.org/0000-0003-0798-1625
