CC BY
22
УДК 616.24-036.4-036:582.282.123 https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.1(part 1).127204
К.Ю. Гашинова 1, 1НВАЗИВНИЙ ЛЕГЕНЕВИЙ АСПЕРГ1ЛЬОЗ:
Н. С К°лкник2, СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ ТА
КЛ1Н1ЧНИЙ ВИПАДОК
4
В.В. Дмитриченко 1, П.Ю. Каплан 3, 1.В. Кужевський В.А. Гуртовий 4 В.М. МЫна 1
ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Украгни»
кафедра професшних хвороб та клШчноИ iмунологil1
(зав. - д. мед. н., доц. К.Ю. Гашинова)
вул. Ближня, 31, Днтро, 49102, Украгна
кафедра фтизiатрГi 2
(зав. - к. мед. н., доц. Н.С. Колiсник)
вул. Бехтерева, 12, Дтпро, 49000, Украгна
КЗ «Днтропетровська мкька багатопрофшьна клШчна лкарня № 4» ДОР»
вiддiлення гематологи 3
(зав. - П.Ю. Каплан)
морфологiчний центр 4
(зав. - 1.В. Кужевський)
вул. Ближня, 31, Днтро, 49102, Украгна
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine»
Department of occupational diseases and clinical immunology 1
Blyzhnia str., 31, Dnipro, 49102, Ukraine
Department of phthisiology 2
Bekhtereva str., 12, Dnipro, 49000, Ukraine
e-mail: [email protected]
MI «Dnipropetrovsk city multiprofile clinical hospital #4» DRS»
Department of hematology 3
Center of morphology 4
Blyzhnia str., 31, Dnipro, 49102, Ukraine
Ключовi слова: легеневий аспергшьоз, Aspergillus fumigatus, комп'ютерна томографiя, галактоманан Key words: pulmonary aspergillosis, Aspergillus fumigatus, computed tomography, galactomannan test
Реферат. Инвазивный легочный аспергиллез: современное состояние проблемы и клинический случай. Гашинова К.Ю., Колесник Н.С., Дмитриченко В.В., Каплан П.Е., Кужевский И.В., Гуртовой В.А., Мизина В.М. Грибы рода Aspergillus продолжают оставаться важной причиной жизнеугрожающих инфекций для пациентов с нарушениями иммунитета. В статье приведен клинический случай инвазивного легочного аспергиллеза у пациента с острой миелоидной лейкемией.
Abstract. Invasive pulmonary aspergillosis: the state of art and the clinical case. Gashynova K.Yu., Kolisnyk N.S., Dmytrychenko V.V., Kaplan P.Yu., Kuzhevskiy I.V., Hurtovyi V.A., Mizina V.M. Aspergillus species continue to be an important cause of life-threatening infection in immunocompromised patients. The article presents a clinical case of invasive pulmonary aspergillosis in a patient with acute myeloid leukemia.
Протягом останшх десятирiч мшози стали завданням для клшщиспв. Труднощi у виконанш
важливою клшчною проблемою. Широке поши- морфолопчних та мшробюлопчних методiв щен-
рення швазивних медичних технологш, цито- тифшаци збудника, вщсутшсть високочутливих
статична та iмуносупресивна тератя, розвиток та високоспецифiчних лабораторних теста,
трансплантаци, пандемiя В1Л, а також суттeвi низька насторога лiкарiв призводять до занадто
усшхи в лшуванш бактерiальних шфекцш шзнього дiагностування IM, та, вщповщно, i
призвели до збшьшення популяци iмуно- вщстроченого лшування. Як наслщок цього IM
компрометованих пащотпв з високим ризиком характеризуются тяжким переб^ом та високою
швазивних мiкозiв (IM) [19]. Незважаючи на смертшстю. Кшьюсть IM у хворих вщдшень
бурхливий розвиток дiагностичних методiв та реашмаци та штенсивно! терапи (BPIT)
появу сучасних антимшотичних засобiв, дiагнос- прогресивно збшьшуеться, цi захворювання тика та лшування IM залишаеться складним
характеризуются тяжюстю клiнiчних прояв1в та дуже високою летальнiстю.
Iнфiкування мiцелiальними грибами зазвичай вiдбуваeться при вдиханш спор, якi диспергованi в повпрь Колонiзацiя шлунково-кишкового тракту може здшснюватися сапрофiтною мшо-бiотою або нозокомiальними збудниками при незадовiльнiй обробщ рук медичного персоналу. Aspergillus spp. характеризуются iнвазивним проростанням крiзь бронхи в легеневу тканину з ураженням кровоносних судин з подальшими кровотечами, некрозами та шфарктами па-ренхiми легень.
Аспергiльоз е другою за частотою виник-нення мiкотичною шфекщею пiсля кандидозу [3, 6]. За даними патолопчних розтинiв, частота виявлення iнвазивного кандидозу знизилась з 13% (такий рiвень зареестрували в перюд з 1989 до 1993 року) до 9% (1999-2003 рр.), тодi як iнвазивний аспергильоз збiльшився вщ 19% до 25% вiдповiдно [22]. Вченим вщомо 17 Aspergillus spp, котрi е чинниками захворювань у людей. Найбшьше значення мае Aspergillus fumigatus (близько 40-90% захворювань, що ви-кликаються аспергiлами) [2, 10, 24]. A. niger часпше викликае шфекци слухового проходу (10-35%) [6, 22], A. flavus спричиняе колошзащю та шфекщю придаткових пазух носа (8-25%) [2, 3, 4, 9, 24, 25]. A. terreus i A. nidulans зустр> чаються рiдше [3, 4, 9, 24, 25]. Мiцелiальнi гриби роду Aspergillus широко розповсюджеш в при-родi, !х виявляють у складi грунту, пилу, у росли-нах, що гниють, компонентах будiвель (ремонтнi роботи в лшарш можуть супроводжуватись спа-лахами аспергшьозу), системах вентиляци та водопостачання, харчових продуктах (специ, кава, чай, фрукти та ш.), на домашнiх рослинах та кв^ах у горщиках. Можливою е контамшащя медичних iнструментiв (апарати штучно! вентиляци легенiв, небулайзери та ш.).
Людський органiзм дуже добре захищений вiд збудникiв опортунiстичних мiкозiв, тому, незва-жаючи на повсюдну наявшсть Aspergillus spp, серед iмунокомпетентного населення iнвазивний аспергiльоз (1А) не виникае [5].
1нфшування зазвичай настае при вдиханш аерозолю колошдш (спор) Aspergillus spp, iншi шляхи шфшування (харчовий, травматична iм-плантацiя збудника, отки та iн.) мають менше значення. Вiд людини до людини будь-як форми аспергiльозу не передаються [2].
Ризик виникнення швазивно! мшотично! шфекци зумовлений двома групами факторiв, кожна з яких важлива, а !х поеднання е особливо небезпечним:
1. Фактори навколишнього середовища: наяв-нiсть спор мiцелiальних грибiв у повiтрi при будiвельних i ремонтних роботах та в трщинах стiн; наявнiсть цвiлi на юмнатних рослинах, тримання яких мае бути суворо заборонено у вiддiленнях, де знаходяться хворi з нейтропе-нiею; наявнiсть цвш у продуктах харчування (в тому чи^ в горiхах, хлiбi, салат^ фруктах, спецiях - наприклад, у перщ). Дрiжджоподiбнi гриби можуть бути причиною типово! госш-тально! шфекци завдяки вмiсту клiтин патогену на недостатньо оброблених руках персоналу.
2. Фактори, що стосуються стану пащента: у пащенпв зi злоякiсними пухлинами додатковими факторами ризику е тривала цитопенiя пiсля проведення полiхiмiотерапil, порушення кштин-ного iмунiтету i виразшсть колонiзацil органiзму грибами (ураження бшьше нiж двох дiлянок тiла).
Мукоцилiарний клiренс перешкоджае по-траплянню клошдш Aspergillus spp. до альвеол, тодi як альвеолярнi макрофаги здатнi ефективно знищувати 1'х. Взаемодiя нейтрофiльних грану-лоцитiв, Т-лiмфоцитiв, системи коплементу, а також моноципв е основною ланкою в меха-нiзмах захисту макрооргашзму проти Candida spp. та Aspergillus spp., а шдукована цитоста-тиками тривала нейтропешя представляе не-безпеку для хворого. При вираженш тривалш нейтропен^' (<0,1 Г/л протягом 10 дiб та бiльше в попередш 60 дiб або пiд час дiагностики) iснуе велика ймовiрнiсть розвитку тяжко! дисемшо-вано! грибково! шфекци, яка часто завершуеться загибеллю хворого. Додатковим фактором ризику розвитку тяжко! дисемшовано! грибково! шфекци е тривале (бшьше 3 тижшв) застосування високих доз системних кортикостероlдiв (СКС) (по предшзолону бiльше нiж 0,3 мг/кг/добу) протягом 60 дiб, що передували дiагностицi, оскiльки цi препарати викликають порушення функци iму-нокомпетентних кттин, а також можуть сти-мулювати зростання Aspergillus spp. Нещодавне або поточне використання iмуносупресорiв (циклоспорин А, алемтузумаб та ш.); "реакцiя трансплантат проти господаря" (РТПГ) та цито-мегаловiрусна iнфекцiя в реципiентiв при алогеннш трансплантац^! кровотворних стовбу-рових клiтин (ало-ТКСК); СН1Д; первиннi iмунодефiцити; контамiнацiя лiкарняних, житло-вих та виробничих примiщень Aspergillus spp.
Аспергшьоз був вперше «класифiкований» у 1959 рощ, з використанням термiну «мщетома» [18]. У 1960-х роках у Лондош (Великобританiя) були вiдкритi антитша до Aspergillus [23]. На початку 80-х роюв введенi термiни "нашвшва-зивний легеневий аспергiльоз" [31] та хрошчний
некротичний легеневий аспергшьоз [13]. Згодом, у 2003 рощ, були запропоноваш критери дiагно-стики та класифшаци пащенпв [12], а пiзнiше -уточнення до критерив та розподiл захворювання на три категори [21, 28]:
• поверхневий - шфекцп слухового проходу, ропвки ока, первинне ураження шкiри;
• неiнвазивний - алерпчний бронхiт i ас-пергшьома в пацiентiв з попереднiм каверно-утворюючим легеневим захворюванням;
• швазивний - з'являеться, як правило, у пащенпв з нейтропешею; розрiзняють гостру ш-вазивну та хрошчну некротизуючу форми [5, 8].
В останне перегляди класифшаци аспер-гiльозу вiдбувалися в 2015 р. (European Respiratory Society and European Society for Clinical Mic-robiologyand Infectious Diseases) [14] та 2016 р. (Infectious Diseases Society of America)) [29]. Зпд-но з цими рекомендащями, аспергшьоз класи-фшують таким чином:
Хрошчний легеневий аспергiльоз (ХЛА):
• ХЛА серед пащенпв без ознак iмуно-супресп в минулому чи з наявними легеневими захворюваннями:
- Одиночна аспергшьома;
- Хронiчний порожнинний (кавернозний) легеневий аспергшьоз;
- Хрошчний фiброзний ^брозуючий) легеневий аспергiльоз;
- Нодулярний аспергшьоз [14].
• ХЛА серед пащенпв з вираженою iмуносупресiею або хрошчними захворюваннями (цукровий дiабет, алiментарне недо!дання, алкоголiзм та iн.):
- Щцгострий iнвазивний аспергiльоз (хронiчний некротизуючий аспергшьоз, нашв-iнвазивний легеневий аспергiльоз) [29].
• Алерпчний бронхолегеневий аспергшьоз (АБЛА) у хворих з астмою та муковюцидозом
[5, 8].
!А часпше виникае у хворих з гострою мiелоiдною лейкемiею пiд час цитостатично! iндукцii ремiсii, реципiентiв ало-ТКСК, а також у пацiентiв, яю тривало отримують СКС та iму-носупресори [10, 27].
Серед пащенпв BPIT частота виникнення IА становить 0,3-4%. кнують данi про розвиток !А у BPIT серед пащенпв з ХОЗЛ, респiраторним дистрес-синдромом, гострою печшковою недос-татнiстю, поширеними ошками, тяжкими бакте-рiальними iнфекцiями [2, 24]. Частота аспер-гiльозу серед пащенпв пульмонологiчного про-фiлю рееструеться на рiвнi до 10,5%, серед хворих протитуберкульозних диспансерiв - до 17%, у випадках посттубурекульозних порожнин
розмiрами бiльше 2 см аспергшьоми формуються приблизно в 40% випадюв [7, 10].
Тривалiсть iнкубацiйного перюду не визна-чена. Клiнiчна картина може бути рiзноманiтною залежно вщ локалiзацii вогнищ iнфекцii. У ба-гатьох хворих до появи клшчних ознак IА ви-явлють поверхневу колошзащю Aspergillus spp. дихальних шляхiв та придаткових пазух носа.
При !А первинне ураження легенiв виявляють у 80-98%, придаткових пазух носа - у 2-10%. Aspergillus spp. ангютропш, здатш проникати в судини та спричиняти тромбоз, що е чинником поширеноi гематогенноi дисемiнацii з ураженням рiзних органiв, наприклад головного мозку (320%), шкiри та пiдшкiрноi клггковини, кiсток та iнших органiв [2].
Клшчш ознаки iнвазивного легеневого аспер-гiльозу (IЛА) зазвичай неспецифiчнi. Рефрактерна до антибiотикiв лихоманка виявляеться лише в половини хворих, типовi ознаки ангiоiн-ваз^, таю як кровохаркання чи "плевральний" бшь у груднiй клiтцi - ще рiдше.
Для дiагностики IЛА використовують таю методи:
• радюлопчне дослщження (перевагу на-дають комп'ютернiй томографп (КТ) високого розрiшення та магштно-резонанснш томографii (MPT));
• специфiчний IgG до Aspergillus у сиро-ватщ кровi;
• бронхоскопiя, бронхоальвеолярний лаваж (БАЛ), бюпшя вогнищ ураження;
• мшроскошя зразкiв iз фарбуванням каль-кофлюором та бактерiологiчне дослiдження кров^ мокротиння, БАЛ та матерiалу трансто-ракальноi бiопсii;
• серологiчнi: галактоманан (БАЛ, сиро-ватка кровi, спинномозкова рщина) та (1,3)-ß-d-глюкан),
• полiмеразна ланцюгова реакцiя (БАЛ, сироватка кровi);
• гiстологiчне дослiдження бюптату з iмпре-гнацiею срiблом за ГоморьГротто [2, 5, 8, 10, 14].
При поширеному класичному рентгеноло-пчному дослiдженнi легенiв при гострому пе-ребiгу виявляють неспецифiчнi змiни, якi схожi з явищами iнфiльтрацii легеневоi тканини з роз-ширенням коренiв (реакцiя внутрiшньогрудних лiмфовузлiв на специфiчний запальний процес). При хрошчному перебiгу IЛА на рентгенограмах легешв можна побачити множиннi дрiбнi вог-нища з неоднорiдною (за рахунок звапншня) структурою, часто на rai пневмофiброзу i склеротичних змш коренiв. На КТ органiв груд-но! клiтки частiше спостерiгаеться симптом
«halo» - зниження пневматизаци легенево! тка-нини навколо вогнища ущiльнення (рис. 1А). У першi 7 дiб захворювання кiлькiсть та розмiри вогнищ можуть збiльшуватись, навт всупереч успiшнiй терапи. Однак таю змши не е про-гресуванням захворювання та не потребують змши терапи. Також типовий для 1ЛА симптом «серпа» - серпоподiбна дшянка просвiтлення,
який зумовлений наявнiстю газу навколо пато-логiчного вогнища (рис. 1Б). Однак слщ па-м'ятати, що цей симптом виникае на шзшх ста-дiях розвитку 1ЛА та свiдчить про некротичнi змши у вогнищi ураження. Проте вс рентгено-логiчнi «знахщки» потребують ретельно! дифе-ренцшно! дiагностики, особливо серед шших категорiй пацiентiв [4, 24].
А Б
Рис. 1. КТ-картина змш при 1ЛА: А - симптом «halo» (ореол), Б - симптом серпа
Щодо мшроскошчно! дiагностики iснують певнi особливостi для рiзних видiв бiологiчного матерiалу. Для приготування нативних мшро-препаратiв окремi грудочки мокротиння пере-носять препарувальними голками або бактерю-логiчною петлею в краплю спирту з глщерином або в краплю 10% розчину КОН. Накривають покривним склом, слабо натискають препару-вальною голкою i мiкроскопують при малому (1:80, окуляр 10х i об'ектив 8х) i великому (1:400, окуляр 10х i об'ектив 40х) збiльшеннях мiкроскопа.
Препарати з промивних вод, ексудату, а також жовч^ сеч^ шлункового соку, лшвору готують з нативного осаду або з осаду, отриманого в результатi центрифугування (при 1500 обертах за хвилину тривалiстю 5 хвилин). Осад петлею або пастерiвською пiпеткою переносять у краплю 10% розчину КОН на предметне скло, накри-вають покривним склом i розглядають при малому й великому збшьшеннях мшроскопа.
Для приготування зафарбованих препара^в дослiджуванi грудочки або краплю осаду рiв-номiрно розподiляють препарувальними голками або предметним склом меншого розмiру по поверхнi стерильного предметного скла до отри-мання тонкого мазка. Отриманий мазок тдсу-шують на повiтрi, фiксують метиловим спиртом або сумшшю Нiкiфорова (рiвнi частини 96%
етилового спирту й ефiру) протягом 3-5 хвилин, або триразовим фламбуванням над полум'ям пальника. Фшсований мазок фарбують за Граммом, PAS-методом (periodic acid-Schiff, Шифф-йодна кислота), калькофлюором бiлим. Пофарбо-ваний препарат мшроскопують з використанням iмерсшноl системи мiкроскопа (1:900, окуляр 10х, об'ектив 90х).
Наступний етап дiагностичного процесу -бактерюлопчне дослiдження зразюв. Патоло-гiчний матерiал засiвають на щшьне середовище Сабуро або сусло з додаванням пенщил^ i стрептомщину (100-200 ОД/мл середовища). Поив роблять у двох повторениях, враховуючи рiзнi температурнi режими вирощування мще-лiальних грибiв (+37 С та +28 С), завжди на 3 точки в цен^ чашки Петрь Тривалiсть шкубаци 4-5 дiб. Початок росту Aspergillus spp. може бути поманим вже через 48 годин, тодi як для Cryptococcus spp. потрiбно 48-72 години [1, 17, 30]. Мокротиння (вдабраш грудочки) переносять бактерюлопчною петлею або пастерiвською пшеткою на поверхню середовища Сабуро або сусла. Пюля певного термiну шкубаци засiянi чашки переглядають i при виявленш споро-ношення визначають культуру гриба. У разi вiдсутностi спороношення гриб пересiвають на диференцiальне середовище Чапека-Докса для
подальшо! щентифшаци. Осад промивних вод бронхiв чи бронхоальвеолярного лаважу (натив-ний або тсля центрифугування) забирають т-петкою i засiвають в обсязi 0,1 мл на поживш се-редовища Сабуро чи сусло.
Кров дослщжують при пiдозрi на фунгемда в двох-трьох повторних анатзах. Засiвають 5 або 10 мл кров^ вiдповiдно в 50 або 100 мл рщкого середовища Сабуро з додаванням 2% глюкози. Посiви вирощують при +37 С та +28 С протягом 10 дiб. Перший перегляд посiвiв проводять через 5 дiб, другий - через 10 дiб. На п'яту добу можна спостертати зростання мiцелiального гриба у виглядi повстяно! грудочки на днi i поверхневоi плiвки. Грибницю пересiвають на диференщаль-не середовище Чапека-Докса для визначення роду та виду гриба. Якщо на 5 добу зростання гриба не вщзначаеться, посiви витримують до 10 дшв i при вщсутносп росту результати до-слiдження рееструють як негативна
При посiвi на три точки зростання гриба в двох або трьох точках визначаеться як дiагно-стично значуще, в однш точцi - випадкове. За необхщносп, можливо провести повторний по-сiв. Далi вивчають мiкроморфологiю гриба. Так, представники роду Aspergillus е концценосцями, до його складу входять таю кл^ини: ножки, пухирцеве здуття, стеригм, ланцюжки конiдiй.
Для встановлення або пiдтвердження дiагнозу IА використовують серолопчш методи дiагнос-тики. Визначення рiвня галактаманану, який е одним з компонента кл^инно! стiнки аспергши, проводиться в лiкворi, кровi та БАЛ. Позитивним результат вважають при рiвнi оптично! щiльностi (ОЩ) > 0,7-0,8 одинищ (кра!ни Свропи) та >0,6 у США при одноразовому дослщженш, >0,5 одинищ при повторних дослщженнях у сиро-ватцi кровц у лiкворi - >0,5 одинищ; у БАЛ - >1. Щодо (1,3)^^-глюкана, вiн е компонентом кл> тинно! стiнки грибiв. Цей метод не е спе-цифiчним для жодного з вцщв грибiв, тому й використовуеться в якосп додаткового при ас-пергiльозi та кандидоз^ однак не використовуеться для криптококозу та зигомшозу. Позитивним вважають значення приблизно 70 пг/мл у тест ELISA та 7 пг/мл - у тест Wako Pure Chemical Industries [20]. Проте слщ пам'ятати, що в пащента з вираженою iмуносупресiею ан-титша до компонентiв клiтинноi стiнки можуть не утворюватись [11]. Також можливi хибно-позитивнi результати, що зумовлеш вживанням антибактерiальних препаратiв (наприклад, пше-рацилiн/тазобактама, наявнiстю галактоманану в продуктах харчування (крупи, макарони), а також перехрестними реакщями з екзоанти-
генами бактерш та iншими мiкромiцетами. У дтей хибнопозитивнi результати фiксуються часпше, нiж у дорослих. Хибнонегативнi результати можуть бути пов'язаш з профшактичним вживанням протимiкотичних засобiв [24].
Пщвищення рiвнiв фiбриногену (6 г/л та вище) та прокальцитоншу, а також С-реактив-ного протешу не е специфiчними для IM [8, 10].
Дiагноз встановлюють за наявност факторiв ризику, радiологiчних ознак IM легешв (за да-ними КТ чи рентгенолопчними ознаками) у поеднанш в визначенням галактаманану в БАЛ, сироватщ кровi чи Aspergillus spp. при мшро-скоп^, пстолопчному дослiдженнi та/або бакте-рiологiчному дослщженш матерiалу з вогнищ ураження, мокротиння, БАЛ [6]. Наявнiсть IА не виключае шфекщю, спричинену мiкобактерiями туберкульозу та нетуберкульозними мiкобакте-рiями, а також навпаки [8, 14, 29].
Лшування !ЛА повинно мiстити антимшо-тичнi засоби, усунення чи зменшення виразностi факторiв ризику та/або хiрургiчне видалення уражених тканин. Рекомендованi таю проти-грибковi препарати:
• Пероральш:
S Iтраконазол per os 200 мг двiчi на добу;
S Ворiконазол 150-200 мн двiчi на добу;
S Позаконазол per os 400 мг/добу (сус-пензiя) або 300 мг/добу (таблетки).
• Внутршньовенш:
S Miкафунгiн 150 мг на добу;
S Амфотерицин В 0,7-1 мг/кг на добу ;
S Лiпiдний комплекс амфотерицину В 3 мг/кг на добу;
S Каспофунгiн 50-70 мг на добу [2, 10,
14, 15]. . . . .
У разi неефективносп чи неможливостi хiрур-гiчного лшування рецидивуючого кровохаркання можливо використовувати шстиляци протигриб-кових засобiв у аспергшьозш порожнини. Для iнстилiцii застосовують амфотерицин В (як пасту або розчин), мшоназол, гграконазол, йодид нат-рда та нiстатин [14, 29].
Оцшку ефективностi антифунгiнальноi тера-п^' за вщсутносп швидкого погiршення стану слщ проводити на 4-7 добу. За неефективносп початкового лiкування слiд виключити iншi види мiкозiв (зигомiкоз), резистентшсть Aspergillus spp., взаемодiю з шшими лiкарськими засобами.
Антимiкотичну терапiю подовжують до зникнення ктшчних проявiв захворювання, ера-дикац^! збудника з вогнища, кушрування чи стабiлiзацii радiологiчних ознак, а також по за-вершенш перiоду нейтропен^. Середня три-валють лiкування до стабiлiзацii стану хворого
становить 20 дiб, досягнення повно! ремюп - 4-6 мюящв, у деяких випадках до 9 мюящв [14].
Для контролю ефективност лiкування необидно проводити КТ оргашв грудноï клiтки через кожш 3-6 мiсяцiв пiсля початку антимшо-тичноï терапiï. Такi тривалi термши зумовленi повiльнiстю зворотних змiн [14].
Усунення чи зниження виразностi факторiв ризику досягаеться успiшним лiкуванням загаль-ного захворювання, корекцiею нейтропенiï, а також вщмшою чи зниженням дози СКС чи ци-тостатикiв. Однак пащенти з основними за-хворюваннями, такими як саркощоз, ревматощ-ний артрит, ХОЗЛ, АБЛА чи астма, можуть бути залежними вщ iмуносупресивноï терапiï. Предш-золон 5-30 мг на добу або шша iмуносупресивна терапiя може бути обережно розглянута для контролю симптомiв [26] лише в тому випадку, якщо пащенти адекватно лшуються проти-грибковими препаратами [14].
При легкому та помiрному кровохарканш призначають транексамову кислоту (як правило, по 500 мг три рази на день), хоча вона й не л> цензована для цього показання. У пащеипв з по-мiрним або тяжким кровохарканням може знадо-битися емболiзацiя або як важливий захщ перед операщею, або як остаточне лiкування [14].
Поряд з медикаментозним лшуванням, за життевими показаннями (наприклад, при загрозi кровотечi iз судин, пошкоджених iнвазiею грибiв) проводять оперативне втручання, яке може бути ефективно виконано навт у перiодi аплазiï кровотворення.
Оскшьки колонiдiï Aspergillus spp. знаходяться в повг^ примiщень, необхiдно проводити про-фiлактичнi заходи, спрямованi на зменшення концентрацiï спор у повiтрi або на 1'х повне видалення. Це стосуеться, перш за все, вщдшень ТКМ, гематологiчного профiлю та ВР1Т. Для цього використовують такi методи: високоефек-тивне очищення повiтря за допомогою НЕРА-фiльтрiв (High Effective Purification Air), подачу пов^ря в примщення пiд пiдвищеним тиском та примщення з ламiнарним потоком повггря. Реко-мендацiï з профiлактики нозокомiального шва-зивного аспергiльозу розробленi в Центрi контролю захворюваностi та профшактики США [16].
Оскiльки прогноз цього захворювання дуже несприятливий, при його лшуванш необхiдно дотримуватися таких правил: як можна ранiше тдозрювати аспергiльоз i здiйснювати його дiагностику; негайно починати антимiкотичну терапiю; прагнути якнайшвидше вiдновити рiвень гранулоцитiв i скасовувати iмуносупре-сивну терапiю.
Нижче наведений клiнiчний випадок, який демонструе труднощi в дiагностицi та лшуванш iнвазивного легеневого аспергильозу.
Хворий 23 роюв був госпiталiзований до ге-матологiчного вiддiлення з приводу гостро! мiелоiдноi лейкеми, М4, першого гострого перюду, вторинно! анеми, тяжко! тромбоци-топенii з геморагiчним синдромом у виглядi крововиливiв у шкiру та кровотеч з ясен, з метою проведення курсу полiхiмiотерапii (ПХТ). При зборi анамнезу стало вiдомо, що першi симптоми основного захворювання проявлялися за 2 роки до звернення за медичною допомогою. Хворий скаржився на слабкють, знижену працездатнiсть, кровоточивiсть ясен, численш синьцi на тулубi, задишку, каловi маси чорного колiру. З приводу наведених вище скарг вiн звернувся до шмейного лiкаря, яким дiагностовано анемiю та тромбо-цитопенiю та рекомендовано консультащю гематолога. Протягом першо! госпiталiзацii у вiддiлення гематологи дiагноз гостро! мiелоiдноi лейкемii був тдтверджений за результатами дослiдження стернального пунктату, морфоло-гiчного дослiдження кюткового мозку, цитоге-нетичного (Карiотип: 46, XY) та iмуногiстохi-мiчного дослщження.
Хворому був запропонований курс ПХТ за стандартом: Цитозар + Доксарубiцин + Ето-позид. Однак сам пащент та його найближчi родичi вщ запропонованого лiкування вщмо-вились. Пащент та його родичi були повщомлеш про можливi негативнi наслiдки щодо стану здоров'я, якi може спричинити зволiкання з початком лiкування. Однак через 2 мюящ у зв'язку з попршенням стану пацiент був знову госпiталiзований до гематологiчного вщдшення та дав згоду на проведення курсу ПХТ. Пащент належав до групи високого ризику ймовiрних ускладнень через виразнiсть проявiв гемато-лопчного синдрому при наявному рiвнi тромбоцита - 19 Г/л.
По закшченш курсу ПХТ тривалютю 14 дiб у пацiента спостерiгалось зниження рiвня лейко-цитiв до 0,1 Г/л та прояви фебрильно^' нейтро-пенii, епiзоди падiння гемодинамiки, явища дихальноi недостатностi (SaO2 - 88%), тд-вищення температури тiла до 39-40°С. У легенях аускультативно вислуховувалось рiзко послаб-лене везикулярне дихання, особливо над правою легенею, розсiянi хрипи, частота дихальних ру-х1в - 26 за хв. Тони серця приглушеш, тахiкардiя, ЧСС - 100 за хвилину. Печiнка збiльшена на 6 см. Пащент був переведений у ВР1Т, де йому призначеш: антибютики та оксигенотерапiя, анти-мшотики (флуконазол), трансфузп еритроцитарноi
маси та свiжозамороженоï плазми, тромбокон-центрату, колонieстимулюючого фактора. Пащенту було виконано рентгенологiчне дослiдження органiв грудноï клгтки в день надходження у ВР1Т (рис. 2 А) та наступного дня (рис. 2 Б).
Через три доби шсля надходження до ВР1Т з'явилося рiзке падiння SaO2 до 55%, що супро-воджувалось скаргами на нестачу повпря, за-дишку. Шкiрнi покриви цiанотичнi. У легенях
при аускультаци вислуховувалось рiзке по-слаблення везикулярного дихання, чисельш дрiбнопухирцевi хрипи, частота дихальних ру-х1в - 29 за хв. Наступноï доби виконано рентге-нолопчне дослiдження органiв грудноï клiтки (рис. 3 А), за результатами якого було проведено корекщю терапи (призначено iтраконазол у таб-летованiй форм^, посилено дiуретичну терапiю.
А Б
Рис. 2. Рентгенограма оргашв грудно'1 клiтки у фронтальнш проекци (у положенш лежачи)
При контрольнiй рентгенограмi органiв груд-ноï клiтки шфшьтративш змiни зменшились (рис. 3 Б). Вiдмiчалась стабiлiзацiя стану хворого. У зв'язку з усуненням ознак дихально1' не-достатностi та нормалiзащeю гемодинамiки, па-цieнт був переведений до гематолопчного вщ-дiлення. Однак тривали прояви фебрильно1' ней-тропени, а також виразково-некротичних змiн на слизових оболонках ротово!' порожнини та
порушень зору внаслiдок крововиливу в лше око. При проведеннi фiбробронхоскопiï виявлено прояви пiдвищеноï кровоточивостi слизових оболонок носа, ротовоï порожнини, горташ, трахеï та головних бронхiв, субатрофда та атро-фiю слизових оболонок. Бактерюлопчне до-слiдження БАЛ: K. pneumonia 105 КУО/мл, збуд-ник чутливий до цефтрiаксону, цефiксиму, суль-бактомаксу, ципрофлоксацину, цефепiму.
Бактерюлопчне дослщження мокротиння: ви-дiлена нормальна мiкрофлора.
Пацieнту проводились гемотрансфузи та ан-тибактерiальна терашя (дорiпенем). Проте лихоманка тривала, тому було виконано КТ високого розрiшення (рис. 4), де виявлеш ознаки двобiч-них вогнищ розпаду.
У пацieнта було запiдозрено розвиток 1А, з приводу чого було взято кров для виявлення
рiвня галактомананового антигена Aspergillus та призначено вориконазол у дозi 400 мг двiчi на добу внутршньовенно. Тест на рiвень галактомананового антигена Aspergillus в кровк оптична щiльнiсть 0,1 - галактаманан не виявлено. Незва-жаючи на негативний результат тесту, вистав-лений дiагноз 1ЛА на фон нейтропенп (рiвень лейкоцитiв - 0,2 Г/л) та даш рекомендацiï з про-довження протигрибковоï терапiï.
Рис. 4. КТ високого розршення оргашв грудно'1 клiтки
Бактерiоскопiчне дослiження БАЛ на наяв-нiсть мiкобактерiй туберкульозу з фарбуванням за Цилем-Ншьсоном, бактерiологiчне дослщження на поживному середовищi Левенштейн-Йен-сена та ПЛР (GeneXpert MBT/RIF®) дало нега-тивнi результати. Проте при бактерюлопчному дослiдженнi БАЛ виявлено масивне зростання Aspergillus spp. (рис. 5).
Пащенту проводилась терашя в повному обсязi за вшма напрямками: антимшотична (во-рiконазол), антибактерiальна (дорiпенем), гема-тологiчна (колонiестимуючий фактор, транек-самова кислота). За даними результата дослщження юсткового мозку досягнута клшко-гематологiчна ремiсiя.
На тлi призначеного лшування вiдмiчалась позитивна динамша у виглядi зниження темпе-ратури тiла, мiнiмалiзацii кашлю, стабшзаци ге-матологiчних показникiв (еритроцити - 2,94 Т/л, лейкоцити - 5,2 Г/л, гемоглобш - 92 г/л).
Рис. 5. Масивне зростання Aspergillus spp. при дослвдженш БАЛ
Однак через два тижш стан хворого раптово попршився, що супроводжувалось появою вира-
А
женого кровохаркання, посиленням задишки, ви-раженою слабкiстю. Проводилась гемостатична тератя, втiм стан залишався тяжким та вщ-мiчалось прогресування кровохаркання, що стало приводом для виклика торакального хiрурга та анестезюлога. Пiсля обох консультацiй пацiента було переведо до ВР1Т. При перекладанш хворого з каталки на функщональне лiжно у ВР1Т у пащента констатована клiнiчна смерть. Проводились реашмащйт заходи протягом 30 хвилин, вщновити дiяльнiсть серця не вдалось, зафшсовано бiологiчну смерть.
За результатами патолопчного розтину вста-новлено дiагноз: основний - гострий мiело-монобластний лейкоз, стан тсля курсу ПХТ. Ускладнення основного дiагнозу: iнвазивний ас-пергшьоз з поширеними вогнищами некрозу (рис. 6 А та рис. 6 Б) та одиночним вогнищем нагноення, аррозiя легеневих судин верхньоi частки лiвоi легенi. Легенева кровотеча. Дрiбнi вогнища крововиливiв у шкiру, слизовi та се-рознi оболонки. Вираженi дистрофiчнi змiни внутрiшнiх органiв. Формування еритрост^в та фiбринозних тромбiв у судинах легень та нирок.
Б
Рис. 6. Мiкрофотографiя аутопсiйного матерiалу легеш (фарбування гематоксилш-еозином): А - вогнище некрозу з колонiдiями та спорами Aspergillus spp., Б - 400-кратне збшьшення: спори, колошди, поодинокi Aspergillus spp
ЩДСУМОК
Все вищенаведене тдтверджуе той факт, що 1ЛА е життевозагрозливим станом, особливо для пащента з тривалою нейтропенiею. При ведены таких хворих слiд якомога рашше пiдозрювати та встановлювати дiагноз 1ЛА, своечасно при-значати етiотропну антимшотичну терапiю. При пiдтвердженнi дiагнозу лшарю 6удь-яко! спе-цiальностi необхiдно ч^ко слiдувати стандартам дiагностики й лшування, а саме: виконувати КТ
високого розршення (ш в якому разi не обме-жуватися лише рентегенолопчним дослiджен-ням!), бактерiологiчне дослщження БАЛ, визна-чення рiвня галактамананового антигена саме в БАЛ (визначення його в кровi мае низький рiвень специфiчностi) та найголовнiше - адекватно оби-рати клас, дозу та шлях введення антимшо-тичних препарата. У той же час, з боку пащента вкрай важливим i необхщним е комплайенс при виконанш дiагностичних та лiкувальних заходiв.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Аравийский Р.А. Диагностика микозов / Р.А. Аравийский, Н.Н. Климко, Г.И. Горшкова. -Режим доступу: http://www.rusmedserv.com/mycolo-gy/html/labora3 .htm.
2. Васильева Н.В. Диагностика и лечение инва-зивных микозов: современные рекомендации / Н.В. Васильева, Н.Н. Климко, В.А. Цинзерлинг // Вестник Санкт-Петербург. мед. акад. последиплом. образования. - 2010. - № 4. - С. 5-18.
3. Елинов Н.П. Аспергиллёзная инфекция; подходы к её диагностике и лечению / Н.П. Елинов,
B.С. Митрофанов, Р.М. Чернопятова // Проблемы мед. микологии. - 2002. - № 4 (1). - С. 13-20.
4. Клясова Г.А. Инвазивные микозы в онкогема-тологии: современное состояние проблемы / Г.А. Клясова // Соврем. онкология. - 2001. - № 3. - С. 21-24.
5. Кривец В.А. Аспергиллез легких: клинические формы, диагностика, лечение / В.А. Кривец, И.В. Гав-рисюк // Укр. пульмонол. журнал. - 2015. - № 4. -
C. 69-74.
6. Особенности дифференциальной диагностики грибковых поражений легких (клинический случай) / В.А. Шупер, С.В. Шупер, Ю.И. Вагина, А.А. Гаври-лов // Проблеми еколопчно! та мед. генетики i ктшч. iмунолоril. - 2013. - № 4 (118). - С. 338-346.
7. Пересада Л.А. Инвазивый легочный аспергиллез - случай из практики / Л.А. Пересада // Укр. пульмонол. журнал. - 2005. - № 1. - С. 56-58.
8. Респираторная медицина: руководство: в 3 т. Т. 2 / под ред. А.Г. Чучалина. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва: Литтерра, 2017. - 544 с.
9. Руцкая Е.А. Аспергиллёз лёгких / Е. А. Руцкая // Материалы науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы лучевой диагностики». - Минск, 2001. - С. 75-81.
10. Филоненко Е.С. Инвазивные микозы в гематологии. Современные стандарты диагностики и лечения / Е.С. Филоненко, И.А. Крячок // Клинич. онкология. - 2015. - № 4 (20). - С. 49-61.
11. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review / D.W. Denning, K. Riniotis, R. Dob-rashian [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 37, Suppl. 3. - P. 265-280.
12. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review / D. W. Denning, K. Riniotis, R. Dob-rashian [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 37, Suppl. 3. - P. S265-S280.
13. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: a discrete clinical entity / R.E. Binder, L.J. Faling, R.D. Pu-gatch [et al.] // Medicine. - 1982. - Vol. 61. - P. 109-124.
14. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management /
D.W. Denning, J. Cadranel, C. Beigelman-Aubry [et al.] // Eur. Resp. J. - 2016. - Vol. 47. - P. 45-68.
15. Centres for disease control and prevention. Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia. Centers
for Disease Control and Prevention. MMWR Word Mortal Wkly Rep. - 1997. - Vol. 46, Rr-1. - P. 1-79.
16. Denning D.W. Antifungal and surgical treatment of invasive aspergillosis: review of 2,121 published cases / D.W. Denning, D.A. Stevens // Rev. Infect. Dis. -1990.
- Vol. 13, N2. - P. 345.
17. Ellepola A.N. Laboratory diagnosis of invasive candidiasis / A.N. Ellepola, C.J. Morrison // J. Microbiol.
- 2005. - Vol. 43, Spec. N. - P. 65-84.
18. Finegold S.M. Aspergillosis: a review and report of 12 cases / S.M. Finegold, D. Will, J.F. Murray // J. Med. - 1959. - Vol. 27. - P. 463-482.
19. Fridkin S.K. Epidemiology of nosocomial fungal infections / S. K. Fridkin, W. R. Jarvis // Clin. Microbiol. Rev. - 1996. - Vol. 9, N 4. - P. 499-511.
20. Harrison's Principles of internal medicine / A. Fauci, D. Kasper, D. Longo, E. Braunwald, S. Hauser [et al.]; 17 ed. - The McGraw-Hill Companies, 2008.
21. Hope W.W. The invasive and saprophytic syndromes due to Aspergillus spp. / W.W. Hope, T.J. Walsh, D.W. Denning // Med. Mycol. - 2005. - Vol. 43, Suppl. 1. - S207-S238.
22. Invasive fungal infections in patients with he-matologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003) / G. Chamilos, M. Luna, R.E. Lewis [et al.] // Haema-tologica. - 2006. - Vol. 91. - P. 986-989.
23. Longbottom J.L. Diagnostic precipitin test in Aspergillus pulmonary mycetoma / J.L. Longbottom, J. Pe-pys, F.T. Clive // Lancet. - 1964. - Vol. 1. - P. 588-589.
24. Lortholory O. Antifungal prophylaxis during neu-tropenia and immunodeficiency / O. Lortholory, B. Dupont // Clin. Microbiol. - 1997. - Vol. 10, No 3. - P. 477-504.
25. Manuel R.J. The epidemiology and prevention of invasive aspergillosis / R.J. Manuel, C.C. Kibbler // J. Hosp. Infect. - 1998 - Vol. 39, N 2. - P. 95-109.
26. Non-tuberculous mycobacterial lung infection complicated by chronic necrotising pulmonary asper-gillosis / I. Hafeez, M.F. Muers, S.A. Murphy [et al.] / Thorax. - 2000. - Vol. 55. - P. 717-719.
27. Occurrence of yeast bloodstream infections between 1987 and 1995 in five Dutch university hospitals / A. Voss, J.A.J.W. Kluytmans, J.G.M. Koeleman [et al.] // Eur. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1996. - Vol. 15, N 12.
- P. 909-912.
28. Pathogenesis and clinical features of chronic pulmonary aspergillosis is it possible to distinguish CNPA and CCPA clinically? / K. Izumikawa, T. Tashiro, M. Tashiro [et al.] // J. Infect. Chemother. - 2014. - Vol. 20. - P. 208-212.
29. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America / T.F. Patterson, G.R. Thompson III, D.W. Denning [et al.] // Clin. Infect. Diseases. -2016. - Vol. 63. - P. e1-60.
30. Review. Goldman L, Ausiello D. Cecil Medicine / L. Goldman, D. Ausiello. - 23 ed. - Saunder Elsevier, 2007.
31. "Semi-invasive" pulmonary aspergillosis: a new W.B. Gefter, T.R. Weingrad, D.M. Epstein [et al.] // Ra-look at the spectrum of aspergillus infections of the lung / diology. - 1981. - Vol. 140. - P. 313-321.
REFERENCES
1. Araviyskiy RA, Klimko NN, Gorshkova GI. [Diagnosis of fungal infections]. [Internet]. Russian. Available from: http://www.rusmedserv.com/mycology/-html/labora3.htm
2. Vasil'eva NV, Klimko NN, Tsinzerling VA. [Diagnosis and treatment of invasive mycoses: current recommendations]. Vestnik Sankt-Peterburgskoy medi-tsinskoy akademii poslediplomnogo obrazovaniya. 2010;4:5-18. Russian.
3. Elinov NP, Mitrofanov VS, Chernopyatova RM. [Aspergillosis infection; approaches to its diagnosis and treatment]. Problemy med. mikologii. 2002;4(1):13-20. Russian.
4. Klyasova GA [Invasive mycoses in oncohe-matology: the current state of the problem]. Sovre-mennaya onkologiya. 2001;3:21-24. Russian.
5. Krivets VA, Gavrysyuk IV. [Pulmonary aspergillosis: clinical forms, diagnosis, treatment]. Ukr. Pulmonol. J. 2015;4:69-74. Russian.
6. ShuperVA, Shuper SV, Vagina YuI, Gavrilov AA. [Features of differential diagnostics of fungal lung lesions (clinical case)]. Problemi ekologichnoi' ta medichnoi' genetiki i klinichnoi' imunologii'. 2013;4(118):338-46. Russian.
7. Peresada LA. [Invazivyy legochnyy aspergillez -sluchay iz praktiki]. Ukr. Pulmonol. J. 2005;1:56-58. Russian.
8. Chuchalina AG. [Respiratory medicine: a guide: in 3 tons, ed. AG Chuchalina]. Moskva, Litterra. 2017;2:133-57. Russian.
9. Rutskaya EA [Aspergillosis of the lungs]. Materialy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Aktual'nye voprosy luchevoy diagnostiki» - Minsk, 2001:75-81. Russian.
10. Filonenko ES, Kryachok IA. [Invasive mycoses in hematology. Modern standards of diagnosis and treatment]. Klinicheskaya onkologiya. 2015;4(20):49-61. Russian.
11. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, et al. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin. Infect. Dis. 2003;37:Suppl.3:265-80.
12. Denning DW, Riniotis K, Dobrashian R, et al. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review. Clin. Infect. Dis. 2003;37:Suppl.3,S265-80.
13. Binder RE, Faling LJ, Pugatch RD, et al. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: a discrete clinical entity. Medicine. 1982;61:109-24.
14. Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur. Respir. J. 2016;47:45-68.
15. Centres for disease control and prevention. Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia. Centers
for Disease Control and Prevention. MMWR Word Mortal Wkly Rep. 1997 Jan 3;46(Rr-1):1-79.
16. Denning DW, Stevens DA. Antifungal and surgical treatment of invasive aspergillosis: review of 2,121 published cases. Rev. Infect. Dis. 1990;13(2):345.
17. Ellepola AN, Morrison CJ. Laboratory diagnosis of invasive candidiasis. J. Microbiol. 2005;43(Spec.):65-84.
18. Finegold SM, Will D, Murray JF. Aspergillosis: a review and report of 12 cases. J. Med. 1959;27:463-82.
19. Fridkin SK, Jarvis WR. Epidemiology of nosocomial fungal infections. Clin. Microbiol. Rev. 1996;9(4):499-511.
20. Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. 17 ed. Harrison's Principles of internal medicine. The McGraw-Hill Companies; 2008.
21. Hope WW, Walsh TJ, Denning DW. The invasive and saprophytic syndromes due to Aspergillus spp. Med Mycol. 2005;43:Suppl. 1,S207-38.
22. Chamilos G, Luna M, Lewis RE, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003). Haematologica. 2006;91:986-9.
23. Longbottom JL, Pepys J, Clive FT. Diagnostic precipitin test in Aspergillus pulmonary mycetoma. Lancet. 1964;1:588-9.
24. Lortholory O, Dupont B. Antifungal prophylaxis during neutropenia and immunodeficiency. Clin. Micro-biol. 1997;10(3):477-504.
25. Manuel RJ, Kibbler CC. The epidemiology and prevention of invasive aspergillosis. J. Hosp. Infect. 1998;39(2):95-109.
26. Hafeez I, Muers MF, Murphy SA, et al. Non-tuberculous mycobacterial lung infection complicated by chronic necrotising pulmonary aspergillosis. Thorax. 2000;55:717-9.
27. Voss A, Kluytmans JAJW, Koeleman JGM, et al. Occurrence of yeast bloodstream infections between 1987 and 1995 in five Dutch university hospitals. Eur. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996;15(12):909-12.
28. Izumikawa K, Tashiro T, Tashiro M, et al. Patho-genesis and clinical features of chronic pulmonary as-pergillosis is it possible to distinguish CNPA and CCPA clinically? J. Infect. Chemother. 2014;20:208-12.
29. Patterson TF, Thompson III GR, Denning DW, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 2016;63:e1-60.
30. Review. Goldman L, Ausiello D. Cecil Medicine. 23 ed. Saunder Elsevier; 2007.
31. Gefter WB, Weingrad TR, Epstein DM, et al. "Semi-invasive" pulmonary aspergillosis: a new look at the spectrum of aspergillus infections of the lung. Radiology 1981;140:313-21.
♦
