CC BY
101
© Борисова I. С., Каплан П. 6., Степанський Д. О. УДК 616. 24-002:616. 992-07-08
Борисова I. С., Каплан П. €., Степанський Д. О.
АСПЕРГИЛЬ03Н1 ПНЕВМОНИ У ХВОРИХ НА ФОН1 ОНКОЛОГ1ЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ КРОВ1: СУЧАСНА Д1АГНОСТИКАТА П1ДХОДИ ДО
Л1КУВАННЯ
ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ УкраГни» (м. Дшпропетровськ)
Стаття е фрагментом науково-дослщно! роботи «Визначення особливостей переб1гу захворювань бронхо-легенево! системи (хроычного бронх1ту, бронх1ально1 астми, пневмони) у вковому аспект! та розробка схем комплексно! профтактики та лг кування», затверджена МОЗ Укра1ни (№ державно! реестрацп 0199V002120, шифр IH. 09. 99).
Вступ. Х!мютерапевтичне л1кування поряд з про-меневими та х1рурпчними методами е провщним серед лкувальних заход1в щодо онкогематолопч-них захворювань. Удосконалення цих п1дход1в ¡де по шляху використання високодозно! пол!х!мютерапп (ВПХТ). При цьому, використовуеться максимальна пошкоджуюча д!я х!мютерапевтичних препарат!в на атипов! клггини, що пщвищуе результативнють л!кування хворих [3, 14, 19]. Але, цитостатична д!я цих препарат!в також направлена i на клггини попе-редники гемопоезу, що призводить до небажаних результа^в у вигляд! панцитопеычного синдрому. Загрозою для життя хворих з онкогематолопчними захворюваннями кров! стае нейтропеыя, яка вва-жаеться сьогодн фактором ризику виникнення ¡н-фекцмних, в тому числ! фатальних ускладнень [3, 5, 6, 18]. До ^фек^! також призводять ! ^им фактори: зниження кгмтинного та гуморального !муытету, глюкокортикостерощы препарати, тератя супро-водження з використанням антибактер!альних пре-парат!в (АБП) широкого спектру дм, поява мульт!ре-зистентних штам!в шфекцмних агент!в, порушення цтюност слизових оболонок (афтозн стоматити, геморраги), що неминуче супроводжуеться поши-ренням системних грибкових уражень [2, 3, 11, 12, 13, 19].
За останн роки особливо актуальною проблемою для хворих з порушеннями !муытету став н вазивний аспергильоз (IA), який за даними р!зних автор!в розвиваеться у 70 % хворих з мкотичним ураженням [4, 6, 18 , 20]. Вщповщно досл!дженням проведеним в США, важк форми IA д!агностуються у 5-13 % рецитент1в юсткового мозку та у 10-20 % хворих на лейкози, що отримували штенсивну хг мютератю [20]. Ыим дослщження доводять, що в цтому гриби Aspergillus друга за частотою причина госптальних грибкових шфекцм ! зустр!чаеться
приблизно 5 на 100 000 населення. Найчастшим фа-тальним ускладненням аспергильозу стае пневмо-ыя, частота яко! в популяцп недооцшюеться ! може бути знахщкою на аутопси [20]. При цьому, навггь за умов своечасно початого л!кування летальнють IA становить вщ 20 до 37 %, а у !муноскомпроментова-них хворих (не СНЩ) сягае 60 % [20]. Iншi дослщники доводять, що р!вень смертност ще вище ! становить у хворих в онкогематолопчному стацюнар! на фон! нейтропенп вщ 45 до 80 % [19].
Згщно критерпв американського товариства по Ыфекцмним хворобам та л!куванню аспергильозу визначення «швазивний аспергильоз» (IA) означае наявнють «доведеного» або «в!рогщного» д!агнозу. I «доведений» ! «в!рогщний» д!агнози включають клг ычы прояви шфекци (симптоми захворювання, дан! рентгенолопчних дослщжень, комп'ютерно! томограф!!, тощо), фактори, що призводять до виникнення шфекци та позитивы результати м1кробюлопчних культуральних доотджень [6, 21]. Довести наявнють IA вщповщно до цих критерпв досить складно, особливо у хворих з порушеннями !мунггету. Частше ктнщист мае можливють визначити лише «можли-вий» д!агноз IA без визначення етюлопчного агента.
Aктуальнiсть дано! проблеми у хворих на фон! он-колопчних захворювань кров! пояснюеться д!агнос-тичними труднощами та тяжкими кл^чними проява-ми захворювання з несприятливими результатами [4, 17, 18]. У зв'язку з цим ктьюсть доотджень, що до виршення дано! проблеми з часом зростае [4, 9, 15, 19, 20]. Публкаци у вггчизнянм л!тератур! е досить поодинок [9, 10, 12, 13]. Рекомендаци гематолопч-них асо^ацм, що до IA та л!кування аспергильозних пневмонм, заснован на м!жнародному досвт та проведен! в заруб!жних кра!нах. Тому, увагу науков-ц!в привертае сьогодн питання своечасно! д!агнос-тики та лкування аспергильозно! пневмони у хворих на фон! онколопчних захворювань кров!.
Мета роботи - визначити розповсюдженють та частоту виникнення мкотичних уражень в онкогематолопчному стацюнар! та вивчити особливост клг ычно! картини аспергильозно! пневмони для оптимг заци л!кувально! та профтактично! терапп у хворих з онколопчними захворюваннями кров!.
Об'ект i методи дослщження. Досл1джено 176 випадюв госп1тал1зац1й 126 хворих на rocTpi лейко-зи, якi отримували л^вання вiдпoвiднo cтадií за-хворювання в гематолопчному центpi КЗ «Днiпpoпе-тровсько'|' мicькoí багатoпpoфiльнoí клiнiчнoí лiкаpнi № 4 ДОР» на пpoтязi 2012 poi<y. Biк хвopих - вщ 23 до 56 poкiв. Cеpед дocлiджyваних 55 чoлoвiкiв та 71 жшка. Дiагнoз oнкoлoгiчних захвopювань кpoвi було веpiфiкoванo згiднo загальнoпpийнятим кшшчним та мopфoлoгiчним кpитеpiям, що затвеpдженi наказом МОЗ Укpаíни № 647 вщ 30.07.2010 p. [7]. Дiа-гноз пневмoнií було веpiфiкoванo згiднo наказу МОЗ Укpаíни № 128 вщ 19.03.2007 p. «npo затвеpдження клiнiчних пpoтoкoлiв надання медично!" допомоги за cпецiальнicтю «Пyльмoнoлoгiя» [8]. Дiагнocтикy iнвазивнoгo аcпеpгильoзy та аcпеpгильoзнoгo ypа-ження легень пpoвoдили у вщповщно^ з мiжнаpoд-ними кpитеpiями [6, 20]. Матеpiалoм для мiкpoбio-лoгiчнoí дiагнocтики гpибiв Candida та Aspergillus були: мофотиння, що oтpимане методом iндyкцií мoкpoтиння; piдина тpахеoбpoнхiальнoгo лаважа; cеча; oтpимана за допомогою катетеpа та венозна кpoв. [1]. Кyльтypальне визначення гpибiв пpoвo-дили на твеpдoмy дiфеpенцiальнo-дiагнocтичнoмy поживному cеpедoвищi - агаpi САБУРО. B piзних poзведеннях додавали 0,1 мл. дocлiджyванoгo ма-теpiалy i за допомогою cтеpильнoгo шпателя здй cнювали за^в газоном. Заciви пpoвoдили фоефат-но у кожному poзведеннi, пicля чого визначали^ cеpеднi показники. Пociви ^кубували у теpмocтатi пpи темпеpатypi 37е на пpoтязi 24 годин. ^опя до-бового iнкyбyвання пiдpахoвyвали колони, що ви-pocли. Пpoвoдили також кoмп'ютеpнy тoмoгpафiю легень (КТ), для виявлення cпецифiчних pентгенo-лoгiчних ознак, пpитаманних для аcпеpгильoзнoгo ypаження легень [6].
Результати дослiджень та Тх обговорення. B гематoлoгiчнoмy центpi КЗ «Днiпpoпетpoвcькoí мicькoí багатoпpoфiльнoí кпiнiчнoí лiкаpнi № 4» ДОР» па пpoтязi 2012 poкy було 176 випадюв гocпiталiзацií хвopих на гocтpi лейкози для планового oтpимання лiкyвання та у зв'язку з pецидивами захвopювання. Cеpеднiй вiк хвopих 39,5 po^. Bci хвopi oтpимyвали цитocтатичне лкування вiдпoвiднo cтадií захвopю-вання: шдукщя, кoнcoлiдацiя, пiдтpимка pемicií або pецидив. Кypcи ВПХТ пpoведенi 5 % хвopих. Розпо-дiл за нозолопчними фopмами хвopих гpyпи доат-дження наведений на рисунку 1.
Гocпiталiзацiй з пpивoдy гocтpoгo лiмфoблаcт-ного лейкозу (ГЛЛ) було 82 випадки, з пpивoдy го-cтpoгo мieлoблаcнoгo лейкозу (ГМЛ) - 73, To^poro пpoмieлoцитаpнoгo лейкозу (ГПЛ) - 6, TO^poro мо-нoцитаpнoгo лейкозу (ГМЛ) - 7, rnrni види гocтpих лейкoзiв - 8 випадкiв.
На фон пpoгpамнoгo лiкyвання хвopi фупи доат-дження у 152 випадках гocпiталiзацiй мали лейко- та нейтpoпенiю piзнoгo cтyпеню, вiдпoвiднo до фите-piíв ВООЗ [3]. Рoзпoдiл хвopих за cтyпенем тяжкocтi цитoпнií, пpедcтавлений в таблицi 1.
В фут дocлiдження у 12 випадках хвopi гpyпи до-cлiдження мали цитопешчний cиндpoм I cтyпеню, у
□ ГЛЛ ИГМЛ ПГПЛ а ГШ "iHLui
Рис. 1. РозподГл випадмв госшталГзацш хворих групи дослщження за нозолопчними формами.
Таблиця 1
Розподгл випадкгв госшталгзацш хворих на гостр1 лейкози групи дослщження за ступенем лейкопенГГ та нейтропенм вгдповгдно до критерГГв ВООЗ
CTyniHb лейко-пенп KmbKicTb лeйкоцитiв в 1 мкл KpoBi CTyniHb нейтропенм KmbKicTb нейтроф^в, в 1 мкл KpoBi KmbKicTb випадюв
I 3900 - 3000 I 2000 - 1500 12
II 2900 - 2000 II 1500 - 1000 15
III 1900 - 1000 III 1000 - 500 66
VI < 1000 VI < 500 59
15 BMnaäKax - uMToneHiHHMM CMHäpoM II CTyneHra, y 66 BMnaäKax - UMToneHiHHMM CMHäpoM III CTyneHro, y 59 BMnaäKax - UMToneHiHHMM cmhapom III CTyneHro. OTxe, y 71,0 % BMnaflKiB rocniTani3auiM xBopi rpynM äocni-AxeHHa, ManM BaxKi KniHiHHo BMpaxeHi III Ta VI CTyneHi neMKo- Ta HeMTponeHii. OaKTopoM pM3MKy BMHMKHeHHa iH^eKuiMHMx ycK^aAHeHb, i b neprny Hepry MiKoTMHHMx, e He TinbKM CTaflia, a M TepMiH HeMTponeHii. B rpyni äo-c^iflxeHHa TpMBanicTb HeMTponeHii CTaHoBMna: äo 10 äHiB - b 17 BMnaäKax rocniTani3auiM (9,7 %), örnbwe 10 äHiB - b 159 BMnaäKax (90,3 %). ^Mrne b 19 BMnaäKax rocniTani3auiM, ^o CK.na.no 10,8 %, xBopi He ManM MiKoTMHHMx ypaxeHb Ha 0oHi npo^inaKTMHHoro niKyBaH-hh aHTMMiKoTMHHMMM npenapaTaMM. B umx BMnaäKax, KniHiHHMM nepeöir uMToneHiHHoro CMHäpoMy xapaKTe-pM3yBaBca MiHiManbHMM I CTyneHeM thxkoct HeMTponeHii, 3 äocMTb kopotkmm TepMiHoM - MeHwe 10 äHiB.
B rpyni äocniäxeHHH KniHiHHo-naöopaTopHe niä-TBepäxeHHa MiKoTMHHoro ypaxeHHH 6yno BM3HaHeHe b 144 BMnaäKax rocniTani3auiM, ^o CKnano 81,8 %. Tpmöm poäy Candida BM3HaHeHi b 132 BMnaäKax roc-niTani3auiM, ^o CKnano 75,0 %, rpMÖM poäy Aspergillus - b 12 BMnaäKax rocniTani3auiM, ^o CKnano 6,8 %. Tpmöm poäy Candida 6ynM BM3HaHeHi b MoKpoTMHHi b 21 BMnaäKy, b piäMHi öpoHxoanbBeonapHoro naBaxa b 9 BMnaäKax, b nneBpanbHoMy eKcyäaTi - b 7 BMnaäKax,
Рис. 2. Рентгенограма ОГК хворо'Г Л., 1942 року на-родження.
в анал1зах ceni в 29 випадках, виаяы ¡з зева чи носоглотки - в 47 випадках, задокументован оглядами cтоматологiв (гiнгiвiти, стоматити) та ЛОР - лiкаpiв - в 26 випадках.
В 12 випадках гоcпiталiзацiй хворих групи доот-дження було клiнiчно визначено аспергильозне ура-ження легень. Öi випадки припадали на гоcпiталiза-цп 7 хворих. Один з хворих був гоcпiталiзований для планового лкування оcновного захворювання та у зв'язку з попршенням cтану в 2012 pоцi 3 рази, двое хворих - двiчi за рк, iщe двое хворих вперше лкува-лиcя з приводу виявленого гострого лейкозу. У вах 7 хворих дiагноcтовано аcпepгильознi пневмонп. Серед них, у 3 хворих дiагноз пiдтвepджeний мкро-бiологiчно: за життя було щентифковано збудник пневмонп - Aspergillus, на фон кл^чних та рент-гeнологiчних ознак; у 2 хворих - кл^чний дiагноз пiдтвepджeний характерними peнтгeнологiчними змiнами, винайденими на KT; у 2 хворих дiагноз пщ-тверджений при патологоанатомiчному доетджен-нi. Виникнення у хворих Ыфекцмних уcкладнeнь у виглядi IA, незважаючи на проведену пpофiлактичну та лкувальну антифунгальну тepапiю cупpоводжува-лоcя виcокою cмepтнicтю. 1з 12 eпiзодiв виявлення та лiкування аcпepгильозних пневмонм 5 eпiзодiв закiнчилиcя летально, що ^лало 41,7 %.
Кл^чш приклади.
Хвора Л., 1942 року народження, В 2007 pоцi вперше виставлено дiагноз: Xpонiчний лiмфатичний лейкоз. 3 2007 по 2011 р. отрима-ла 14 курав ПХТ - з частковою вщ-повщдю на лкування. В лиcтопадi
2011 р. гоcпiталiзована у зв'язку з попршенням картини кровк Об'ективно - в легенях дихання ве-зикулярне, перкуторно - я^ий ле-геневий звук. На фон програмного лiкування о^овного захворювання з,явилиcя ознаки фебрильно! нeйтpопeнií з негативною динами кою: грудень 2011 р. - III ст., ачень
2012 р - IV ст. Рeнтгeногpафiя ОГК (22.12.2011 р.) - не виявила Ыфть-тративних змiн в легенях. На фон
АБТ фебрильно! нейтропенп АБ широкого cпeктpу дм для профтактики мiкотичних уcкладнeнь при-значено флюконазол (^флазон) по 200 мг 2 рази на добу. Рентгенограма ОГК (24.01.12) - двохстороння Ыфтьтра^я легень в нижых в^тах (грибково! ети ологп - аcпepгильоз?). Призначено амфотерицин В по 1,5 мг/кг на добу - 2 доби. У зв'язку з попршенням функцп печЫки на фон появи цитттичного ^ндрому дозу амфотерицину В було знижено до 0,5 мг/кг на добу (рис. 2).
На peнтгeногpамi ОГК вщ 2.02.12 р. - негативна рентгенолопчна динамка. При мкробюлопч-ному доепщжены рщини бронхоальвеолярного лаважна видiлeна культура гpибiв роду Aspergillus fumigatus. Рентгенограма (6.02.12 р.) - ознаки тотального аcпepгильзного двохстороннього уражен-ня легень. 7.02.12 р. - хвора померла. При патолого-анатомiчному доcлiджeннi на аутопcií пiдтвepджeно аcпepгильознe ураження легень - видтена культура гpибiв роду Aspergillus fumigatus.
Хвора С., 1971 року народження. В 2010 ро^ вперше дiагноcтований Гострий мieлоблаcтний лейкоз. В cepпнi 2012 р. на фоы планового проведен-ня програмного куpcу ВПХТ pозвинулаcя цитопеыя IV cтупeню при кiлькоcтi лейкоци^в 0,8; пiзнiшe 0,6 в 1 мкл. кровк В пepiод фебрильно! нейтропенп при рентгенолопчному доcлiджeннi ОГК виявлена ¡н-фiльтpацiя у верхнм долi право! лeгeнi. У зв'язку з незадовтьною вiдповiддю на АБТ та важким станом на фоы оcобливоí peнтгeнологiчноí картини запiд-озрено а^ертому легень. Призначено амфотepi-цин В у ма^ималь^й добовiй дозi - cтан без позитивно! вщпов^ на лiкування, у зв'язку з чим 9.10.12 р. хвора переведена на каcпофунгiн (канада^ в/в крапельно 50 мг 1 раз на добу. Але, стан хворо! про-гре^вно погipшувавcя i 10.10.12 р. хвора померла. На аутопcií - у верхнм долi право! легеы аcпepгi-лома. При мкробюлопчному доcлiджeннi видiлeна культура гpибiв роду Aspergillus fumigatus.
Хворий Л., 1985 г народження. 23. 12. 11 року гоcпiталiзований в cпeцiалiзованe вщдтення з дiа-гнозом Гоcтpий лiмфоблаcтний лейкоз, рецидив 2. 1з анамнезу: е iнвалiдом 2 групи з 2010 р., коли вперше було вepiфiковано гематолопчний дiагноз. На фоы програмного лiкування pозвинулаcя цитопеыя
Рис. 3. Комп'ютерна томограф1я хворого Л., 1985 року народження.
III ct. Через 12 äi6 на фон вiдcyтнocтi клiнiчниx 03HaK запалення лeгeнb при peнтгeнoлoгiчнoмy доат-джeннi ОГК 5.01.12 р. виявлено двохстороны шфть-тpaтивнi змiни. Зауваження лiкapя -рентгенолога: «виключити тyбepкyлboзний npoцec та acnepгилboз-не ypaжeння лeгeнb». Незважаючи на л^вання АБТ широкого cneктpy дм, cтaн noгipшивcя - з'явилocя кровохаркання (рис. 3).
КТ лeгeнb вщ 30.01.12 р. двoxcтopoннe ypaжeння лeгeнb з негативною динaмiкoю. Почато л^вання амфотерицином В по 1,5 мг/кг на до6у. Лeтaлbний кiнeцb 9.02.12 р. вна^щок нaбpякy лeгeнiв. При ау-тonciI - грибкове ypaжeння ротоглотки, трахе!, брон-xiв, набряк легеыв на фoнi двoбiчнoI кандидозно! nнeвмoнiI. При nocмepтнoмy кyлbтypaлbнoмy доогм-джeннi визнaчeнi гриби роду Aspergillus fumigatus.
Обговорення. Найчастше iнфiкyвaння хворих Aspergillus в oнкoгeмaтoлoгiчнoмy cтaцioнapi проходить через дихальн шляхи, так званим пов^ря-но-пиловим шляхом. Випадюв зараження вiд хворих людей не oпиcaнo в лiтepaтypi. Ввaжaeтbcя, що н кyбaцiйний nepioд захворювання до^ть тривалий, але точний чac невщомий на cboгoднi. Вiдnoвiднo клiнiкo-патогенетичних даних, погоды видiляютb aлepгiчний бpoнxonyлbмoнaлbний acпepгильoз, ac-nepгiлoмy, xpoнiчнy peцидивyючy acпepгильoзнy nнeвмoнiю (xpoнiчний нeкpoтизyючий легеневий ac-пергильоз) та cenтичний acnepгилboз [4]. Вважаеть-cя, що cepeднiй чac до визначення дiaгнoзy стано-вить вiд 3 до 7 мюя^в. Виникнення гeнepaлiзoвaниx форм та вимка лeтaлbнicтb noяcнюeтbcя виcoкoю вipyлeнтнicтю грибка i cтaнoм зaxиcниx cил caмoгo naцieнтa, що робить цю пpoблeмy ocoбливo актуальною y хворих з порушеннями iмyнiтeтy на фон oнкoгeмaтoлoгiчнoI патологи.
Золотим cтaндapтoм дiaгнocтики 1А, вiдnoвiднo до дiaгнocтичниx критерив GвponeйcbкoI оргаыза-ц^ дocлiджeння та л^вання paKy (EORTC) та групи до^дження мiкoзiв (MSG) е гютолопчна щентифи кaцiя Aspergillus та отримання росту iз мaтepiaлy, що вилучений iз cтepилbниx мicцb [6, 20]. Для цього зacтocoвyютb методи транстрахеально! acnipa^^ но! бioncií, чepeзшкipнoI acnipaцiйнoI бionciI або вiдкpитoI бionci! легень. О^овною перепоною, що унеможливлюе використання цих мeтoдiв у хворих з порушеннями iмyнiтeтy на фoнi онкогематолопчних захворювань е виcoкий ризик геморапчних у^лад-нень в nepioд цитопенп [4, 17]. Тому, нaйчacтiшe для верифкаци дiaгнoзy у таких хворих атд вико-pиcтoвyвaти метод мiкpoбioлoгiчнoгo дocлiджeння мокротиння та/або piдини бронхоальвеолярного лаважа. В cтaндapтax дiaгнocтики 1А зayвaжyeтbcя, що у iмyнocкoмnpoмeнтoвaниx пащенлв, якi мають вiдnoвiднy клiнiчнy шфекцю дiaгнoз 1А е «доведе-ним» за умов отримання культури грибка нав^ь iз нecтepилbниx мicцb - мокротиння або рщини брон-хоальвеолягного лаважа [19] Важливо, що за дани-ми доатджень, onyблiкoвaниx пюля 2000 р., Ыфор-мaтивнicтb бронхоальвеолярного лаважа, пopiвнянo з дocлiджeнням мокротиння е значно вищою i cягae 55 % [20].
На погоды вiдoмий дiaгнocтичний TecT при 1А -визначення галактоманана iммyнoфepмeтaтивним методом [18]. Статистичы дaнi що до чyтливocтi та cneцифiчнocтi цього тесту, доводять, що його мож-ливо використовувати лише для виключення захворювання в груп ризику, але не для пщтвердження дiaгнoзy. Для дiaгнocтики acnepгилboзy може ви-кopиcтoвyвaтиcя лише мoнiтopинг галактоманана [20].
Чутливють noлiмepaзнo цепно! реакци (ПЦР) для дiaгнocтики 1А за деякими лтературними дани-ми cклaдae 100 % i викopиcтoвyeтbcя cboгoднi вce ширше [4, 16, 17]. Але, на думку групи етепер^в EORTC i групи дocлiджeння мiкoзiв (MSG), на cbo-гoднi у зв'язку з недостатньою кiлbкicтю дocлiджeнb, ПЦР не може бути рекомендована для дiaгнocтики 1А [ 6, 20].
У цьому зв'язку, ocoбливo! aктyaлbнocтi набува-ють peнтгeнoлoгiчнi дocлiджeння, перевагу, з нашо! точки зору, cлiд в^авати КТ у зв'язку з вилкою чут-ливicтю i cneцифiчнicтю виявлення ознак acneprn-льозно! пневмони. За лтературними даними, у хворих з нейтропеыею, лихоманкою i рентгенограмами без змш на КТ було виявлено вогнища в легенях в 60 % випадюв [18]. При низьюй чyтливocтi iншиx дia-гностичних мeтoдiв, визначення peнтгeнoлoгiчниx cимnтoмiв при проведены КТ стають чи не провщ-ними в дiaгнocтицi 1А. Анaлiз рентгенограм cвiдчитb, що найбтьш чacтими peнтгeнoлoгiчними проявами 1А легень е вузли або плями ущтьнення. Kлacичний cимnтoм «ореолу» - тонка дтянка навколо вузла -традицмно acoцiюeтbcя з 1А, але вш не обов'язково cneцифiчний i може також cnocтepiгaтиcя при iншиx Ыфек^ях або нeiнфeкцiйниx cтaнax. Проте, у хворих з порушеннями iмyнiтeтy цей ^мптом cTae най-бiлbш cпeцифiчним для 1А. Так, чyтливicтb <^имп-тому ореола» на КТ грудно! клiтки cклaдae 80-90 % у хворих на 1А, а cпeцифiчнicть цього cимnтoмy для хворих з 1А на фoнi цитoneнiчнoгo ^ндрому cягae 95-100 % [18].
Л^вання iнвaзивниx форм мiкoзiв, i омбливо, acnepгилboзy е дocитb нenpocтoю задачею. Тра-дицiйнo i вiдnoвiднo до стандар^в лiкyвaння таким хворим призначають амфотерицин В у виcoкиx дозах (1,0-1,5- 2 мг/кг на добу) [19, 20]. Л^вання атд продовжувати до покращення клiнiчниx та ре-гpecy peнтгeнoлoгiчниx даних за умов завершення nepioдy цитопенп. Сумарна доза амфотерицину В не може бути меншою за 2000 мг, хоча стан хворих деколи потребуе бтьш вимких доз препарату [16]. Ефективнють амфотерицину В, як за даними лгге-ратури, так i за нашими cпocтepeжeннями е дocитb значною, але в ктмычнм npaктицi можливють вико-pиcтaння препарату, ocoбливo, його вимких доз, чacтo утруднено у зв'язку з вираженою пoбiчнoю дieю у виглядi температурно! реакци, пщвищення кpeaтинiнy в cиpoвaтцi кpoвi, гinoкaлieмi! та мож-ливого npoгpecyвaння мieлocynpecci!. Тaкi знaчнi naтoлoгiчнi змiни стають причиною припинення Tiicy-вання амфотерицином В. Сьогодн вiдoмi iншi пре-парати на ocнoвi амфотерицину - лiпocoмaльний
амфотерицин В - амб1зом та лтидний комплекс ам-фотерицину В - абелсет. Öi препарати, суттево вщ-р1зняючись один вщ одного за xiмiчною структурою, мають позитивну спiльну особливють - суттеве зни-ження токсично! дм при збереженнi виражено! анти-фунгально! дiï [17]. Вищезазначенi препарати ви-вченi в багатьох ретроспективних дослiдженняx, як препарати друго! лшп для хворих з рефрактерними формами IA або за умов непереносимост препарату першо! лiнiï. Частота позитивно! повно! i загально! вщповд при ïx застосуваннi становила вщ 22-37 % до 63-67 % [19]. Важливо зазначити, що в Укра!ы лг посомальний амфотерицин В та лтидний комплекс амфотерицину В не зареестрованг Отже, вiдповiдно погоджувальним мiжнародним документам, щодо лiкування IA, препаратами першо! лiнiï е амфотерг цин В та ворiконазол.
Ворконазол - антимiкотичний препарат iз групи трiазолiв. Вiн мае форму для i парентерального вве-дення, i для прийому per os. ГЛкування IA починаеть-ся з нагрузочно! дози 6 мг/кг в/в два рази на добу, iз зниженням дози до 4 мг/кг кожн 12 годин. Дози препарату, що застосовують per os меним - 200 мг два рази на добу, у зв'язку з бтьшою бюдоступню-тю, яка становить при такому способу використан-н 90 %. Нажаль, ворiконазол, який в США е одним з двох офщмно погоджених препаратiв лiкування IA, мае досить вираженi побiчнi ефекти, якi особливо небажанi у хворих з порушеннями iмунiтету [20]. ^м порушень зору та алерпчних, частiше шкiряниx, проявiв, ворiконазол мае високу гепатотоксичнють, що стае досить частою причиною не ттьки змен-шення дози, а й вщмши препарату.
Препарат флюконазол також е представником групи трiазолiв i, на наш погляд, мае бтьшу фар-макоекономiчну привабливiсть та досить високоак-тивний для попередження мiтотичниx ускладнень у хворих з порушеннями iмунiтету на фонi онкогема-тологiчниx захворювань. Але, нажаль, вш не актив-ний у випадку IA, i, таким чином, може застосовува-тися лише для профтактики у хворих без пневмони.
Препаратами друго! л i н i ! або препаратами резерву е штроканазол та каспофунгiн, якi зареестро-ванi i в Украïнi. !траконазол призначають в дозi 400 мг/добу. Позитивним критерieм на користь вибору ^раконазолу е його значно менш виражена токсич-нiсть i, таким чином, краща переносимють хворими. Важливо, що гграконазол не мае форми для парентерального введення, у зв'язку з чим бюдоступнють препарату при прийомi per os може змшюватись при взаeмодieю з великою юлькютю медикаментiв, що досить широко використовуються у хворих з порушеннями iмунiтету (наприклад з циклоспорином A). Протипоказаний вш також для використання у хворих iз супутньою патолопею ЦНС [15]. Таким чином, штраконазол частiше застосовують з метою профг лактики IA або за умов непереносимой препаратiв першо'! лiнiï.
Kаспофунгiн - перший представник групи ехшо-кандинiв з цитолiтичною дieю, на основi лiпiдноï коло-!дно! дисперсп амфотерицину В. Використовуеться
тiльки внутрiшньовенно, бо бiодоступнiсть при при-йомi per os не перевищуе 1 %. Початкова доза становить 70 мг, по™ знижуеться до 50 мг. [15] Каспо-фунгiн не мае кгмычно значимих взаeмодiй з iншими лкарськими засобами, але в деяких наукових до-слiдженняx вiдмiчено зменшення площi пiд фарма-кологiчною кривою препарату до 20 % при сумюно-му призначенн з рифампiцином, дексамезатоном, карбамезипшом. Данi багатоцентрових дослiджень показують досить високу ефективнють каспофунп-ну при IA, яка становить 50 %, в тому чист у хворих з нейтропеыею. Важливо, що на сьогодн в Укра!ы для профтактики IA офщмно зареестрований лише каспофунпн [21].
Mожливiсть використання комбшовано'! терап^ при мiкозаx i конкретно при IA е дискусiйним питан-ням. Темi одночасного використання вищезазначе-них препаратiв присвячено досить велика юльюсть наукових робiт [3, 4, 16, 20]. На сьогоды науковi даннi, що отриманi in vitro та на експерименталь-них моделях у порiвняннi з клiнiчними результатами демонструють досить рiзнорiднi результати, що i стае поясненням вщсутнютю единого погляду на-уковцiв стосовно комбшовано! терапи мiкозiв. Для клшщиста питання терап^ IA сто!ть досить гостро: л^вати хворого з низькими шансами на одужання максимально агресивно чи використовувати ттьки монотератю, доки не доказано ефективнють ком-бшацм антимiкотичниx препаратiв? Найзначнiшим аргументом на користь комбшовано'! терапи стае досить низький вщсоток позитивного лкування при монотерапи за умов росту хроычних форм ас-пергильозу при значних цифрах летальностг Таким чином, використання комбшовано! терапи у хворих з порушеннями iмунiтету стае досить перспективним напрямком.
Отже, не дивлячись на невелику ктьюсть пред-ставлених хворих, на пiдставi аналiзу клiнiчниx спо-стережень щодо розповсюдженостi мiкозiв дiа-гностики i л^вання аспергильозних пневмонiй а також даних лтератури, можна зробити наступы висновки:
1. На фоы високодозно! xiмiотерапiï та програмного л^вання глюкокортикостеро!дами онко-логiчниx захворювань кровi мiкотичнi iнфекцiï ста-ють важливою проблемою онкогематологiчниx стацiонарiв. У хворих гематолопчного центру мiкотичнi ураження визначенi в 81,8 % випадюв госпiталiзацiй. Найчастiше визначалися гриби роду Candida - у 75,0 % доотджених.
2. Результати проведеного доотдження довели, що не рщкюним у хворих з онколопчними захворю-ваннями кровi були i аспергильознi пневмони, яю були визначенi в 12 випадках госпiталiзацiй за один рк спостереження, що склало 6,8 %. Виникнен-ня аспергильозних пневмонiй супроводжувалося смертнiстю майже в 50 % випадюв, незважаючи на антифунгальну профтактичну терапiю.
3. За результатами дослщження визначено, що iнвазивний аспергильоз необхщно виключати у всix хворих на фоы онкологiчниx захворювань кровi з
цитопен1ею, лихоманкою та ознаками ypаження легень, як1 пpoтягoм 3-5 д1б не п^ддают^я звopoтнoмy poзвиткy на фон1 антибактеpiапьнoI теpапiI. Bиcoкi cтyпенi цитопени (III та VI), навiть pентгенoпoгiчнoгo пiдтвеpдження ypаження легенево! тканини, не виключають пoдапьшi кpoки на шляху щодо дiагнocтичнoгo пошуку ознак аcпеpгильoзy.
4. Кoмп'ютеpна тoмoгpафiя легень та 0ipo-бpoнхocкoпiя з oтpиманням piдини бpoнхoапьвеo-пяpнoгo лаважа i кyльтypальним видiпенням збудни-ка е важливими методами визначення «вipoгiднoгo» та «доведеного» дiагнoзy iнвазивнoгo аcпеpгильo-зу та аcпеpгипьoзнoI пневмoнiI у хвopих на фон oнкoпoгiчних захвopювань кpoвi.
5. Хвopим з oнкoпoгiчними захвopюваннями кpoвi в пеpioд нейтpoпенiI неoбхiднo пpoвoдити пpoфiпактикy iнвазивнoгo аcпеpгипьoзy. Пеpевагy
атд в^авати каcпoфyнгiнy, в тому чиаж cпiд poзгпя-дати мoжливicть заcтocyвання кoмбiнoванoI теpапiI. За умов визначення «вipoгiднoгo» або «доведеного» дiагнoзy iнвазивнoгo аcпеpгипьoзy пiкyвання пoтpiбнo починати негайно. Пpепаpатами пеpшoI лiнiI мають бути Амфoтеpицин В та Bopiкoназoл, апьтеpнативними - lтpакoназoп або Ка^офунин.
Перспективи подальших дослiджень. r^p-^ективними е пoдапьшi вiтчизнянi дocпiдження щодо кожного ктычного випадку «доведеного» або «вipoгiднoгo» дiагнoзy cиcтемнoгo аcпеpгипьoзy, аcпеpгипьoзнoI пневмoнiI у хвopих з пopyшенням iмyнiтетy для визначення pаннiх ознак cпецифiчнo-го мiкoтичнoгo ypаження. Визначення шпяхiв удо-cкoнапення пiдхoдiв до лкування аcпеpгипьoзних пневмoнiй також пoтpебye подальших дocпiджень з акцентом на заcтocyвання кoмбiнoванoI антимко-тично1 теpапiI.
Лiтература
1. Авдеев С. Н. Пpименение метода индyциpoваннoй мoкpoты для оценки интенcивнocти вocпапения дыхательных путей / С. Н. Авдеев, Э. Х. Анаев, А. Г. Чучалин // Пульмонология. - 2010. - № 4. - С. 81- 87.
2. Дзюблик Я. О. Антибioтикopезиcтентнicть збудниюв Ыфекцм дихальних шляхiв: огляд pезyльтатiв дocпiдження SOAR та пеpcпективи мiкpoбioпoгiчнoгo мoнiтopингy в УфаУш / Я. О. Дзюблик // Уф. пульмонол. жypнал. - 2010. - № 4. -С. 33-35.
3. Дмитpиева Н. В. Рациональные подходы к лечению фебpильнoй нейтpoпении у oнкoлoгичеcких больных / Н. В. Дми-тpиева, И. Н. Петухова. - М.: Бopгеc, 2003. - 76 c.
4. Инвазивный аcпеpгиппез у больных гемобластозами: oпиcание шеcти cпyчаев / Н. Н. Климко, В. С. Митpoфанoв, Т. Н. Пеpекатoва [и дp.] // Пpoбпемы мед. микологии. - 1999. - № 1(1). - С. 32-39.
5. Клятва Г. А. Тактика антибиотиче^ой теpапии инфекционных оаложнений у больных c кpитичеcкoй нейтpoпенией / Г. А. Клятва, В. Г. Савченко // Пpoблемы гематологии. - 1998. - № 4. - С. 54-60.
6. Маcчан А. А. Обзop pекoмендаций амеpиканcкoгo oбщеcтва по инфекционным болезням по лечению аcпеpгилеза / А. А. Маcчан, Г. А. Клятва, А. В. Bеcелoв // Клинич. микpoбиoлoгия, антимикpoб. химитеpапия. - 2008. - № 10. -С. 133-170.
7. Незгода О. П. 1нвазивний аcпеpгильoз - актуальна пpoблема cyчаcнocтi / О. П. Незгода, М. А. Тхopoвcький // Уф. пульмонол. жypнал. - 2008. - № 4. - С. 69-72.
8. Пеpеcада Л. А. Диccеминиpoванный инвазивный микоз на фоне афанулоцитоза - мучай из пpактики / Л. А. Пеpе-cада // Укp. пульмонол. жypнал. - 2007. - № 3. - С. 67-70.
9. Пpo затвеpдження кшшчних пpoтoкoлiв надання медично'[ допомоги зi cпецiальнocтi «Гематoлoгiя»: наказ МОЗ У^аши № 647 вiд 30. 07. 2010 p.
10. Пpoтoкoл надання медично[ допомоги хвopим на негocпiтальнy та нoзoкoмiальнy (гocпiтальнy) пневмошю у дopoc-лих ociб: етюлопя патогенез, клаcифiкацiя, дiагнocтика, антибактеpiальна теpапiя: наказ МОЗ Уфа™ № 128 вщ 19.03.2007 p.
11. Птушкин В. В. Лечение и пpoфилактика инфекции у больных c нейтpoпенией: учеб. -метод. пocoбие для вpачей /
B. В. Птушкин, С. В. Cидopенкo. - М., 2000. - 58 c.
12. Фещенко Ю. И. Аллеpгичеcкий бpoнхoлегoчнoй аcпеpгиллез / Ю. И. Фещенко, Е. М. Рекалова // Здopoв'я Уфаши. -2011. - № 3 - С. 9-10.
13. Фещенко Ю. И. Аллеpгичеcкие заболевания легких (экзогенный аллеpгичеcкий альвеолит, эозинофильные заболевания легких, аллеpгичеcкий бpoнхoлегoчнoй аcпеpгиллез / Ю. И. Фещенко // Астма та алеpгiя. - 2002. - № 1. -
C. 67-70.
14. Фещенко Ю. И. Мopфoлoгичеcкие пpедпocылки для фунгальной инвазии в легкие и ее влияние на течение немец-ифиче^их заболеваний легких у больных / Ю. И. Фещенко, О. М. Рекалова, С. Д. Кузовкова // Уф. пульмонол. xyp^ -2007. - № 1. - С. 17-21.
15. A randomized, double-blind, multicenter trial of Caspofungin vs Liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy of persistently febrile neutropenic patients. abstr. M-1761 43rd ICAAC/ T. Walsh, C. Sable, B. DePauw [et al.]. - Chicago, USA, 2003. - 1761 p.
16. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive Aspergillosis / J. Maertens, J. Verhaegen, H. Demuynck [et al.] // Clin. Microbiol. - 1999. - Vol. 37. - P. 3223-3228.
17. Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Diagnosis and antimicrobial therapy of pulmonary infiltrates in febrile neutropenic patients-guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO) / G. Maschmeyer, T. Beinert, D. Buchheidt [et al.] // Ann. Hematol. - 2003. -Vol. 82, № 2. - P. 118- 126.
18. Letscher -Bru V. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class / V. Letscher -Bru, R. Herbrecht // J. Antimi-crob. Chemother. - 2003. - Vol. 51. - P. 513-521.
19. Lumbreras C. Systemic antifungal agents / C. Lumbreras, M. Lizasoain, J. M. Aguado // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. -2003. - Vol. 21. - P. 366-379.
20. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis, and treatment Joshua Perlroth Bryan Choif & Brad Spellberg, Division of Infectious Diseases &, Department of Medicine, Harbor-University of California Los Angeles (UCLA) Medical Center and David Geffen School of Medicine at UCLA, California, USA // Medical Mycology J. - 2007. - Vol. 45. - P. 321-346.
21. Outbreak of invasive Aspergillus infection in surgical patients, associated with a contaminated air-handling system / B. D. Lutz, J. Jin, M. G. Rinaldi [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2003. -Vol. 37. - P. 786-793.
УДК 616. 24-002:616. 992-07-08
АСПЕРГИЛЬОЗН1 ПНЕВМОНИ У ХВОРИХ НА ФОН1 ОНКОЛОГ1ЧНИХЗАХВОРЮВАНЬ КРОВ1: СУЧАС-НА Д1АГНОСТИКА ТА П1ДХОДИ ДО Л1КУВАННЯ
Борисова I. С., Каплан П. €., Степанський Д. О.
Резюме. Метою роботи було визначення частоти виникнення i розповсюдженост мкотичних уражень в онкогематолопчному стацiонарi та вивчити особливост кл^чно'| картини аспергильозно! пневмони у хворих з тяжкими порушеннями iмунiтету на фонi онкогематолопчних захворювань для оптимiзацiï лiкувальноï та профтактично'! терапiï.
Дослiджено 176 випадюв госпiталiзацiй 126 хворих на гострi лейкози, що проходили програмне лкування на базi гематологiчного центру КЗ «Дыпропетровсько' мiськоï багатопрофiльноï клiнiчноï лкары № 4 ДОР» на протязi 2012 року. Biк хворих становив вщ 23 до 56 роюв. Серед дослiджуваних 55 чоловiкiв та 71 жЫка. Дiагностику iнвазивного аспергильозу та аспергильозного ураження легень проводили у вщповщност з Мiжнародними критерiями 2002 р. Матерiалом для мiкробiологiчноï iдентифiкацiï культури грибiв Candida та Aspergillus були: мокротиння, що отримане методом Ыдукци мокротиння (Pin et al. у модифкаци Popov); рщина трахеобронхiального лаважа отримана при бронхоскопп; сеча отримана за допомогою катетера; венозна кров. Культуральне визначення грибiв проводили на твердому дiференцiально-дiагностичному по-живному середовищi - агарi САБУРО. Проводили також комп'ютерну томографiю легень (КТ), для виявлен-ня специфiчних рентгенологiчних ознак, притаманних для аспергильозного ураження легень.
Результати проведенного доогмдження довели, що аспергильозн пневмонiï у хворих з порушеннями iму-нггету не е рiдкiсним ускладненням i були визначен в 6,8 % випадках госпiталiзацiй хворих на гострi лейкози. Виникнення таких iнфекцiйних ускладнень, незважаючи на профiлактичну антифунгальну тератю супрово-джувалося смертнiстю майже в 50 % випадюв. Доведено, що висок ступенi цитопенiï (III та VI), навггь без фiзикального та рентгенолопчного пiдтвердження ураження легеневоï тканини, не виключають у хворих на гострi лейкози подальшi кроки на шляху щодо дiагностичного пошуку ознак аспергильозу. На пiдставi влас-них ктмычних спостережень визначенi особливостi клiнiчноï картини аспергильозноï пневмонiï та можливост сучасноï дiагностики та лiкування швазивного аспергильозу.
Ключов1 слова: аспергильознi пневмони, онкогематолопчы захворювання кровi, дiагностика, л^вання.
УДК 616. 24-002:616. 992-07-08
АСПЕРГИЛЛЕЗНЫЕ ПНЕВМОНИИ У БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ: СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ Борисова И. С., Каплан П. Е., Степанский Д. О.
Резюме. Целью работы было определение частоты возникновения и распространенности микотичес-ких поражений в онкогематологическом стационаре, и изучить особенности клинической картины аспер-гиллезной пневмонии у больных с тяжелыми нарушениями иммунитета на фоне онкогематологических заболеваний для оптимизации лечебной и профилактической терапии.
Исследовано 176 случаев госпитализаций 126 больных с острыми лейкозами, которые проходили программное лечение на базе гематологического центра КЗ «Днепропетровской городской многопрофильной клинической больницы № 4 ДОР» в течение 2012 года. Возраст больных составлял от 23 до 56 лет. Среди исследуемых было 55 мужчин и 71 женщина. Диагностику инвазивного аспергиллеза и аспергиллезного поражения легких проводили в соответствии с Международными критериями 2002 г. Материалом для микробиологической идентификации культуры грибов Candida и Aspergillus были: мокрота, что получено методом индукции мокрота (Pin et al. в модификации Popov); жидкость трахеобронхиального лаважа полученная при бронхоскопии; моча полученная с помощью катетера; венозная кровь. Культуральное определение грибов проводили на твердом диференциально-диагностическому питательной среде - агаре САБУРО. Проводили также компьютерную томографию легких (КТ), для выявления специфических рентгенологически признаков, присущих для аспергиллезного поражения легких.
Результаты проведенного исследования доказали, что аспергиллезные пневмонии у больных с нарушениями иммунитета не являются редким осложнением и были определены в 6,8 % случаях госпитализаций больных с острыми лейкозами. Возникновение таких инфекционных осложнений, невзирая на профилактическую антифунгальну терапию, сопровождалось смертностью почти в 50 % случаев. Доказано, что высокие степени цитопении (III и VI), даже без физикального и рентгенологически подтверждения поражения легочной ткани, не исключают у больных с острыми лейкозами последующие шаги на пути относительно
диагностического поиска признаков аспергиллеза. На основании собственных клинических наблюдений определены особенности клинической картины аспергиллезной пневмонии и возможности современной диагностики и лечения инвазивного аспергиллеза.
Ключевые слова: аспергилезные пневмонии, онкогематологические заболевания крови, диагностика, лечение.
UDC 616. 24-002:616. 992-07-08
Aspergillar Pneumonias in Patients against Background of Oncologic-Hematologic Diseases: Present-Day Diagnostics and Treatment Approaches
Borysova I. S., Kaplan P. Ye., Stepansky D. O.
Abstract. Invasive fungal infections present a growing problem in the treatment of patients with immunity disorders against oncologic-hematologic diseases. Invasive aspergillosis (IA) and aspergillar pneumonias present special difficulties in diagnostics: severe forms of IA are diagnosed in 5-13 % of recipients of bone marrow and in 10-20 % of patients with leukoses who had undergone intensive chemotherapy. In the bulk Aspergillus fungi ranks second in the incidence of hospital fungal infections and occurs approximately in 5 persons per 100 000 of population. Pneumonia is the most often fatal complication of aspergillosis. Herewith lethality makes up from 20 to 37 %, and in immune-compromised patients it reaches 60 %. Due to this fact questions of timely diagnostics and treatment of aspergillar pneumonia in patients with severe immunity disorders against background of oncologic-hematologic pathology are of particular importance.
Aim of the work was defining incidence and prevalence of mycotic lesions in oncologic-hematologic in-patient unit and studying peculiarities of clinical picture of aspergillar pneumonia in patients with severe immunity disorders against background of oncologic-hematologic pathology for optimization of treatment and preventive therapy.
There have been investigated 176 cases of hospitalization of 126 patients with acute leukoses, who have undergone programmed treatment in hematologic center of multi-profile clinical hospital ME «Dnipropetrovsk clinical hospital № 4 DRC» during the year 2012. Patients' age was 23 - 56 years. There were 55 male patients and 71 females. Diagnostics of invasive aspergillosis and aspergillar pulmonary lesion was performed according to International criteria of the year 2002. Material for microbiologic identification of Candida and Aspergillus fungi culture was sputum discharge, obtained by discharge induction method (Pin et al. in Popov's modification); fluid from trachea-bronchial lavage obtained in bronchoscopy; urine, obtained by means of catheter; venous blood. Defining of fungi culture was performed using hard differential-diagnostic nutrient medium - agar. Computed tomography (CT) of the lungs for revealing of characteristic roentgenologic signs specific for aspergillar pulmonary lesion was performed as well.
Results of the performed investigation proved that aspergillar pneumonias in patients with disturbed immunity are not rare complications and have been defined in 6,8 % of patients hospitalized with diagnosis of acute leukoses. Development of these complications is accompanied with lethality almost in 50 % of cases, despite preventive antifungal therapy. It has been proved that high cytopenia degrees (III and VI), even without physical and roentgenologic confirming of pulmonary tissue lesion do not exclude further way forward toward diagnostic search for aspergillosis signs in patients with acute leukoses. On the basis of our own clinical observations there were defined peculiarities of clinical picture of aspergillar pneumonia and possibilities of present-day diagnostics and treatment of invasive aspergillosis.
Keywords: aspergillar pneumonias, oncohematological diseases of blood, diagnostics, treatment.
Рецензент - проф. Скрипник I. M.
Стаття надшшла 8. 09. 2014 р.
