CC BY
20
Для корреспонденции
Шарафетдинов Хайдерь Хамзярович - доктор медицинских наук, заведующий отделением болезней обмена веществ и диетологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», профессор кафедры диетологии и нутрициологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, профессор кафедры гигиены питания и токсикологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) Адрес: 109240, Российская Федерация, г. Москва, Устьинский проезд, д.2/14 Телефон: (499) 794-35-16 E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6061-0095
Кондратьева О.В.1, Шарафетдинов Х.Х.1-3, Плотникова О.А.1, Пилипенко В.В.1, Алексеева Р.И.1, Сорокина Е.Ю.1, Пескова Е.В.1
Клинические аспекты эффективности терапии метформином в сочетании с низкокалорийной диетой у пациентов c сахарным диабетом 2 типа с различными вариантами полиморфизма гена TCF7L2
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 125993, Moscow, Russian Federation I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Финансирование. Научно-исследовательская работа по подготовке рукописи проведена за счет средств госбюджета на выполнение государственного задания по НИР.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.
Для цитирования: Кондратьева О.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., Пилипенко ВВ., Алексеева Р.И., Сорокина ЕЮ., Пескова Е.В. Клинические аспекты эффективности терапии метформином в сочетании с низкокалорийной диетой у пациентов c сахарным диабетом
2 типа с различными вариантами полиморфизма гена TCF7L2// Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 2. С. 5-14. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-2-5-14
Статья поступила в редакцию 28.12.2021. Принята в печать 14.03.2022.
Funding. Research was carried out at the expense of the state budget for the implementation of the state assignment for research. Conflict of interest. Authors declare no conflicts of interest.
For citation: Kondratyeva O.V., Sharafetdinov Kh.Kh., Plotnikova OA., Pilipenko V.V., Alekseeva R.I., Sorokina E.Yu., Peskova E.V. Clinical aspects of the effectiveness of metformin therapy in combination with a low-calorie diet in patients with type 2 diabetes mellitus with various variants of the TCF7L2 gene polymorphism. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2022; 91 (2): 5-14. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-2-5-14 (in Russian) Received 28.12.2021. Accepted 14.03.2022.
Clinical aspects
of the effectiveness
of metformin therapy
in combination
with a low-calorie diet
in patients with type 2 diabetes
mellitus with various variants
of the TCF7L2 gene
polymorphism
Kondratyeva O.V.1, Sharafetdinov Kh.Kh.1-3, Plotnikova O.A.1, Pilipenko V.V.1, Alekseeva R.I.1, Sorokina E.Yu.1, Peskova E.V.1
2
3
2
3
Ген TCF7L2 является одним из новых маркеров, ассоциированных с развитием сахарного диабета 2 типа (СД2). Оценка влияния полиморфизмов гена TCF7L2 на эффективность сахароснижающей терапии позволит индивидуально подходить к выбору методов лечения СД2 у их носителей.
Цель - изучение влияния носительства полиморфизмов гена TCF7L2 на показатели гликемического контроля у пациентов с СД2, получающих сахароснижающую терапию метформином в сочетании с низкокалорийным вариантом стандартной диеты.
Материал и методы. В исследование включены 55 пациентов с СД2 (средний возраст 59,9+6,9 года, индекс массы тела - 44,3+8,2 кг/м2), получающих монотерапию метформином в дозировке 1500-2000 мг/сут в сочетании с низкокалорийным вариантом стандартной диеты (1730+130 ккал/сут). Изучена частота встречаемости полиморфизмов rs7903146/rs12255372 гена TCF7L2. Проведена оценка показателей гликемического и метаболического контроля, антропометрических параметров и показателей состава тела.
Результаты. Частота встречаемости Т-аллеля как однонуклеотидного полиморфизма rs7903146, так и rs12255372 гена TCF7L2 среди пациентов составила 38,2%. Среди носителей Т-аллеля rs7903146 гена TCF7L2 72% пациентов ответили на терапию, показав статистически значимое снижение уровня гликемии натощак в среднем на 16,2+1,6% от исходного, в то время как среди носителей генотипа СС - 10,5+1,5% (р=0,017). Статистически значимых изменений показателей гли-кемического контроля на сахароснижающей терапии в течение 7 мес наблюдения не отмечено как в группе носителей Т-аллеля, так и у носителей генотипа СС. Заключение. Установлено улучшение гликемического контроля у пациентов СД2 среди носителей Т-аллеля rs7903146 гена TCF7L2 на фоне терапии метформином в сочетании с низкокалорийным вариантом стандартной диеты. Изучение полиморфизма гена TCF7L2 в комплексе с показателями метаболизма глюкозы позволяет с большой точностью предсказывать эффективность сахароснижающей терапии. Ключевые слова: гликемический контроль; низкокалорийный вариант стандартной диеты; однонуклеотидный полиморфизм; ожирение; ген TCF7L2; сахарный диабет 2 типа
The TCF7L2 gene is one of the new markers associated with the development of type 2 diabetes mellitus (DM). Evaluation of the effect of TCF7L2 gene polymorphisms on the effectiveness of hypoglycemic therapy will allow an individual approach to the choice of methods for treating type 2 DM in their carriers.
The aim of the research was to study the effect of carriage of TCF7L2 gene polymorphisms on glycemic control parameters in patients with type 2 DM receiving metformin glucose-lowering therapy in combination with a low-calorie version of the standard diet. Material and methods. The study included 55patients with type 2 DM (mean age 59.9+6.9, BMI 44.3±8.2 kg/m2) receiving metformin monotherapy at a dosage of 1500-2000 mg/day in combination with a low-calorie variant of the standard diet (1730+130 kcal/day). The frequency of occurrence of polymorphisms rs7903146/rs12255372 of the TCF7L2 gene was studied. The indicators of glycemic and metabolic control, anthropometric parameters and body composition were evaluated.
Results. The frequency of occurrence of the T-allele of both single nucleotide polymorphisms rs7903146 and rs12255372 of the TCF7L2 gene among patients was 38.2%. Among carriers of the T-allele rs7903146 of the TCF7L2 gene, 72% of patients responded to therapy, showing a statistically significant decrease in the level of fastingglycemia by an average of 16.2+1.6% from the baseline, while among carriers of the CC genotype - 10.5+1.5% (p=0.017). There were no statistically significant changes in glycemic control indicators on hypoglycemic therapy during 7 months of observation, both in the group of T allele and CC genotype carriers. Conclusions. An improvement in glycemic control was established in patients with type 2 DM among carriers of the T allele rs7903146 of the TCF7L2 gene during metformin therapy in combination with a low-calorie standard diet. The study of TCF7L2 gene polymorphism in combination with indicators of glucose metabolism makes it possible to predict the effectiveness of hypoglycemic therapy with great accuracy.
Keywords: glycemic control; low-calorie standard diet; single nucleotide polymorphism; obesity; TCF7L2 gene; type 2 diabetes
Сахарный диабет 2 типа (СД2) - хроническое неинфекционное заболевание, которое, несмотря на уже более вековое существование различных методов его лечения, остается одной из крупнейших всемирных проблем. Распространенность
СД2 и его осложнений приобрела масштаб пандемии и наносит колоссальный экономический и социальный ущерб [1, 2].
Причины СД2 до конца не изучены, но существует тесная связь с избыточной массой тела и ожирением,
возрастом, этнической принадлежностью и семейным анамнезом [2]. Как и в случае с СД 1 типа, считается, что факторы риска СД2 включают триггеры окружающей среды и полигенные факторы, к которым следует отнести гены, ответственные за секрецию и процессинг инсулина, в том числе гены NOS3, АРОВ, TCF7L2 [3].
Ген TCF7L2 ассоциируется с риском развития СД2 и является одним из новых маркеров, идентифицированных в результате полногеномных исследований. Обнаружены несколько полиморфизмов гена TCF7L2, которые показали выраженную взаимосвязь с развитием СД2. Наиболее сильная ассоциация показана для одно-нуклеотидного полиморфизма (ОНП) rs7903146 гена TCF7L2. В настоящее время активно обсуждается связь генотипов высокого риска гена TCF7L2 с нарушениями гомеостаза глюкозы и липидов [4, 5]. Различные клинические исследования показывают, что полиморфизмы гена TCF7L2 оказывают влияние на функционирование ß-клеток и секрецию инсулина [6-9]. Наличие полиморфизмов в гене TCF7L2 может вызывать нарушение сигнального пути глюкагоноподобных пептидов-1, что, в свою очередь, приводит к изменению секреции инсулина [10]. Также влияние измененной экспрессии гена TCF7L2 может распространяться и на функцию печени, снижая способность инсулина подавлять эндогенную выработку глюкозы печенью [11, 12]. На данный момент уменьшение выраженности эффектов инкретинов на ß-клетки, не зависящее от их концентрации, и, соответственно, снижение секреции инсулина являются наиболее изученными механизмами влияния полиморфизмов гена TCF7L2, но это не исключает наличие других эффектов изменения экспрессии гена TCF7L2 на гомеостаз глюкозы в организме. Понимание патофизиологических аспектов влияния полиморфизмов гена TCF7L2 позволит индивидуально подходить к выбору методов лечения СД2 у их носителей. Разработка четких фармакогенетических тестов для подбора терапии СД2 представляется довольно сложной задачей по сравнению с моногенными заболеваниями вследствие взаимодействия системы генетических факторов с внешними факторами окружающей среды, влияющими на риск развития СД2.
Механизмы действия только части фармакологических препаратов, используемых в лечении СД2, связаны с влиянием на функцию ß-клеток, поэтому можно предположить, что варианты гена TCF7L2 будут изменять эффективность терапии определенными видами саха-роснижающих препаратов, в то время как на эффективность других средств оказывать влияния не будут.
Актуальной проблемой диабетологии является поиск предикторов эффективности комплексной сахаросни-жающей и диетотерапии пациентов СД2 в зависимости от наличия полиморфизмов гена TCF7L2.
Цель исследования - изучение влияния носительства полиморфизмов гена TCF7L2 на показатели гликемиче-ского контроля у пациентов с СД2, получающих сахаро-снижающую терапию метформином и низкокалорийный вариант стандартной диеты.
Материал и методы
В исследование последовательно были включены 55 пациентов (44 женщины и 11 мужчин в возрасте от 22 до 80 лет, средний возраст 59,9±6,9 года) с октября 2019 г. по январь 2021 г., госпитализированные в отделение болезней обмена веществ и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». Средний уровень гликемии натощак на момент включения в исследование у пациентов составлял 6,59±1,16 ммоль/л, гликированного гемоглобина (HbA1c) - 6,2±0,6%.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен комитетом по этике ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии включения: СД2; возраст от 22 до 80 лет; отсутствие острых заболеваний желудочно-кишечного тракта и других острых состояний.
Критерии исключения: СД 1 типа, возраст моложе 22 и старше 80 лет, наличие острых заболеваний желудочно-кишечного тракта и других острых состояний, отказ пациентов от участия в исследовании.
В данное исследование были включены пациенты, получавшие на момент поступления в клинику монотерапию метформином, которым в том числе проводили корректировку дозировки метформина в зависимости от исходных показателей гликемического контроля, итоговая доза метформина составляла у всех пациентов 1500-2000 мг/сут. Всем пациентам на фоне сахаро-снижающей терапии назначали лечебное питание. В зависимости от наличия ОНП rs7903146/rs12255372 гена TCF7L2 были сформированы группы: 1-я группа -пациенты с генотипом СС ОНП rs7903146, 2-я группа -носители Т-аллеля ОНП rs7903146 (генотипы СТ и ТТ). Также было проведено сравнение между подгруппами пациентов, сформированными в зависимости от наличия Т-аллеля ОНП rs12255372: 3-я группа - с генотипом GG, 4-я группа - с генотипами GT и TT. Поскольку ОНП rs7903146 и ОНП rs12255372 часто сочетаются, один и тот же пациент мог попасть как в группы, сформированные по ОНП rs12255372, так и в группы, сформированные по наличию ОНП rs7903146.
Всем пациентам, включенным в исследование, было проведено комплексное обследование с использованием системы многоуровневой диагностики нарушений пищевого статуса и оценки риска развития алиментарно-зависимых заболеваний «Нутритест-ИП 3» на основе клинических рекомендаций «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом 2 типа» [13].
Общеклинические методы
Антропометрические измерения включали определение у наблюдаемых пациентов длины тела стоя (роста), массы тела, обхвата талии (ОТ), обхвата бедер (ОБ),
Таблица 1. Химическим состав и энергетическая ценность рациона Table 1. Chemical composition and energy value of the diet
Показатель/Ы/са1ог Суточное потребление Dally consumption
Энергетическая ценность (ЭЦ), ккал Calorie intake (CI), kcal 1730±130
Белки, г /(% от ЭЦ) / Proteins, g/(% of CI) 87±6/20,2
Жиры, г /(% от ЭЦ) / Fats, g/(% of CI) 61±5/31,8
Углеводы, г /(% от ЭЦ) / Carbohydrates, g/(% of CI) 207±15/48,0
отношения ОТ к ОБ (ОТ/ОБ), индекса массы тела (ИМТ) как отношения массы тела (в кг) к росту (в м) в квадрате. Показатели компонентного состава тела (содержание жировой и мышечной массы) определяли с помощью биоимпедансного анализатора «Inbody 720» (Biospace Technology, Корея).
Уровень базальной гликемии и содержание HbAlc оценивали с помощью глюкометра One Touch® Ultra™ и биохимического анализатора «Konelab 30i» (Thermo Fisher Scientific, Финляндия). Исследование биохимических показателей крови на биохимическом анализаторе «Konelab 60i» (Thermo Fisher Scientific, Финляндия) включало определение концентрации в сыворотке крови глюкозы (норма <6,1 ммоль/л), общего холестерина (ХС, норма 0-5,2 ммоль/л), ХС липопротеинов высокой (ХС ЛПВП, норма >1,09 ммоль/л) и низкой плотности (ХС ЛПНП, норма <3,80 ммоль/л), триглицеридов (ТГ, норма <1,70 ммоль/л).
Оценку фактического питания в домашних условиях проводили с использованием компьютерной программы-опросника «Анализ состояния питания человека» (версия 1.2 ГУ НИИ питания РАМН, 2003-2005 гг.) с определением среднесуточной калорийности и химического состава рациона питания больных, включенных в исследование.
Энерготраты покоя исследовали методом непрямой калориметрии с помощью стационарного метаболо-графа «QuarkRMR» (COSMED, Италия) с авторским программным обеспечением «Cosmed RMR» и регистрацией концентрации потребляемого О2, выдыхаемого СО2, дыхательного коэффициента.
Молекулярно-генетические исследования
Для проведения генотипирования использовали цельную кровь. ДНК выделяли с использованием набора реагентов «ДНК-сорб-В» (ИЛС, Россия). Амплификацию полиморфных участков исследуемых генов проводили с применением аллель-специфичной поли-меразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией результатов в режиме реального времени с использованием TaqMan-зондов и реагентов («Синтол», Россия). Для проведения амплификации использовали амплифика-тор «CFX96 Real Time System» (Bio-Rad, США).
Методика диетической поддержки
Включенные в исследование пациенты с СД2 и сопутствующим ожирением на фоне стандартной сахаросни-
жающей терапии получали вариант диеты с пониженной калорийностью, контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов. Энергетическую ценность получаемого рациона определяли исходя из данных, полученных методом непрямой калориметрии с определением уровня энерготрат покоя и использованием коэффициента физической активности, равного 1,4 (низкая физическая активность). Метод непрямой калориметрии позволяет персонализировать назначение нутритивной поддержки в соответствии с метаболическими потребностями пациента [14].
Химический состав и энергетическая ценность применяемой диеты представлены в табл. 1.
Статистические методы
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы SPSS Statistics 21.0 (IBM Statistics, США). Результаты представлены в виде средних величин и стандартной ошибки средней величины (M±m). Достоверность различий выборок оценивали с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни и Вилкоксона, в случае нормального распределения показателей достоверность различий определяли с использованием f-критерия Стьюдента. Различия считались значимыми при р<0,05.
Кроме сравнения абсолютных значений показателей гликемии, антропометрии и метаболических показателей также проводили сравнение относительных значений показателей между двумя периодами наблюдения.
Для сравнения частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфных маркеров использовался метод х2 с поправкой Йейтса на непрерывность, для вычисления которого прибегали к построению сетки 3x2. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Распределения аллелей и генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга.
Результаты
Генетическое тестирование
Результаты исследования полиморфизмов rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2 представлены в табл. 2.
По данным литературы [12], частота генотипов СТ/ТТ ОНП rs7903146, а также генотипов GT/TT ОНП rs12255372 гена TCF7L2 в популяции колеблется от 20 до 48,5%, что согласуется с результатами, полученными в ходе настоящего исследования.
Оценка эффективности терапии метформином в сочетании с низкокалорийной диетой
Проведена оценка эффективности интервенции в виде комбинации терапии метформином и диетической поддержки в течение 14 дней.
Клиническая характеристика и основные показатели углеводного и липидного обмена у пациентов с СД2 в зависимости от ОНП rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2 представлены в табл. 3.
Средняя длительность заболевания СД2 значимо не различалась в группах. Антропометрические показатели также значимо не различались в группах наблюдения (см. табл. 3). Ожирение I степени выявлено у 7 пациентов, II степени - у 13, III степени - у 33, из них морбидное ожирение имели 16 человек.
У 50 пациентов выявлены клинически выраженные микроангиопатии, у 15 - ишемическая болезнь сердца, у 50 - артериальная гипертензия. Уровень систолического артериального давления в среднем по группе составил 130,9±11,8 мм рт.ст., диастолического артериального давления - 82,5±5,0 мм рт.ст.
Статистически значимых различий в антропометрических показателях и энерготратах покоя, а также в уровне базальной гликемии у пациентов с различными генотипами ОНП rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2 при поступлении на лечение не отмечалось. Также не было отмечено значимой разницы в исходных показателях HOMA-IR и HOMA-B, хотя при сравнении подгрупп с генотипом GG ОНП rs12255372 и подгруппы носителей T-аллеля HOMA-IR был незначительно более высоким у носителей генотипа GG, а более низкие значения HOMA-B отмечались у носителей Т-аллеля (см. табл. 3).
Статистически значимых различий в содержании общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ в сыворотке крови при различных генотипах ОНП rs7903146 и ОНП rs12255372 гена TCF7L2 при первичном обследовании не выявлено. Среди носителей Т-аллеля ОПН rs7903146 отмечены более низкие показатели активности аспар-татаминотрансферазы (p<0,05). Остальные показатели функции печени статистически также значимо не различались.
Динамика антропометрических показателей, показателей состава тела, углеводного и липидного обмена
Таблица 3. Клиническая характеристика и основные показатели углеводного и липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от однонуклеотидного полиморфизма rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2 (M±m)
Table 3. Clinical characteristics and main indicators of carbohydrate and lipid metabolism in patients with type 2 diabetes depending on single nucleotide polymorphisms rs7903146 and rs12255372 of the TCF7L2 gene (M±m)
Показатель Indicator ОНП rs7903146 / rs12255372 SNP ОНП rs12255372 / rs12255372 SNP
генотип СС СС genotype Т-аллель T allele р генотип GG GG genotype Т-аллель T allele р
Возраст, годы / Age, years 57,3±1,3 56±3,1 0,451 57,6±1,4 55,6±3,0 0,512
Длительность заболевания, годы / Disease duration, years 5,3±0,8 4,9±0,9 0,776 5,3±0,8 4,8±0,9 0,684
ИМТ, кг/м2 / BMI, kg/m2 43,8±1,3 44,3±2,0 0,838 42,5±1,2 46,5±1,9 0,079
ОТ/ОБ / Waist circumference to hip circumference 1,01±0,01 1,01 ±0,02 0,525 1,00±0,01 1,01 ±0,02 0,086
Энерготраты покоя, ккал/сут / Resting energy expenditure, kcal/day 1586±29 1578±21 0,421 1608±31 1598±25 0,439
Глюкоза, ммоль/л / Glucose, mmol/l 6,4±0,2 6,8±0,24 0,292 6,5±0,2 6,8±0,2 0,289
HOMA-IR 4,8±0,7 5,6±0,8 0,438 5,4±0,8 4,7±0,6 0,503
HOMA-B 113,8±13,5 118,3±16,8 0,831 124,1±13,9 103,3±15,6 0,336
HbAlc, % 6,17±0,59 6,05±0,55 0,430 6,14±0,10 6,09±0,10 0,762
Общий ХС, ммоль/л / Total cholesterol, mmol/l 4,97±0,21 4,89±0,24 0,819 4,84±0,21 5,1 ±0,23 0,432
ХС ЛПВП, ммоль/л / HDL cholesterol, mmol/l 1,20±0,20 1,11 ±0,1 0,400 1,2±0,1 1,15±0,05 0,692
ХС ЛПНП, ммоль/л / LDL cholesterol, mmol/l 3,28±0,18 3,28±0,22 0,987 3,17±0,18 3,4±0,21 0,313
ТГ, ммоль/л / Triglycerides, mmol/l 2,35±0,18 2,59±0,38 0,533 2,5±0,26 2,3±0,23 0,637
Здесь и в табл. 4, 5: расшифровка аббревиатур дана в тексте. Here and in Tables 4, 5: abbreviations are given in the text.
Таблица 2. Распределение генотипов и частота аллелей полиморфизмов rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин
Table 2. Genotype distribution and allele frequency of rs7903146 and rs12255372 single nucleotide polymorphisms of the TCF7L2 gene in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin
Генотип Genotype Частота выявления / Frequency
n %
rs7903146 СС 34 61,8
СТ 17 30,9
ТТ 4 7,3
Т-аллель / T allele 21 38,2
rs12255372 GG 34 61,8
GT 15 27,3
TT 6 10,9
Т-аллель / T allele 21 38,2
у пациентов в зависимости от ОНП гэ7903146 и гэ12255372 гена TCF7L2 на фоне лечения представлена в табл. 4.
При оценке антропометрических показателей у пациентов, находившихся на лечении, было выявлено снижение массы тела пациентов на фоне комплексной са-хароснижающей терапии как среди носителей генотипа СС, а также Т-аллеля ОНП гэ7903146, так и среди носителей генотипа GG и Т-аллеля гэ12255372 гена TCF7L2.
Среднее снижение ИМТ среди носителей генотипа СС ОНП ГЭ7903146 гена TCF7L2 составило 3,8±1,3%, среди носителей Т-аллеля - 3,9±1,1%, среди носителей генотипа GG ОНП ГЭ12255372 гена TCF7L2 - 3,9±1,2%, среди носителей Т-аллеля - 3,8±1,3%. Значимых различий в изменении ОТ/ОБ между носителями различных генотипов ОНП гэ7903146 и гэ12255372 также обнаружено не было (см. табл. 4).
Таблица 4. Изменение антропометрических показателей, показателей состава тела, углеводного и липидного обмена у пациентов в зависимости от однонуклеотидного полиморфизма rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2 на фоне лечения (M±m)
Table 4. Changes in anthropometric parameters, body composition parameters, glucose and lipid metabolism in patients depending on single nucleotide polymorphisms rs7903146 and rs12255372 of the TCF7L2 gene during treatment during hospitalization (M±m)
Показатель Indicator ОНП rs7903146 / rs12255372 SNP ОНП rs12255372 / rs12255372 SNP
генотип СС genotype СС Т-аллель T allele р генотип GG genotype GG Т-аллель T allele р
Снижение ИМТ, кг/м2 / Decrease in BMI, kg/m2 1,63±0,11 1,75±0,12 0,471 1,62±0,10 1,76±0,13 0,414
Снижение мышечной массы, кг / Reduction of muscle mass, kg 0,98±0,20 1,26±0,24 0,393 1,04±0,21 1,21 ±0,23 0,657
Снижение жировой массы, кг / Reduction of fat mass, kg 2,57±0,29 2,38±0,61 0,241 2,48±0,26 1,81 ±0,77 0,317
Снижение % жировой массы / Reduction of % fat mass 0,44±0,21 0,30±0,50 0,806 0,42±0,20 0,30±0,60 0,824
Снижение общего ХС, ммоль/л Reduction of total cholesterol, mmol/l 2,10±0,52 1,78±0,31 0,433 2,05±0,42 1,89±0,30 0,706
Снижение ХС ЛПВП, ммоль/л Reduction of HDL cholesterol, mmol/l 0,51 ±0,14 0,33±0,11 0,388 0,44±0,14 0,43±0,11 0,968
Снижение ХС ЛПНП, ммоль/л Reduction of LDL cholesterol, mmol/l 1,17±0,18 1,22±1,26 0,870 1,14±0,19 1,27±0,25 0,687
Снижение ТГ, ммоль/л / Reduction of triglycerides, mmol/l 0,94±0,12 1,11 ±0,28 0,581 1,05±0,18 0,92±0,19 0,628
Снижение глюкозы натощак, ммоль/л Reduction of fasting glucose, mmol/l 0,75±0,13 1,16±0,24 0,017 0,83±0,15 1,01 ±0,23 0,124
На фоне комплексной терапии отмечено значимое изменение показателей состава тела относительно исходного уровня как среди носителей генотипа СС, а также Т-аллеля ОНП гэ7903146, так и среди носителей генотипа GG и Т-аллеля гэ12255372 гена Т0ЕЛ2 (р=0,003). Среднее снижение жировой массы тела у носителей генотипа СС составило 5,0±2,8%, у носителей Т-аллеля ОНП гэ7903146 - 4,7±2,7%, статистически значимых различий между группами не отмечалось. Подобные показатели наблюдали при сравнении среди носителей ОНП ГЭ12255372 (см. табл. 4).
Достоверных различий между носителями генотипа СС и Т-аллеля ОНП гэ7903146 в относительном изменении других показателей состава тела обнаружено не было, при этом отмечалось статистически значимое снижение процента жировой ткани, количества висцерального жира относительно исходного уровня как среди носителей генотипа СС, так и среди носителей Т-аллеля. Подобные изменения наблюдали при сравнении среди носителей ОНП гэ12255372 (см. табл. 4).
Среди носителей Т-аллеля ОНП гэ7903146 гена Т0ЕЛ2 отмечен наибольший эффект сахароснижаю-щей терапии по сравнению с носителями генотипа СС: относительное снижение уровня базальной гликемии у пациентов - носителей Т-аллеля составило 16,2±1,6% от исходного, в то время как среди носителей генотипа СС - 10,5±1,5% (р=0,017). Снижение уровня инсулина отмечали как среди носителей генотипа СС ОНП гэ7903146 в среднем на 17,9%, так и среди носителей Т-аллеля в среднем на 18,5% (р=0,975).
При оценке изменений показателей липидного обмена отмечено значимое снижение уровня общего ХС в сыворотке крови как среди носителей генотипа СС ОНП гэ7903146, так и среди носителей Т-аллеля, статистически значимой разницы в степени снижения общего ХС между носителями разного генотипа не было. Подобные изменения наблюдались при оценке ХС ЛПНП, ХС ЛПВП,
а также при оценке изменений показателей липидного обмена при группировке по генотипу ОНП гэ12255372 (см. табл. 4).
Оценка эффективности терапии метформином при длительном наблюдении
Под длительным наблюдением находились 29 пациентов, принимавших метформин. Средняя продолжительность наблюдения составила 7±1 мес. Периодом окончания наблюдения считали момент второй госпитализации, соответственно, проводили сравнение антропометрических, метаболических показателей и показателей углеводного обмена на момент начала первой госпитализации и начало второй госпитализации. За время наблюдения пациентам было рекомендовано соблюдение низкокалорийной диеты с исключением простых углеводов и физиологической квотой белка и жира.
При анализе фактического питания за период наблюдения у большинства пациентов (85%) было выявлено избыточное потребление насыщенных жиров, холестерина, добавленного сахара и недостаточное потребление пищевых волокон, полиненасыщенных жирных кислот семейства ю-3. Полученные данные также подтверждаются изменением биохимических показателей: общего ХС и ХС ЛПНП. Так, среди всех пациентов, находившихся под наблюдением, концентрация общего ХС в начале первой госпитализации статистически значимо не отличалась от показателя при второй госпитализации, составив соответственно 4,42±0,19 и 4,41±0,26 ммоль/л (р=0,958), как и концентрация ХС ЛПНП (2,94±0,21 против 2,98±0,24 ммоль/л). Таким образом, можно утверждать, что большинство пациентов не придерживались рекомендованной диеты между госпитализациями. Этот факт, хоть и негативный, позволяет оценить эффективность сахароснижающей терапии без диетической поддержки.
Таблица 5. Абсолютные и относительные изменения индекса массы тела и показателей гликемического контроля пациентов с различными генотипами однонуклеотидного полиморфизма rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2 на фоне терапии метформином в течение 7-месячного периода наблюдения (M±m)
Table 5. Absolute and relative changes in body mass index and glycemic control in patients with different genotypes of single nucleotide polymorphisms rs7903146 and rs12255372 of the TCF7L2 gene under metformin therapy during a 7-month follow-up period (M±m)
Показатель Indicator ОНП rs7903146 / rs12255372 SNP ОНП rs12255372 / rs12255372 SNP
генотип СС genotype СС Т-аллель T allele p генотип СС genotype СС Т-аллель T allele p
ИМТ 1-я госпитализация, кг/м2 / BMI 1st hospitalisation, kg/m2 41,9±1,9 45,9±3,2 0,268 41,3±1,9 46,9±3,2 0,123
ИМТ 2-я госпитализация, кг/м2 / BMI 2nd hospitalisation, kg/m2 42,1 ±2,1 44,9±2,9 0,434 41,1 ±2,1 46,5±2,8 0,128
Снижение ИМТ, кг/м2 / Decrease in BMI, kg/m2 -0,21 ±0,51 1,07±1,11 0,241 0,16±0,54 0,45±1,10 0,792
Снижение глюкозы, ммоль/л / Glucose reduction, mmol/l -0,01 ±0,22 0,25±0,19 0,435 0,18±0,23 -0,07±0,15 0,442
Относительное снижение глюкозы, % Relative decrease in glucose, % -1,33±3,30 3,37±2,80 0,350 1,60±3,47 -1,57±2,56 0,527
Снижение HbA1c, % / HbA1c reduction, % 0,16±0,18 -0,29±0,15 0,098 0,12±0,19 -0,22±0,13 0,204
Относительное снижение HbA1c, % Relative decrease in HbA1c, % 1,20±2,30 -5,40±2,40 0,082 0,51±2,75 -4,20±2,60 0,225
Анализ изменения антропометрических данных не выявил значимого снижения ИМТ в течение периода наблюдения среди всех включенных в исследование пациентов. При разделении на группы оказалось, что у носителей Т-аллеля ОНП rs7903146 ИМТ при повторной госпитализации увеличился (р=0,08), у носителей генотипа СС - не изменился, хотя различия между группами не достигали уровня статистической значимости (р=0,241).
При анализе изменений данных гликемического контроля выявлено, что среднее значение гликемии натощак на момент второй госпитализации статистически значимо не отличалось от такового на момент первой госпитализации и составило 6,24±1,41 ммоль/л. При сравнении степени относительного снижения уровня гликемии между носителями различных генотипов ОНП rs7903146 и rs12255372 гена TCF7L2 не выявлено достоверных различий (табл. 5). Однако у носителей генотипа СС отмечалось более выраженное снижение уровня HbA1c на фоне проводимой терапии в течение длительного периода наблюдения, чем у носителей Т-аллеля, хотя разница между группами генотипа СС и Т-аллеля не достигала уровня статистической значимости (р=0,08).
На основании полученных результатов можно предположить отсутствие влияния генотипа на эффективность лечения метформином в течение длительного промежутка времени (7±1 мес), что подтверждается данными исследования GoDARTs (Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland), но не согласуется с данными других авторов [15, 16].
Обсуждение
Учитывая, что основной эффект Т-аллеля гена TCF7L2 -это снижение функции р-клеток поджелудочной железы, неочевидно влияние аллеля риска (Т) на эффективность терапии метформином, одним из основных сахаро-снижающих механизмов которого является повышение чувствительности периферических тканей к инсулину. Однако T. Dujic и соавт. [15] показали значимое влияние
ОНП rs7903146 гена TCF7L2 на эффект метформина среди пациентов с вновь установленным диагнозом СД2, причем этот эффект был положительным. При длительном наблюдении после 12 мес лечения метформином наличие T-аллеля ОНП rs7903146 гена TCF7L2 у пациентов было связано с более низкой концентрацией инсулина натощак и более низкими уровнями HOMA-IR. У носителей генотипа ТТ исследователи наблюдали более низкие концентрации глюкозы натощак через 6 мес приема метформина, чем у гомозигот СС. Эти данные подтверждаются результатами исследования SUGAR-MGH (Study to Understand the Genetics of the Acute Response to Metformin and Glipizide in Humans), в котором установлено, что ОНП rs7903146 гена TCF7L2 ассоциирован с более значительным снижением уровня глюкозы натощак после приема метформина у лиц без установленного диагноза СД2 [17]. При нормализации результатов по исходному уровню HbA1c была обнаружена слабая связь между эффективностью метформина и генотипом ТТ, это указывает на снижение эффектов метформина у гомозигот ТТ, что вполне вероятно может отражать влияние генотипа на гликемию, а не на эффект метформина. Другими словами, у пациентов - носителей Т-аллеля, вероятно, при прочих равных воздействиях факторов внешней среды развитие нарушений обмена глюкозы наблюдается раньше, нежели у носителей генотипа СС, которым требуется более «агрессивное» воздействие, чтобы произошли нарушения обмена глюкозы. Это объясняет лучший эффект метформина среди носителей Т-аллеля с вновь выявленным СД2. В то время как среди «стандартных» пациентов, с длительностью СД2 более года, как это подтверждается нашими результатами, эффекты метформина не столь выражены при сравнении с эффектами модификации факторов внешней среды в виде диетотерапии.
Исследование GoDARTs подтверждает наши выводы, в нем также было оценено влияние полиморфизмов rs12255372 и rs7903146 гена TCF7L2 на эффективность метформина, а также на производные сульфонилмоче-вины. Нулевая гипотеза исследования предполагала, что носители разных генотипов гена TCF7L2 будут по-
разному отвечать на терапию сульфонилмочевиной и метформином, так как механизм действия последнего не связан непосредственно с функцией р-клеток. В исследование были включены более 1100 человек, принимавших сульфонилмочевину, и более 1200 человек, принимавших метформин. Риск снижения эффективности метформина был несколько выше только среди гомозигот ТТ полиморфизма гэ7903146 гена T0F7L2 по сравнению с гомозиготами СС (отношение шансов 1,58, р=0,046). В том числе не было выявлено статистически значимого влияния полиморфизма гэ12255372 на эффективность терапии метформином [16]. В исследовании GoDARTs у пациентов «стаж» инсулинорезистентно-сти был значительно выше (длительность заболевания СД более 2 лет), таким образом, наблюдаемый эффект метформина среди пациентов исследования Т. Dujic и соавт. был более выраженным, возможно, ввиду более короткого «стажа» заболевания [15]. Можно предположить, что пациенты - носители генотипа ТТ полиморфизма ^7903146 гена T0F7L2 «заболевают» СД раньше в связи с сочетанной сниженной функцией и функциональным резервом р-клеток поджелудочной железы. Таким образом, у пациентов с «мутантным» генотипом ТТ, учитывая все вышеперечисленные факты, модификация образа жизни, в том числе диеты, позволит в совокупности с лекарственной терапией добиться большего эффекта, нежели только применение сахароснижающей терапии, что доказывается также результатами нашего исследования. При этом очень важна приверженность пациентов к проводимой терапии, в стенах лечебного учреждения она объективно достаточно высокая, так как пациент находится под контролем без возможности нарушить предписания врача, как это происходит по большей части вне стационара. Это указывает также на необходимость обязательного периодического контролируемого лечения в стационаре таких пациентов с проведением обучения их основам лечебного питания.
При прочих равных условиях в нашем исследовании назначение носителям Т-аллеля ОНП ^7903146
и ^12255372 гена T0F7L2 диетотерапии в сочетании с лекарственной терапией имело большую эффективность, чем только лекарственная терапия в сравнении с носителями генотипа СС. Данный факт подтверждается результатами исследования J. Ма^ и соавт. [18]. При оценке влияния диеты с низким содержанием жиров на антропометрические данные и уровень глюкозы эти авторы обнаружили, что носители Т-аллеля ОНП 2255372 гена T0F7L2, страдающие ожирением, значительно снижают массу тела и теряют жировую массу при низком потреблении жиров, также это приводит к более выраженному снижению уровня глюкозы и инсулина в крови [18]. J. Ма^ и соавт. сообщают о значительном влиянии носительства Т-аллеля ОНП ^7903146 на снижение ИМТ при назначении диеты с низким содержанием жиров (~20% от общей энергоценности рациона), которое составило в среднем 3,3±0,4 кг/м2, в то время как у носителей генотипа СС - 2,2±0,2 кг/м2.
Выводы
1. Распространенность носительства Т-аллеля ОНП ^7903146 и ^12255372 гена T0F7L2, ответственного за процессинг и секрецию инсулина, среди пациентов с СД2 составляет 38,2%.
2. Наличие «мутантного» Т-аллеля ОНП ^7903146 гена T0F7L2 оказывает влияние на терапевтический эффект диетотерапии и сахароснижающей терапии, при этом у носителей Т-аллеля отмечались значительно лучшие показатели гликемического контроля на фоне терапии метформином в комплексе с диетической поддержкой.
3. У носителей Т-аллеля ОНП ^7903146 и ^12255372 гена T0F7L2 более предпочтительным путем преодоления недостаточной эффективности сахароснижаю-щей терапии является модификация внешних факторов среды, у носителей генотипа СС ОНП ^7903146 гена T0F7L2 в первую очередь следует рассмотреть необходимость коррекции медикаментозной терапии.
Сведения об авторах
Кондратьева Ольга Валерьевна (Olga V. Kondratyeva) - врач-терапевт отделения болезней обмена веществ и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2284-3650
Шарафетдинов Хайдерь Хамзярович (Khaider Kh. Sharafetdinov) - доктор медицинских наук, заведующий отделением болезней обмена веществ и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», профессор кафедры диетологии и нутрициологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, профессор кафедры гигиены питания и токсикологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6061-0095
Плотникова Оксана Александровна (Oksana A. Plotnikova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения болезней обмена веществ и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8232-8437
Пилипенко Виктория Владимировна (Victoriya V. Pilipenko) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения болезней обмена веществ и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация)
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0628-0854
Алексеева Равиля Исмаиловна (Ravilya I. Alekseeva) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения болезней обмена веществ и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-4129-6971
Сорокина Елена Юрьевна (Elena Yu. Sorokina) - кандидат медицинских наук, ведущий сотрудник лаборатории демографии и эпидемиологии питания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6530-6233
Пескова Елена Васильевна (Elena V. Peskova) - ведущий инженер лаборатории демографии и эпидемиологии питания ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-2285-3640
Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология 10. сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статисти-ческий анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета // Сахарный диабет. 2017. Т. 20, № 1. С. 13-41. DOI: https://doi. org/10.14341/DM8664 11.
2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. Brussels, Belgium, 2021. URL: https://www.diabetesatlas.org
3. Franks P.W., Pearson E., Florez J.C. Gene-environment and gene-treatment interactions in type 2 diabetes: progress, pitfalls, and pros- 12. pects // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 5. Р. 1413-1421. DOI: https:// doi.org/10.2337/dc12-2211
4. Savic D., Ye H., Aneas I., Park S.Y., Bell G.I., Nobrega M.A. Altera- 13. tions in TCF7L2 expression define its role as a key regulator of glucose metabolism // Genome Res. 2011. Vol. 21, N 9. Р. 1417-1425. DOI: https://doi.org/10.1101/gr.123745.111
5. Boj S.F., van Es J.H., Huch M., Li V.S., Jose' A., Hatzis P. et al. Diabe- 14. tes risk gene and Wnt effector TCF7L2/TCF4 controls hepatic response
to perinatal and adult metabolic demand // Cell 2012. Vol. 151, N 7. Р. 1595-1607. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.10.053 15.
6. Gupta V., Khadgawat R., Saraswathy K.N., Sachdeva M.P., Kalla A.K. Emergence of TCF7L2 as a most promising gene in predisposition of diabetes type II // Int. J. Hum. Genet. 2008. Vol. 8, N 1-2. Р. 199215. DOI: https://doi.org/10.1080/09723757.2008.11886031 16.
7. Grant S.F., Thorleifsson G., Reynisdottir I., Benediktsson R., Mano-lescu A., Sainz J. et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes // Nat. Genet. 2006. Vol. 38.
P. 320-323. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1732 17.
8. Scott L.J., Bonnycastle L.L., Willer C.J., Sprau A.G., Jackson A.U., Narisu N. Association of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) variants with type 2 diabetes in a Finnish sample // Diabetes. 2006. Vol. 55. P. 2649-2653. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-0341
9. Zhang C., Qi L., Hunter D.J., Meigs Z.B., Manson J.A.E., van Dam R.M.
et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCFL2) gene and the 18. risk of type 2 diabetes in large cohorts of US women and men // Diabetes. 2006. Vol. 55. P. 2645-2648. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-0643
Lyssenko V., Lupi R., Marchetti P., Lyssenko V., Lupi R., Marchetti P. et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117, N 8. P. 2155-2163. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI30706 Ip W., Shao W., Chiang Y.T., Jin T. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 is upregulated by insulin and represses hepatic gluco-neogenesis // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 303, N 9. P. E1166-E1176. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00249.2012 Jin T. Current understanding and dispute on the function of the Wnt signaling pathway effector TCF7L2 in hepatic gluconeogenesis // Genes Dis. 2015. Vol. 3, N 1. P. 48-55. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2015.10.002 Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шеста-ковой, А.Ю. Майорова. 10-й вып. Москва, 2021. DOI: https://doi. org/10.14341/DM12802
Delsoglio M., Achamrah N., Berger M.M., Pichard C. Indirect calo-rimetry in clinical practice // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8, N 9. P. 1387. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm8091387
Dujic T., Bego T., Malenica M., Velija-Asimi Z., Ahlqvist E., Groop L. Effects of TCF7L2 rs7903146 variant on metformin response in patients with type 2 diabetes // Bosn. J. Basic Med. Sci. 2019. Vol. 19, N 4. P. 368-374. DOI: https://doi.org/10.17305/bjbms.2019.4181 Pearson E.R., Donnelly L.A., Kimber C., Whitley A., Doney A.S., McCarthy M.I. et al. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs study // Diabetes. 2007. Vol. 56, N 8. P. 2178-2182. DOI: https://doi.org/10.2337/db07-0440 Srinivasan S., Kaur V., Chamarthi B., Littleton K.R., Chen L., Manning A.K. et al. TCF7L2 genetic variation augments incretin resistance and influences response to a sulfonylurea and metformin: the Study to Understand the Genetics of the Acute Response to Metformin and Glipizide in Humans (SUGAR-MGH) // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 3. P. 554-561. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-1386 Mattei J., Qi Q., Hu F.B., Sacks F.M., Qi L. TCF7L2 genetic variants modulate the effect of dietary fat intake on changes in body composition during a weight-loss intervention // Am. J. Clin. Nutr. 2012. Vol. 96, N 5. P. 1129-1136. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.112.038125
References
Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. Epidemiology of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the federal diabetes register. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2017; 20 (1): 13-41. DOI: https://doi.org/10.14341/DM8664 (in Russian)
International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. Brussels, Belgium, 2021. URL: https://www.diabetesatlas.org Franks P.W., Pearson E., Florez J.C. Gene-environment and gene-treatment interactions in type 2 diabetes: progress, pitfalls, and prospects. Diabetes Care. 2013; 36 (5): 1413-21. DOI: https://doi.org/10.2337/dc12-2211 Savic D., Ye H., Aneas I., Park S.Y., Bell G.I., Nobrega M.A. Alterations in TCF7L2 expression define its role as a key regulator of glucose metabolism. Genome Res. 2011; 21 (9): 1417-25. DOI: https://doi. org/10.1101/gr. 123745.111
Boj S.F., van Es J.H., Huch M., Li V.S., Jose' A., Hatzis P., et al. Diabetes risk gene and Wnt effector TCF7L2/TCF4 controls hepatic response to perinatal and adult metabolic demand. Cell 2012; 151 (7): 1595—607. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.10.053
Gupta V., Khadgawat R., Saraswathy K.N., Sachdeva M.P., Kalla A.K.
Emergence of TCF7L2 as a most promising gene in predisposition
of diabetes type II. Int J Hum Genet. 2008; 8 (1-2): 199-215. DOI:
https://doi.org/10.1080/09723757.2008.11886031
Grant S.F., Thorleifsson G., Reynisdottir I., Benediktsson R., Mano-
lescu A., Sainz J., et al. Variant of transcription factor 7-like 2
(TCF7L2) gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2006;
38: 320-3. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1732
Scott L.J., Bonnycastle L.L., Willer C.J., Sprau A.G., Jackson A.U.,
Narisu N. Association of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) vari-
5
2
7
4
8
ants with type 2 diabetes in a Finnish sample. Diabetes. 2006; 55: 14. 2649-53. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-0341
9. Zhang C., Qi L., Hunter D.J., Meigs Z.B., Manson J.A.E., van Dam R.M.,
et al. Variant of transcription factor 7-like 2 (TCFL2) gene and the risk 15. of type 2 diabetes in large cohorts of US women and men. Diabetes. 2006; 55: 2645-8. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-0643
10. Lyssenko V., Lupi R., Marchetti P., Lyssenko V., Lupi R., Marchetti P.,
et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene 16. increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest. 2007; 117 (8): 2155-63. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI30706
11. Ip W., Shao W., Chiang Y.T., Jin T. The Wnt signaling pathway effector TCF7L2 is upregulated by insulin and represses hepatic gluconeogen- 17. esis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012; 303 (9): E1166-76. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00249.2012
12. Jin T. Current understanding and dispute on the function of the Wnt signaling pathway effector TCF7L2 in hepatic gluconeogenesis. Genes Dis. 2015; 3 (1): 48-55. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gendis.2015. 10.002 18.
13. Dedov I.I., Shestakov M.V., Mayorov A.Yu., eds. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. 10th ed. Moscow, 2021. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12802 (in Russian)
Delsoglio M., Achamrah N., Berger M.M., Pichard C. Indirect calo-rimetry in clinical practice. J Clin Med. 2019; 8 (9): 1387. DOI: https:// doi.org/10.3390/jcm8091387
Dujic T., Bego T., Malenica M., Velija-Asimi Z., Ahlqvist E., Groop L. Effects of TCF7L2 rs7903146 variant on metformin response in patients with type 2 diabetes. Bosn J Basic Med Sci. 2019; 19 (4): 368-74. DOI: https://doi.org/10.17305/bjbms.2019.4181
Pearson E.R., Donnelly L.A., Kimber C., Whitley A., Doney A.S., McCarthy M.I., et al. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas: a GoDARTs study. Diabetes. 2007; 56 (8): 2178-82. DOI: https://doi.org/10.2337/db07-0440 Srinivasan S., Kaur V., Chamarthi B., Littleton K.R., Chen L., Manning A.K., et al. TCF7L2 genetic variation augments incretin resistance and influences response to a sulfonylurea and metformin: the Study to Understand the Genetics of the Acute Response to Metformin and Glipizide in Humans (SUGAR-MGH). Diabetes Care. 2018; 41 (3): 554-61. DOI: https://doi.org/10.2337/dc17-1386 Mattei J., Qi Q., Hu F.B., Sacks F.M., Qi L. TCF7L2 genetic variants modulate the effect of dietary fat intake on changes in body composition during a weight-loss intervention. Am J Clin Nutr. 2012; 96 (5): 1129-36. DOI: https://doi.org/10.3945/ajcn.112.038125
