CC BY
11
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ассоииаиия полиморфизма гена PPARA к сроку гестации у детей с низкой массой тела, родившихся у женщин с сахарным диабетом
Мирошник Е.В.1, Рюмина И.И.2, Донников А.Е.2
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации, 121359, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатоло-гии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
В настоящее время широко обсуждается проблема перинатального программирования в контексте неблагоприятного воздействия гипергликемии при гестационном сахарном диабете (ГСД) на развитие плода, поскольку макросомия плода является наиболее распространенным осложнением данного заболевания. Описан ряд генов, полиморфизм которых ассоциирован с сахарным диабетом (СД), в том числе при беременности, однако данные о влиянии этих генетических факторов на плод практически отсутствуют. Исследование роли полиморфизма генов, участвующих в обмене липидов и углеводов и влияющих на формирование плода, является актуальным, так как может объяснить связь между массой тела при рождении, СД у матери и более поздним развитием ожирения у ребенка. Исследуемую группу составили 90 беременных, страдающих СД, и их новорожденные. 71 ребенок родился соответствующим сроку гестации, 4 крупновесных ребенка, 15 детей родились маловесными к сроку гестации. Диагностику и лечение больных СД женщин осуществляли в строгом соответствии с Российским национальным консенсусом по ведению больных ГСД (2012). Установлено, что генотипическая частота аллеля С полиморфного локуса гб4253778 гена PPARA была значимо выше в группе детей, родившихся с нормальной массой тела и крупновесными к сроку гестации, и составила 20,7% по сравнению с группой детей, маловесных к сроку гестации, - 3,3% (р=0,023). Полученные данные свидетельствуют о важной роли генотипа плода в формировании массо-ростовых показателей ребенка при СД у матери. Генотип матери не оказывал столь существенного влияния на рождение маловесного ребенка. В наблюдаемой группе частота рождения крупновесных детей была значительно меньше, чем маловесных, что, по-видимому, отражает эффективность тактики ведения беременности. При этом, учитывая ассоциацию аллеля С с ожирением и его протективную роль в развитии микросомии, необходимо уделять повышенное внимание детям, рожденным матерями с СД, даже если масса тела новорожденных соответствует нормативным показателям.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Мирошник Е.В., Рюмина И.И., Донников А.Е. Ассоциация полиморфизма гена PPARA к сроку гестации у детей с низкой массой тела, родившихся у женщин с сахарным диабетом // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. С. 23-30. 001: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2021-9-3-23-30 Статья поступила в редакцию 27.07.2021. Принята в печать 01.09.2021.
Ключевые слова:
гестационный сахарный диабет, макросомия плода, микросомия плода, гипергликемия, новорожденные, генотипирование, полиморфизм
Association of the PPARA gene polymorphism with gestational age in low birth weight infants born to mothers with diabetes mellitus
Miroschnik E.V.1, RyuminaI.I.2, 1 Central Clinical Hospital with Polyclinic of the Presidential Donnikov A.E.2 administration of the Russian Federation, 121359, Moscow,
Russian Federation
2 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, 117997, Moscow, Russian Federation
Currently, perinatal programming is being discussed in the context of the adverse effects of hyperglycemia in gestational diabetes mellitus (GDM) on fetal growth, fetal macrosomia is the most common complication of this disease. The polymorphism of genes associated with diabetes mellitus has been described, including during pregnancy, but there are practically no data on the effect of these genetic factors on the fetus. The role of polymorphism of genes, involved in lipid and carbohydrate metabolism, and affecting fetal formation is relevant, since it can explain the relationship between birth weight, maternal diabetes mellitus and the later obesity in a child. The study group consisted of 90 pregnant women with diabetes mellitus and their newborn babies, 71 babies were born corresponding to the gestational age, 4 large babies, 15 babies were born underweight by the gestational age. Diagnosis and treatment of women with diabetes was carried out in strict accordance with the Russian national consensus on the management of patients with GDM (2012). It was found that the geno-typic frequency of the C allele of the rs4253778 polymorphic locus of the PPARA gene was significantly higher in the group of children born with normal body weight and large-weight by the gestational age, and amounted to 20.7%, compared with the group of low birth-weight children by the gestational age - 3.3% (p=0.023). The data obtained indicate the important role of the fetal genotype in the formation of the mass-growth parameters of the child with diabetes mellitus in the mother. The mother's genotype did not have such a significant effect on the birth of a small baby. In the observed group, the frequency of birth of large-weight children was significantly less than that of low-birth-weight, which, apparently, reflects the effectiveness of pregnancy management tactics. At the same time, taking into account the association of alley C with obesity, and its protective role in the development of microsomia, it is necessary to pay attention to infants born to mothers with diabetes mellitus, even if their birth weight appropriate for gestation age.
Keywords:
gestational diabetes mellitus, fetal macrosomia, fetal macrosomia, hyperglycemia, newborns, genotyping, polymorphisms
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Miroschnik E.V., Ryumina 1.1., Donnikov A.E. Association of the PPARA gene polymorphism with gestational age in low birth weight infants born to mothers with diabetes mellitus. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3): 23-30. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2021-9-3-23-30 (in Russian) Received 27.07.2021. Accepted 01.09.2021.
Сахарный диабет (СД) относится к числу распространенных болезней цивилизации. В настоящее время достигнут существенный прогресс в лечении СД и его осложнений. Последние достижения в ведении беременности на фоне СД привели к снижению частоты рождения детей с тяжелой диабетической фетопатией [1]. Последствия гестационного сахарного диабета (ГСД) оказывают влияние на состояние здоровья и качество последующей жизни женщины и ребенка [2]. В 2012 г. принят Российский национальный консенсус по ведению беременных с ГСД, в котором пересмотрены критерии диагностики этой патологии и даны рекомендации по лечению [3]. В настоящее время обсуждается проблема перинатального программирования в контексте неблагоприятного воздействия гипергликемии при ГСД на развитие плода, поскольку макросомия плода является наиболее распространенным осложнением данного заболевания и в случае несвоевременной диагностики и лечения встречается у 15-45% новорожденных [4]. Гипергликемия матери приводит к гипергликемии плода, которая, в свою очередь, вызывает гиперинсулинемию и ускоренный рост плода, увеличение подкожно-жировой клетчатки и увеличение большинства органов, включая печень. Гиперинсулинемия носит временный характер, поэтому данное состояние само по себе не вызывает чрезмер-
ного роста в младенчестве или детстве, однако существует связь между макросомией при рождении, вызванной СД у матери, и более поздним развитием ожирения. При ма-кросомии наряду с избыточной массой тела часто наблюдаются такие фенотипические признаки, как пастозность мягких тканей, гепатомегалия, лунообразное лицо, короткая шея. Известно, что макросомия плода и рождение крупного к сроку гестации ребенка являются факторами риска акушерских осложнений и повышают риск развития ожирения и СД у взрослых [5]. С другой стороны, у части женщин, страдающих СД, рождаются маловесные дети с синдромом задержки внутриутробного роста и микросомией, в фенотипе которых также отмечаются общая пастозность тканей, гепатомегалия, короткая шея и гипертрихоз [6]. При этом гипертрофия одних органов (сердца, надпочечников, печени, почек) может сочетаться с уменьшением массы других органов, например мозга и вилочковой железы [7, 8]. Описан ряд генов, полиморфизм которых ассоциирован с СД, в том числе и при беременности, однако данные о влиянии этих генетических факторов на плод практически отсутствуют. Исследование роли полиморфизма генов, участвующих в обмене липидов и углеводов и влияющих на формирование плода, является актуальным, так как может объяснить связь между массой тела при рождении, СД у ма-
тери и более поздним развитием ожирения, что определяет последующее качество жизни ребенка.
Цель исследования - определить роль полиморфизма генов, участвующих в метаболизме углеводов и липидов, в формировании отклонений массо-ростовых показателей детей, рожденных у матерей с ГСД.
Материал и методы
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом и осуществлялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции от 2013 г., Форталеза, Бразилия) и международным стандартом проведения клинических исследований GCP (качественная клиническая практика).
Группу исследования составили 90 беременных в возрасте от 18 до 43 лет (исследование проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России), страдающих СД, и их новорожденные. Диагностику и лечение женщин, больных СД, осуществляли в строгом соответствии с Российским национальным консенсусом по ведению больных ГСД (2012) [3]. Из 90 новорожденных, включенных в исследование, 1-ю группу составил 71 ребенок, соответствующий сроку гестации, и 4 крупновесных ребенка; 2-ю группу - 15 детей, маловесных к сроку гестации.
Критерии исключения: многоплодные беременности, отказ матери от участия в исследовании.
Беременных обследовали в соответствии с приказом Минздрава России от 01.11.2012 № 572н «Об утверждении
Таблица 1. Гены регуляции липидного обмена как факторы риска развития метаболического синдрома
Ген Функция
ADRB2 Кодирует р2-адренергический рецептор на клеточной мембране. Экспрессируется в подкожном и висцеральном жире, печени, легких, молочных железах, скелетных мышцах, коже. Различные генотипы связаны с развитием хронической усталости, определяют высокий риск развития абдоминального ожирения
FTO Кодирует белок FTO, вовлеченный в энергетический обмен и влияющий на метаболизм в целом, определяет предрасположенность к ожирению
APOA5 Кодирует белок апоА5, полиморфизм определяет уровень триглицеридов
APOE Кодирует белок аполипопротеин E, участвующий в обмене липидов, определяет риск развития ишемической болезни сердца вследствие нарушения липидного обмена
LPA Закодированный белок составляет значительную часть липопротеина А и протеолитически расщепляется, что приводит к появлению фрагментов, которые прикрепляются к атеросклеротическим повреждениям и способствуют тром-богенезу
LPL Кодирует фермент липопротеинлипазу, осуществляющую гидролиз триглицеридов. Связан с протективными свойствами, защищая человека от атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний
KCNJll Кодирует белок, входящий в состав АТФ-зависимых К+-каналов панкреатических р-клеток, которые играют ключевую роль в секреции инсулина
ILl8 Кодирует белок - интерлейкин-18 (интерферон-у-индуцирующий фактор), является провоспалительным цитокином
BDNF Кодирует одноименный белок, который представляет собой нейротрофический фактор головного мозга, играющий важную роль в развитии нервной системы и поддержании ее нормального функционирования во взрослом организме
CETP Кодирует транспортер (белок-переносчик) эфиров холестерина, работа которого заключается в переводе холестерина из антиатерогенных липопротеинов высокой плотности в атерогенные липопротеины низкой плотности
MC4R Ген рецептора меланокортина 4 кодирует информацию о рецепторе, экспрессируемом в гипоталамусе и участвующем в регуляции роста
NPY Кодирует нейропептид из 36 аминокислот, который участвует в различных физиологических и гомеостатических процессах как в центральной, так и в периферической нервной системе, ассоциирован с сердечно-сосудистой дисфункцией и предрасположенностью к раннему сердечно-сосудистому риску
SREBF2 Кодирует повсеместно экспрессируемый фактор транскрипции, который контролирует гомеостаз холестерина путем стимуляции транскрипции регулируемых стеролом генов
PPARA Кодирует белок-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, у-ядерный рецептор, регулирующий экспрессию генов, участвующих в дифференцировке клеток, метаболизме мышечных тканей и определяющих обмен жиров и углеводов
PPARGC1A Кодирует белок-коактиватор 1-а рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом у. Он участвует в дифференцировке клеток, метаболизме мышечных тканей и обмене жиров и углеводов
PPARGC1B Кодирует транскрипционный коактиватор (PGC-1a) семейства PPAR, который вовлечен в митохондриальный биогенез, окисление жирных кислот, утилизацию глюкозы, термогенез, ангиогенез и трансформацию мышечных волокон
PPARD Кодирует белок-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом б, ядерный рецептор, регулирующий экспрессию генов, участвующих в дифференцировке клеток, метаболизме мышечных тканей и определяющих обмен жиров и углеводов
PPARG Кодирует белок, который является основным фактором регуляции дифференцировки адипоцитов (жировых клеток) и участвующий в утилизации жирных кислот и глюкозы в мышцах и жировой ткани
Таблица 2. Полиморфные локусы генов, участвующих в метаболизме углеводов и липидов
Номер в базе дан- Ген Замена
ных NCBI dbSNP
rs1042713 ADRB2 46 G>A (Gly16Arg)
rs8050136 FTO 53782363 C>A
rs662799 APOA5 -1131 T>C
rs5219 KCNJ11 67 C>T (Glu23Lys)
rs7412 APOE 526 C>T (Arg176(158)Cys) [Apoe2 allele]
rs3798220 LPA 5673 T>C (Met1891Ile)
rs1946519 IL18 -656 C>A
rs328 LPL 1421 C>G (Ser474(447)X)
rs6265 BDNF 196 G>A (Val66Met)
rs268 LPL 953 A>G (Asn291(318)Ser)
rs17231506 CETP -1337 C>T
rs2229616 MC4R 307 G>A (Val103Ile)
rs16139 NPY 20 A>G (Leu7Pro)
rs8192678 PPARGC1A 1459(1564) G>A (Gly482Ser)
rs4253778 PPARA 2498 G>C [IVS7]
rs7732671 PPARGC1B 607 G>C (Pro203Ala)
rs2016520 PPARD 294 A>G
rs2228314 (Rs4822063) SREBF2 1953 G>C (Gly595Ala)
rs1801282 PPARG 34 C>G (Pro12Ala)
rs1946518 IL18 -607 G>T
Порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». Диагноз ГСД, согласно международному Консенсусу и в соответствии с клиническими рекомендациями 2016 г., ставился на основании хотя бы 1 значения уровня глюкозы плазмы венозной крови из 3 (измерение натощак, а также через 1 и 2 ч после нагрузки глюкозой), которое было равным или выше порогового при проведении перорального глюкозотолерант-ного теста, который проводили в 24-28 нед беременности и через 6-12 нед после родоразрешения.
Антропометрические данные новорожденных (масса тела, длина, окружность головы) оценивали с помощью международных стандартов роста для новорожденных Intergrowth-21 [9].
Для исследования были выбраны гены, полиморфные варианты которых ассоциированы с наиболее выраженными нарушениями липидного обмена и риском развития метаболического синдрома (табл. 1). Полиморфные локусы, которые определялись в процессе исследования, представлены в табл. 2. Генотипирование проведено у матерей и их новорожденных, для поиска ассоциаций между генотипом и фенотипом сравнивали генотипические частоты аллелей в группах.
ДНК для генотипирования выделяли из образцов периферической крови, взятой с ЭДТА в качестве антикоагулянта, с помощью комплекта реагентов «Проба-ГС-генетика» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия).
Статистический анализ осуществляли с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc, США). Нормальность
распределения признаков оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. При описании нормально распределенных переменных указывали среднее и стандартное отклонение (M±SD). Сравнение количественных показателей в разных группах осуществляли при помощи критерия Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Качественные показатели представляли в виде абсолютного числа наблюдений и доли. Сравнение распределения качественных признаков между группами проводили с помощью теста х2. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Распределение аллелей исследуемых пролиморфных локусов представлено в табл. 3.
Установлено, что генотипическая частота аллеля С полиморфного локуса rs4253778 гена PPARA была значимо выше в группе детей, родившихся с нормальной массой тела и крупновесными к сроку гестации, и составила 20,7% по сравнению с группой детей, маловесных к сроку гестации, -3,3% (р=0,023). PPARa - a-рецептор активатора пероксисом, одного из подтипов рецепторов клеточного ядра, активируемых пролифератором пероксисом (Peroxisome ProLiferator Activated Receptor, PPAR), который регулирует метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаз глюкозы. Выступая в качестве молекулярного сенсора эндогенных жирных кислот и их производных, этот лиганд-акти-вируемый фактор транскрипции регулирует экспрессию генов, кодирующих ферменты и транспортные белки, которые контролируют гомеостаз липидов, что в итоге приводит к стимуляции окисления жирных кислот и улучшению метаболизма липопротеинов. Рецептор PPARa также оказывает плейотропное противовоспалительное и антипролифератив-ное действие, а также подавляет проатерогенные эффекты накопления холестерина в макрофагах путем стимуляции выхода холестерина из клетки.
В исследовании полиморфизма PPARA IVS7 2528 G/C у взрослых с СД 2-го типа A.S. Doney и соавт. (2005) показали, что аллель С достоверно связан с повышенным уровнем общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в сравнении с G2528. С-аллель также был связан с развитием СД 2-го типа в более раннем возрасте [10].
L. AndruLionyte и соавт. установили, что вероятность развития диабета у носителей генотипа СС больше в 2,7 раза по сравнению с носителями других генотипов полиморфизма G/C гена PPARA при нарушенной толерантности к глюкозе и приеме гипогликемических пероральных препаратов [11].
В нашем исследовании при генотипировании матерей наблюдалась сходная тенденция (генотипическая частота аллеля С составила 18 против 10%), однако различия не достигали статистической значимости. Был проведен анализ модели наследования предрасположенности к формированию маловесного плода.
Согласно аутосомно-рецессивной модели наследования, наличие распространенного генотипа G/G у ребенка является фактором риска микросомии [отношение рисков (OR) = 7,8 (1,0-61,0), р=0,023], тогда как редкий аллель С ассоциирован с нормальной или повышенной массой тела.
Таблица 3. Распределение аллелей, исследуемых пролиморфных локусов у новорожденных и их матерей, которые страдали сахарным диабетом
Полиморфный Субъекты 1-я группа 2-я группа Генотипическая частота аллелей
локус исследова- и от (п=75), (п=15), л л 0) < л а 1-я группа, 2-я группа, распределение
ния £ абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) аллелей х2 тест, р*
А/А 39 (52,0) 9 (60,0) А 109 (72,7) 24 (80,0)
Матери в/А 31 (41,3) 6 (40,0) 0,404
АВСА1 гэ2230806 в/в 5 (6,7) 0 (0,0) в 41 (27,3) 6 (20,0)
(гэ2234884) А/А 35 (46,7) 9 (60,0) А 101 (67,3) 24 (80,0)
Дети в/А 31 (41,3) 6 (40,0) 0,169
в/в 9 (12,0) 0 (0,0) в 49 (32,7) 6 (20,0)
С/С 5 (6,7) 0 (0,0) с 36 (24,0) 5 (16,7)
Матери в/С 26 (34,7) 5 (33,3) 0,382
11_18 гэ187238 в/в 44 (58,7) 10 (66,7) в 114 (76,0) 25 (83,3)
С/С 4 (5,3) 0 (0,0) с 41 (27,3) 5 (16,7)
Дети в/С 33 (44,0) 5 (33,3) 0,221
в/в 38 (50,7) 10 (66,7) в 109 (72,7) 25 (83,3)
С/С 27 (36,0) 6 (40,0) с 95 (63,3) 18 (60,0)
Матери С/в 41 (54,7) 6 (40,0) 0,730
АЭРВ2 гэ1042714 в/в 7 (9,3) 3 (20,0) в 55 (36,7) 12 (40,0)
С/С 33 (44,0) 8 (53,3) А 101 (67,3) 23 (76,7)
Дети С/в 35 (46,7) 7 (46,7) 0,313
в/в 7 (9,3) 0 (0,0) в 49 (32,7) 7 (23,3)
А/А 14 (18,7) 2 (13,3) А 61 (40,7) 11 (36,7)
Матери Т/А 33 (44,0) 7 (46,7) 0,683
ПО гэ9939609 Т/Т 28 (37,3) 6 (40,0) т 89 (59,3) 19 (63,3)
А/А 13 (17,3) 2 (13,3) А 60 (40,0) 13 (43,3)
Дети Т/А 34 (45,3) 9 (60,0) 0,734
Т/Т 28 (37,3) 4 (26,7) т 90 (60,0) 17 (56,7)
А/А 7 (9,3) 3 (20,0) А 56 (37,3) 11 (36,7)
Матери в/А 42 (56,0) 5 (33,3) 0,945
АЭРВ2 гэ1042713 в/в 26 (34,7) 7 (46,7) в 94 (62,7) 19 (63,3)
А/А 13 (17,3) 4 (26,7) А 68 (45,3) 15 (50,0)
Дети в/А 42 (56,0) 7 (46,7) 0,640
в/в 20 (26,7) 4 (26,7) в 82 (54,7) 15 (50,0)
А/А 14 (18,7) 2 (13,3) А 61 (40,7) 11 (36,7)
Матери С/А 33 (44,0) 7 (46,7) 0,683
ПО гэ8050136 С/С 28 (37,3) 6 (40,0) с 89 (59,3) 19 (63,3)
А/А 13 (17,3) 2 (13,3) А 60 (40,0) 13 (43,3)
Дети С/А 34 (45,3) 9 (60,0) 0,734
С/С 28 (37,3) 4 (26,7) с 90 (60,0) 17 (56,7)
С/С 0 (0,0) 0 (0,0) А 15 (10,0) 2 (6,7)
Матери Т/С 15 (20,0) 2 (13,3) 0,569
АРОА5 гэ662799 Т/Т 60 (80,0) 13 (86,7) т 135 (90,0) 28 (93,3)
С/С 1 (1,3) 0 (0,0) А 10 (6,7) 5 (16,7)
Дети Т/С 8 (10,7) 5 (33,3) 0,070
Т/Т 66 (88,0) 10 (66,7) т 140 (93,3) 25 (83,3)
С/С 21 (28,0) 5 (33,3) с 84 (56,0) 18 (60,0)
Матери С/Т 42 (56,0) 8 (53,3) 0,687
КСШ11 гэ5219 Т/Т 12 (16,0) 2 (13,3) т 66 (44,0) 12 (40,0)
С/С 25 (33,3) 8 (53,3) с 89 (59,3) 20 (66,7)
Дети С/Т 39 (52,0) 4 (26,7) 0,453
Т/Т 11 (14,7) 3 (20,0) т 61 (40,7) 10 (33,3)
С/С 64 (85,3) 14 (93,3) с 139 (92,7) 29 (96,7)
Матери С/Т 11 (14,7) 1 (6,7) 0,423
АРОЕ гэ 7412 Т/Т 0 (0,0) 0 (0,0) т 11 (7,3) 1 (3,3)
С/С 66 (88,0) 12 (80,0) с 141 (94,0) 27 (90,0)
Дети С/Т 9 (12,0) 3 (20,0) 0,423
Т/Т 0 (0,0) 0 (0,0) т 9 (6,0) 3 (10,0)
С/С 0 (0,0) 0 (0,0) с 4 (2,7) 0 (0,0)
Матери Т/С 4 (5,3) 0 (0,0) 1,000
_РА гэ3798220 Т/Т 71 (94,7) 15 (100,0) т 146 (97,3) 30 (100,0)
С/С 0 (0,0) 0 (0,0) с 2 (1,3) 0 (0,0)
Дети Т/С 2 (2,7) 0 (0,0) 1,000
Т/Т 73 (97,3) 15 (100,0) т 148 (98,7) 30 (100,0)
А/А 9 (12,0) 2 (13,3) А 57 (38,0) 11 (36,7)
Матери А/С 39 (52,0) 7 (46,7) 0,891
1_18 гэ1946519 С/С 27 (36,0) 6 (40,0) с 93 (62,0) 19 (63,3)
А/А 12 (16,0) 1 (6,7) А 64 (42,7) 9 (30,0)
Дети А/С 40 (53,3) 7 (46,7) 0,197
С/С 23 (30,7) 7 (46,7) с 86 (57,3) 21 (70,0)
Продолжение табл. 3
Полиморфный Субъекты 1-я группа 2-я группа Генотипическая частота аллелей
локус исследова- и от (п=75), (п=15), л л 0) < л а 1-я группа, 2-я группа, распределение
ния & абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) аллелей х2 тест, р*
С/С 60 (80,0) 12 (80,0) С 135 (90,0) 27 (90,0)
Матери С/в 15 (20,0) 3 (20,0) 1,000
1_Р1_ гэ328 в/в 0 (0,0) 0 (0,0) в 15 (10,0) 3 (10,0)
С/С 62 (82,7) 12 (80,0) С 136 (90,7) 27 (90,0)
Дети С/в 12 (16,0) 3 (20,0) 0,909
в/в 1 (1,3) 0 (0,0) в 14 (9,3) 3 (10,0)
Д/Д 3 (4,0) 1 (6,7) А 25 (16,7) 7 (23,3)
Матери в/Д 19 (25,3) 5 (33,3) 0,383
Вй^ гв6265 в/в 53 (70,7) 9 (60,0) в 125 (83,3) 23 (76,7)
Д/Д 3 (4,0) 0 (0,0) А 23 (15,3) 5 (16,7)
Дети в/Д 17 (22,7) 5 (33,3) 0,854
в/в 55 (73,3) 10 (66,7) в 127 (84,7) 25 (83,3)
Д/Д 72 (96,0) 14 (93,3) А 147 (98,0) 29 (96,7)
Матери Д/в 3 (4,0) 1 (6,7) 0,651
1_Р1_ гэ268 в/в 0 (0,0) 0 (0,0) в 3 (2,0) 1 (3,3)
Д/Д 74 (98,7) 13 (86,7) А 149 (99,3) 28 (93,3)
Дети Д/в 1 (1,3) 2 (13,3) 0,019*
в/в 0 (0,0) 0 (0,0) в 1 (0,7) 2 (6,7)
С/С 35 (46,7) 6 (40,0) А 104 (69,3) 18 (60,0)
Матери С/Т 34 (45,3) 6 (40,0) 0,318
СЕТР гв17231506 Т/Т 6 (8,0) 3 (20,0) т 46 (30,7) 12 (40,0)
С/С 38 (50,7) 5 (33,3) С 106 (70,7) 18 (60,0)
Дети С/Т 30 (40,0) 8 (53,3) 0,249
Т/Т 7 (9,3) 2 (13,3) т 44 (29,3) 12 (40,0)
Д/Д 0 (0,0) 0 (0,0) А 5 (3,3) 2 (6,7)
Матери в/Д 5 (6,7) 2 (13,3) 0,389
МС4Р гэ2229616 в/в 70 (93,3) 13 (86,7) в 145 (96,7) 28 (93,3)
Д/Д 0 (0,0) 0 (0,0) А 3 (2,0) 2 (6,7)
Дети в/Д 3 (4,0) 2 (13,3) 0,156
в/в 72 (96,0) 13 (86,7) в 147 (98,0) 28 (93,3)
Д/Д 66 (88,0) 13 (86,7) А 141 (94,0) 28 (93,3)
Матери Д/в 9 (12,0) 2 (13,3) 0,889
ИРУ гэ16139 в/в 0 (0,0) 0 (0,0) в 9 (6,0) 2 (6,7)
Д/Д 67 (89,3) 12 (80,0) А 142 (94,7) 26 (86,7)
Дети Д/в 8 (10,7) 2 (13,3) 0,109
в/в 0 (0,0) 1 (6,7) в 8 (5,3) 4 (13,3)
Д/Д 9 (12,0) 1 (6,7) А 54 (36,0) 9 (30,0)
Матери в/Д 36 (48,0) 7 (46,7) 0,529
РРДРвС1Д гэ8192678 в/в 30 (40,0) 7 (46,7) в 96 (64,0) 21 (70,0)
Д/Д 8 (10,7) 0 (0,0) А 48 (32,0) 6 (20,0)
Дети в/Д 32 (42,7) 6 (40,0) 0,190
в/в 35 (46,7) 9 (60,0) в 102 (68,0) 24 (80,0)
С/С 4 (5,3) 0 (0,0) А 27 (18,0) 3 (10,0)
Матери в/С 19 (25,3) 3 (20,0) 0,283
РРДРД гэ4253778 в/в 52 (69,3) 12 (80,0) в 123 (82,0) 27 (90,0)
С/С 2 (2,7) 0 (0,0) С 31 (20,7) 1 (3,3)
Дети в/С 27 (36,0) 1 (6,7) 0,023*
в/в 46 (61,3) 14 (93,3) в 119 (79,3) 29 (96,7)
С/С 0 (0,0) 0 (0,0) С 8 (5,3) 2 (6,7)
Матери в/С 8 (10,7) 2 (13,3) 0,771
РРДРвС1В гэ7732671 в/в 67 (89,3) 13 (86,7) в 142 (94,7) 28 (93,3)
С/С 1 (1,3) 0 (0,0) С 7 (4,7) 3 (10,0)
Дети в/С 5 (6,7) 3 (20,0) 0,244
в/в 69 (92,0) 12 (80,0) в 143 (95,3) 27 (90,0)
Д/Д 55 (73,3) 12 (80,0) А 129 (86,0) 27 (90,0)
Матери Д/в 19 (25,3) 3 (20,0) 0,556
РРДРй гэ2016520 в/в 1 (1,3) 0 (0,0) в 21 (14,0) 3 (10,0)
Д/Д 51 (68,0) 12 (80,0) А 124 (82,7) 27 (90,0)
Дети Д/в 22 (29,3) 3 (20,0) 0,319
в/в 2 (2,7) 0 (0,0) в 26 (17,3) 3 (10,0)
С/С 7 (9,3) 1 (6,7) С 35 (23,3) 9 (30,0)
Матери в/С 21 (28,0) 7 (46,7) 0,438
БРЕВР2 гэ2228314 в/в 47 (62,7) 7 (46,7) в 115 (76,7) 21 (70,0)
С/С 2 (2,7) 1 (6,7) С 31 (20,7) 5 (16,7)
Дети в/С 27 (36,0) 3 (20,0) 0,617
в/в 46 (61,3) 11 (73,3) в 119 (79,3) 25 (83,3)
Полиморфный Субъекты с 1-я группа
локус исследова- и от (n=75),
ния X £ абс. (%)
Окончание табл. 3
2-я группа _Генотипическая частота аллелей_
(п=15), £ 1-я группа, 2-я группа, распределение
о)
абс. (%) < абс. (%) абс. (%) аллелей х2 тест, р*
C/C 55 (73,3) 11 (73,3) C 129 (86,0) 26 (86,7)
Матери C/G 19 (25,3) 4 (26,7) 0,923
PPARG rs1801282 G/G 1 (1,3) 0 (0,0) G 21 (14,0) 4 (13,3)
C/C 60 (80,0) 12 (80,0) C 133 (88,7) 27 (90,0)
Дети C/G 13 (17,3) 3 (20,0) 0,832
G/G 2 (2,7) 0 (0,0) G 17 (11,3) 3 (10,0)
G/G 26 (34,7) 6 (40,0) G 92 (61,3) 19 (63,3)
Матери T/G 40 (53,3) 7 (46,7) 0,837
IL18 rs1946518 T/T 9 (12,0) 2 (13,3) T 58 (38,7) 11 (36,7)
G/G 23 (30,7) 7 (46,7) G 86 (57,3) 21 (70,0)
Дети T/G 40 (53,3) 7 (46,7) 0,197
T/T 12 (16,0) 1 (6,7) T 64 (42,7) 9 (30,0)
В исследовании W. 1_ио и соавт. (2013) была получена ассоциация генотипа С/С с ожирением, частота носителей генотипа С/С в группе с ожирением составила 4,9% (15 из 307) против 1,4% (7 из 513) в группе с нормальной массой тела. Согласно аутосомно-рецессивной модели наследования в этом исследовании OR=3,7 (1,5-9,2) (р=0,003) [12]. Предполагается, что данный полиморфный локус влияет на изменение связывания семейства транскрипционных факторов М, регулирующих широкий спектр клеточных функций, включая окисление жирных кислот и кислородный метаболизм в мышечных клетках, и ассоциируется с физической выносливостью [13, 14].
Также в нашем исследовании выявлена ассоциация аллеля G полиморфного локуса гб268 гена LPL у ребенка с низкой массой тела. Генотипическая частота аллеля G в группе детей, маловесных к сроку гестации, составила 6,7 против 0,7% (р=0,019). Поскольку аллель G встречался крайне редко, раз-
мер выборки не позволил сделать однозначного заключения о модели наследования в данном случае.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о существенной роли генотипа плода в формировании массо-ростовых показателей ребенка при СД у матери. Генотип матери не оказывал столь существенного влияния на рождение маловесного ребенка. В наблюдаемой группе частота рождения крупно-весных детей была значительно меньше, чем маловесных, что, по-видимому, отражает эффективность тактики ведения беременности. При этом, учитывая ассоциацию аллеля С с ожирением и его протективную роль в развитии микро-сомии, необходимо уделять повышенное внимание детям, рожденным матерями с СД, даже если масса тела новорожденных соответствует нормативным показателям.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Мирошник Елена Владимировна (Elena V. Miroschnik) - заведующий педиатрическим отделением № 1 с койками для новорожденных ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, Москва, Российская Федерация E-mail: miroshnikelena@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-9692-6435
Рюмина Ирина Ивановна (Irina I. Ryumina) - доктор медицинских наук, заведующий отделением патологии новорожденных и недоношенных детей ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: i_ryumina@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0003-1831-887X
Донников Андрей Евгеньевич (Andrey E. Donnikov) - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: a_donnikov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0003-3504-2406
ЛИТЕРАТУРА
1. NICE guideline (NG3). Diabetes in pregnancy: management from preconception to the postnatal period 2008 (last update 2015). URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng3 (date of access September 18, 2016)
2. Mackeen A.D., Lott M. Gestational diabetes // Maternal-Fetal Evidence Based Guidelines. 3rd ed. Chapter 5 / ed. V. Berghella. CRC Press, 2017.
3. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. и др. Российский национальный консенсус: «Гестационный сахарный диабет: диагностика,
лечение, послеродовое наблюдение» // Сахарный диабет. 2012. № 4. С. 4-10.
4. Ornoy A., Reece E.A., Pavlinkova G., Kappen C., Miller R.K. Effect of maternal diabetes on the embryo, fetus, and children: congenital anomalies, genetic and epigenetic changes and developmental outcomes // Birth Defects Res. C Embryo Today. 2015. Vol. 105, N 1. P. 53-72. DOI: https:// doi.org/10.1002/bdrc.21090
5. Hillier T.A., Pedula K.L., Schmidt M.M., Mullen J.A., Charles M.A., Pettitt D.J. Childhood obesity and metabolic imprinting: the ongoing ef-
fects of maternal hyperglycemia // Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 9. P. 2287-2292.
6. Харитонова Л.А., Папышева О.В., Катайш Г.А., Юдина Т.М., Богомаз Д.С. Состояние здоровья детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. Т. 63, № 3. С. 26-31. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2018-63-3-26-31
7. Mills J.L. Malformations in infants of diabetic mothers // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2010. Vol. 88, N 10. P. 769-778. DOI: https://doi.org/10.1002/bdra.20403
8. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Петрухин В.А., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В. и др. Динамическое наблюдение за детьми, родившимися у матерей с различной эндокринной патологией // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. Т. 1, № 5. С. 74- 77.
9. Intergrowth-21st translated resources - charts and tables. URL: https://intergrowth21.tghn.org/translated-resources (date of access October 21, 2020)
10. Проект Interpractice-21st. Обучающий курс / под ред. В.П. Румянцевой. URL: https://www.gfmer.ch/omphi/interpractice/index-russian.htm (date of access October 21, 2020)
11. Doney A., Fischer B., Lee S.P., Morris A.D., Leese G., Palmer C. Association of common variation in the PPARA gene with incident myocardial infarction in individuals with type 2 diabetes: a Go-DARTS study // Nucl. Recept. 2005. Vol. 3. P. 4. DOI: https://doi.org/10.1186/1478-1336-3-4
12. Andrulionyte L., Zacharova J., Chiasson J.L., Laakso M. Common polymorphisms of the PPAR-gamma2 (Pro12Ala) and PGC-1alpha (Gly482Ser) genes are associated with the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes in the STOP-NIDDM trial. STOP-NIDDM Study Group // Diabetologia. 2004. Vol. 47, N 12. P. 2176-2184. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-004-1577-2
13. Luo W., Guo Z., Wu M., Hao C., Hu X., Zhou Z. et al. Association of peroxisome proliferator-activated receptor a/6/y with obesity, and gene -gene interaction, in the Chinese Han population // J. Epidemiol. 2013. Vol. 23, N 3. P. 187-194. DOI: https://doi.org/10.2188/jea.JE201 20110
14. Lopez-Leon S., Tuvblad C., Forero D.A. Sports genetics: the PPARA gene and athletes' high ability in endurance sports. A systematic review and meta-analysis // Biol. Sport. 2016. Vol. 33, N 1. P. 3-6. DOI: https:// doi.org/10.5604/20831862.1180170
REFERENCES
1. NICE guideline (NG3). Diabetes In pregnancy: management from preconception to the postnatal period 2008 (last update 2015). URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng3 (date of access September 18, 2016)
2. Mackeen A.D., Lott M. Gestational diabetes. Eds by V. Berghella. Maternal-Fetal Evidence Based Guidelines. 3rd ed. Chapter 5. CRC Press, 2017.
3. Dedov I.I., Krasnopolsky V.I., Sukhikh G.T. Russian National Consensus Statement on gestational diabetes: diagnostics, treatment and postnatal care. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2012; 15 (4): 4-10. DOI: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5531 (in Russian)
4. Ornoy A., Reece E.A., Pavlinkova G., Kappen C., Miller R.K. Effect of maternal diabetes on the embryo, fetus, and children: congenital anomalies, genetic and epigenetic changes and developmental outcomes. Birth Defects Res C Embryo Today. 2015; 105 (1): 53-72. DOI: https://doi. org/10.1002/bdrc.21090
5. Hillier T.A., Pedula K.L., Schmidt M.M., Mullen J.A., Charles M.A., Pettitt D.J. Childhood obesity and metabolic imprinting: the ongoing effects of maternal hyperglycemia. Diabetes Care. 2007; 30 (9): 2287-92.
6. Kharitonova L.A., Papysheva O.V., Kataysh G.A., Yudina T.M., Bo-gomaz D.S. The state of health of children born to mothers with diabetes mellitus. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2018; 63 (3): 26-31. DOI: https://doi. org/10.21508/1027-4065-2018-63-3-26-31 (in Russian)
7. Mills J.L. Malformations in infants of diabetic mothers. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010; 88 (10): 769-78. DOI: https://doi. org/10.1002/bdra.20403
8. Krasnopolsky V.I., Logutova L.S., Petrukhin V.A., Aksenov A.N., Bashakin N.F., Troitskaya M.V., Burumkulova F.F., et al. Dynamic moni-
toring of children born from mothers with various endocrine pathologies. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2005; 1 (5): 74-7. (in Russian
9. Intergrowth-21st translated resources - charts and tables. URL: https://intergrowth21.tghn.org/translated-resources (date of access October 21, 2020)
10. Interpractice-21st project. E-learning course. Edited by V.P. Rumy-antseva. URL: https://www.gfmer.ch/omphi/interpractice/index-russian. htm (in Russian)
11. Doney A., Fischer B., Lee S.P., Morris A.D., Leese G., Palmer C. Association of common variation in the PPARA gene with incident myocardial infarction in individuals with type 2 diabetes: a Go-DARTS study. Nucl. Recept. 2005; 3: 4. DOI: https://doi.org/10.1186/1478-1336-3-4
12. Andrulionytè L., Zacharova J., Chiasson J.L., Laakso M. Common polymorphisms of the PPAR-gamma2 (Pro12Ala) and PGC-1alpha (Gly482Ser) genes are associated with the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes in the STOP-NIDDM trial. STOP-NIDDM Study Group. Diabetologia. 2004; 47 (12): 2176-84. DOI: https://doi. org/10.1007/s00125-004-1577-2
13. Luo W., Guo Z., Wu M., Hao C., Hu X., Zhou Z., et al. Association of peroxisome proliferator-activated receptor a/6/y with obesity, and gene - gene interaction, in the Chinese Han population. J Epidemiol. 2013; 23 (3): 187-94. DOI: https://doi.org/10.2188/jea.JE2012 0110
14. Lopez-Leon S., Tuvblad C., Forero D.A. Sports genetics: the PPARA gene and athletes' high ability in endurance sports. A systematic review and meta-analysis. Biol Sport. 2016; 33 (1): 3-6. DOI: https://doi. org/10.5604/20831862.1180170
