CC BY
10APRECIEREA IMPACTULUI TRIPLEI TERAPII COMBINATE CU METOTREXAT, LEFLUNOMID §I WOBENZYM ASUPRA CALITÁTII
VIETII BOLNAVILOR CU ARTRITÁ REUMATOIDÁ
>
Osama HELLIS,
Universitatea de Stat de Medicina çi Farmacie Nicolae Testemitanu
Summary
Assessment of impact on quality of life in patients with rheumatoid arthritis of the use of combined triple therapy methotrexate, lefluno-mide and wobenzym
The aim ofthe study was to assess the quality of life of patients with rheumatoid arthritis (RA) in the appointment of a triple combination therapy with methotrexate (MT), leflunomide (LF) and Wobenzym (WFB).
During the study period, patients in both groups showed improved functional status. In the group with triple therapy, the average HAQ decreased from 1,5 to 0,5, and in the monotherapy group, the MT and LF-from 2,5 to 2,0 and 0,75points (p = 0,008). The number of patients with minimal disruption to functional status (HAQ of 0 to 1.0), moderate (HAQ 1,1 to 2,0) and severe (HAQ 2,1 to 3,0) at the end ofthe study in both groups was similar. Thus, the original between-group differences in functional improvement was observed. All types of therapy reduced the average daily doses of corticosteroids, together with 5,0 to 2,5 mg (all groups) and NSAIDs were abolished in 76% of patients receiving triple therapy, and approximately 50% with MT and LF alone. Thus, intergroup differences were observed in the reduction of inflammatory syndrome in triple DMARD therapy.
Резюме
Оценка воздействия на качество жизни больных ревматоидным артритом при использовании комбинированной тройной терапии метотрексатом, лефлуномидом и вобэнзимом
Цель исследования состояла в оценке качества жизни пациентов с ревматоидным артритом (РА) при назначении тройной комбинированной терапии метотрексатом (МТ), лефлуномидом (ЛФ) и вобэнзимом (ВОБ).
Во время исследования пациенты в обеих группах показали улучшение функционального состояния. В группе с тройной терапией средний показатель HAQ снизился с 1,5 до 0,5, а в группе с монотерапией, как МТ, так и ЛФ - от 2,5 до 2,0 и 0,75 (р = 0,008). Число пациентов с минимальным нарушением функционального состояния (HAQ от 0 до 1,0), средним (HAQ 1,1 до 2,0) и выраженным (HAQ 2,1 до 3,0) в конце исследования в обеих группах было аналогичным. Таким образом, подлинные межгрупповые различия в функциональных улучшениях не наблюдались. Использование всех видов терапии привело к снижению средней суточной дозы корти-костероидов, одновременно с 5,0 до 2,5 мг (во всех группах) и НПВП были отменены у 76% пациентов, получавших тройную терапию, и примерно у 50%, принимавших МТ и ЛФ в монотерапии.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, качество жизни, показатель HAQ, комбинированное лечение.
Actualitatea temei
O directie importantâ pentru îmbu-nâtâtirea terapiei artritei reumatoide (AR) este studiul combinat al câtorva preparate de bazâ [1, 7]. Combinarea a douâ preparate de bazâ nu s-a soldat cu succes [1, 2, 7]. Aceasta a dus la studierea a trei preparate de fond traditionale - meto-trexatul, leflunomida §i wobenzymul. La începutul studiului nostru au fost publicate rezultatele numai a douâ cercetâri efectuate în spitalele din SUA [2, 5, 6]. A fost demonstrat câ tripla terapie este efi-cientâ §i relativ sigurâ pentru a suprima simptomele inflamatorii la bolnavii cu AR [3, 4]. Aceste rezultate ne-au determinat sâ realizâm studii proprii de eficacitate §i tolerantâ a aplicârii împreunâ cu meto-trexatul a leflunomidei §i wobenzymului în tratamentul AR, concentrându-ne asupra analizei de mentinere în timp a efectului obtinut §i a influentei terapiei asupra progresiei radiologice a semnelor de destructie articularâ.
Scopul studiului este de a aprecia impactul triplei terapii combinate cu metotrexat, leflunomid §i wobenzym asupra calitâtii vietii bolnavilor cu artritâ reumatoidâ.
Material fi metode
Pentru realizarea studiului §i atinge-rea obiectivelor propuse, am selectat un lot de 150 de pacienti cu diagnosticul de AR, stabilit în conformitate cu criteriile de diagnostic ARA (1987). Studiul a fost desfâçurat în baza Spitalului Clinic Municipal Sfânta Treime, mun. Chiçinâu (USMF Nicolae Testemitanu, Catedra Medicinó internó nr. 1, FR §¡ SC, sectia Reumatologie) în perioada 2005-2010. Lotul de studiu a fost structurat din 3 grupuri de pacienti absolut comparabili între ei. Toti pacien-tii au fost supu§i unei evaluâri detaliate, efectuate conform unui program de examinare clinicâ complexâ elaborat de
noi, pentru a determina gradul de avansare clinicà §i paraclinicà a AR, precum §i eficacitatea tratamentului administrat.
Rezultate
Tratamentul asociat prin tripla terapie
Din cei 50 de pacienti randomizati cu terapie triplà, au finisat tratamentul în cadrul studiului 39 de persoane, 14 (35,89%) sunt la tratament continuu. În rezultatul actualului studiu (decembrie 2010, timpul mediu de administrare - 2 ani §i 8 luni, minim - 6 luni, maxim - 3 ani §i 6 luni), la 13 din 14 bolnavi efectul final obtinut se mentine ferm: 6 bolnavi - cu remisiune, 6 - cu ameliorare, un pacient prezintà ameliorare conform criteriilor ACR.
Remisiunea timpurie persistentà, obtinutà medicamentos, s-a mentinut la un pacient timp de 3,5 ani, la 3 pacienti - 3 ani, la un pacient - 2,5 ani, la altul - 1,5 ani. La 5 din 6 bolnavi ai acestui lot am determinat un debut timpuriu al AR (boala a persistat în medie 0,69 ani). La 6 pacienti pe parcursul a 0,5-2 ani de evidentà medicalà au persistat efectele pozitive obtinute, constituind îmbunàtàtire pentru ACR50, iar la un pacient - ACR20, care a fost stabilà (acesta a schimbat ulterior tripla terapie pe LF).
Efectul obtinut càtre sfârçitul terapiei triple s-a micçorat doar la un pacient (tratamentul aplicat a fost schimbat pe terapie DMARD biologic - tocilizumab 8 mg/kg/corp).
Conform evidentei pacientilor care au finisat tripla terapie, dupà abandonarea tratamentului reactii adverse nu au fost înregistrate. Dintre reactiile adverse tardive la 2 pacienti au fost înregistrate creçterea transaminazelor din ser, nu mai mult de 2 ori fatà de valorile normale, §i anemie cu hemoglobina nu mai joasà de 100g/l, iar la 4 bolnavi au fost înregistrate IRVA.
De asemenea, au fost supravegheati 8 bolnavi la care tripla terapie a fost schimbatà fie îndatà dupà finisarea tratamentului dat, fie càtre finele studiului propriu-zis, dar nu mai înainte de 9 luni de cercetàri, adicà la etapa în care puteau fi fàcute concluziile preventive.
La doi pacienti (unul cu îmbunàtàtirea efec-tului cu 50% §i al doilea - cu 20%) tripla terapie a fost schimbatà cu 2 preparate combinate: MT §i wobenzym. Cauza de anulare a LF a fost pre-zenta micronefrolitiazei, obiectivizatà prin USG (ace§ti bolnavi la initierea tratamentului studiat deja prezentau patologie renourinarà mentionatà anterior). La un pacient s-a dezvoltat o hematurie neînsemnatà. Pe parcursul urmàtoarelor 6-12 luni de evidentà, odatà cu trecerea de la tripla terapie la dubla terapie, au scàzut progresiv modificàrile
patologice suplimentare, mentionate anterior (la un pacient la ACR50 s-a mentinut efectul benefic, iar la altul - la ACR20). Creçterea în volum a calcu-lului renal a fost atestatâ la un singur bolnav, tripla terapie fiind sistatâ. Acest pacient a fost exclus din studiu peste 18 luni de tratament, câtre acel timp obtinându-se un efect benefic cu 20% dupâ crite-riile ACR. LF a fost exclusâ, iar MT §i wobenzymul au fost administrate în continuare. Peste 3 luni la pacientul dat s-au mentinut efectele benefice, dupâ criteriile ACR20.
La o bolnavâ cu îmbunâtâtire a stârii dupâ crite-riile ACR50, LF a fost abandonatâ din cauza prezentei anemiei (Hb 80g/l), fiind continuatâ administrarea celorlalte doua preparate. Nivelul Hb pe parcurs s-a ridicat, iar efectul obtinut nu s-a modificat în urmâ-toarele 12 luni de evidentâ.
Un pacient a obtinut remisiune clinicâ dupâ 24 de luni de tratament §i a fost necesarâ sistarea MT §i LF, din cauza aparitiei gastroduodenitei acute (doza MT a fost micçoratâ de la 15 mg pânâ la 10 mg pe sâptâmânâ). Dupâ tratarea gastroduodenitei §i trecerea pacientului la MT, ca monoterapie, peste 3 luni au apârut artralgii, dupâ care s-a reluat tripla terapie.
Pacientul care a dezvoltat distrofie retinianâ dupâ 9 luni de tratament §i creçterea efectelor cu 20%, tripla terapie a fost schimbatâ cu LF în monoterapie. Peste 3 luni de administrare efectul obtinut s-a mentinut.
Bolnava cu TBC pulmonarâ, agravatâ de tripla terapie (a fost evidentiatâ însânâtoçire cu ACR50), dupâ tratarea TBC i s-a recomandat continuarea tratamentului cu sulfsalazinâ, însâ fârâ efect.
La un pacient care a finisat tratamentul cu îmbunâtâtire de ACR20 tripla terapie a fost schimbatâ pe MT, doza de administrare fiind de 20 mg/ sâptâmânâ i/m, însâ creçterea dozei §i schimbarea modului de administrare a preparatului nu au con-dus la efectul scontat (fiind examinat peste 3 luni de monoterapie).
La doi pacienti, datoritâ tratamentului eficient timp de 18 §i, respectiv, 21 de luni, tripla terapie a fost substituitâ cu tratament în monoterapie LF. Într-un caz a fost obtinut efect pozitiv de ACR20, iar la celâlalt pacient leflunomida nu a avut efect.
Patru pacienti au fost excluçi din studiu peste 9 luni de cercetâri, din cauza reactiilor adverse, iar 5 au fost excluçi la diferite termene de tratament din cauza încâlcârile regulamentului protocolului de cercetare.
Monoterapia cu metotrexat
Din 50 de pacienti randomizati la monoterapie cu metotrexat, au finisat tratamentul din cadrul
studiului 25 de persoane, iar 12 sunt la terapie continua cu aceea§i doza (detinem informatie la moment doar despre ace§ti 12 pacienti). In rezultatul actualului studiu (decembrie 2010, timpul mediu de administrare - 10 luni, timpul minim - 3 luni, maxim - 4 ani), la 10 din 12 bolnavi efectul final obtinut se mentine ferm: un bolnav cu remisiune (timp de 4,5 ani), 4 bolnavi cu ameliorare, un pacient prezinta ameliorare conform criteriilor ACR50 (de la 3 pana la 12 luni), iar la 5 bolnavi - ACR20 de ameliorare. Efectul obtinut catre sfar§itul studiului: pe fundal de monoterapie MT s-a mic§orat activitatea bolii la doi pacienti (initial fiind 0 imbunatatire a starii cu 50%, iar spre sfar§it - cu 20% dupa criteriile ACR, fiind la evidenta timp de 6-12 luni).
La examenul pacientilor dupa finisarea tra-tamentului cu MT, reactii adverse ulterioare nu au fost inregistrate. Reactii adverse tardive au fost observate la 4 bolnavi (cre§terea transaminazelor din ser nu mai mult de 2 ori, 3 cazuri inregistrate de IRVA §i un pacient cu bron§ita acuta.
La doi pacienti monoterapia cu MT nu a fost su-ficienta (20% de insanato§ire conform criteriilor ACR), iar tratamentul a fost suplimentat cu wobenzym. La combinarea acestor doua preparate s-a evidentiat imbunatatirea efectului cu 50% dupa ACR (fiind la evidenta timp de 6-12 luni).
17 pacienti nu au finisat monoterapia cu MT initiata, din cauza reactiilor adverse dezvoltate peste 9 luni de tratament. La 2 dintre ei li s-a schim-bat terapia medicamentoasa cu administrarea de sulfasalazina. O pacienta a fost exclusa din studiu, din cauza dezvoltarii hepatitei medicamentoase (cu 50% de efect pozitiv), iar pe fond de tratament cu sulfasalazina a fost prezent un efect de 20% pozitiv conform ACR (ultima reevaluare fiind dupa 18 luni in cadrul acestui studiu). La un pacient cu anularea MT dupa 17 luni de studiu §i ACR50 efect pozitiv la acel moment, din cauza herpesului recidivant, a fost modificat tratamentul, fiind administrata sulfasalazina, insa un efect pozitiv nu a fost obtinut (fiind la supraveghere suplimentara 4 luni).
Un bolnav a fost exclus din studiu la stadiile timpurii, din cauza RA, §i anume a herpesului zosster, a avut efect pozitiv de ACR50, tratamentul a fost schimbat pe LF §i wobenzym §i efectul obtinut de ACR50 s-a mentinut pe parcursul urmatoarelor 12 luni de evidenta.
Trei pacienti au fost exclu§i din studiu timpuriu, din cauza monoterapiei cu MT neeficiente timp de 9 luni. La doi dintre ei tratamentul cu MT a fost abando-nat respectiv peste 15 §i 18 luni, fiind schimbat cu LF, care de asemenea a fost neeficace (fiind la evidenta 3 §i, respectiv, 4 luni), ulterior cu administrare de to-
cilizumab 8 mg/kg/corp cu efect pozitiv ACR50. Încâ un pacient a fost exclus din studiu dupâ 21 de luni de tratament, i s-a indicat leflunomid (la reevaluarea lui peste 3 luni, un efect pozitiv nu a fost semnalat).
Cinci pacienti nu au finisat tratamentul, fiind exclu§i din studiu din cauza reactiilor adverse grave (cancer gastric, limfom malign, fractura colului femural, pneumonie, otitâ purulentâ).
A§adar, din 25 de pacienti care au continuat monoterapia MT la finisarea studiului (de la 3 luni pânâ la 4 ani) efectul dorit atins a fost mentinut la 13 bolnavi (52%), iar din 12 bolnavi supu§i monoterapiei cu metotrexat (de la 3 luni pânâ la 4 ani) - la 7 bolnavi (58,33%). Toleranta la ambele tratamente este bunâ. Efectul s-a mic§orat doar la un pacient care a continuat tripla terapie §i la doi bolnavi cu monoterapie MT.
Monoterapia cu leflunomid
Din 50 de pacienti randomizati la monoterapie cu leflunomid, au finisat tratamentul din cadrul studiului 21 de persoane, iar 9 sunt tratati continuu cu aceea§i dozâ (detinem informatie la moment doar despre ace§ti 9 pacienti). În rezultatul actualului studiu (decembrie 2010, timpul mediu de administrare - 14 luni, timpul minim - 3 luni, maxim - 2,8 ani), la 6 din 9 bolnavi efectul final obtinut se mentine ferm: un bolnav - cu remisiune (timp de 2,7 ani) §i 5 - cu ameliorare, doi pacienti prezintâ ameliorare conform criteriilor ACR50 (de la 2 pânâ la 14 luni), iar la 3 - ameliorare ACR20. Efectul obtinut câtre sfârçitul studiului: pe fundal de monoterapie LF s-a mic§orat activitatea bolii la cinci pacienti (initial îmbunâtâtirea stârii cu 50%, iar spre sfârçit - cu 20% dupâ criteriile ACR, fiind la evidentâ timp de 6-12 luni).
La examenul pacientilor, dupâ finisarea trata-mentului cu LF, au fost înregistrate reactii adverse ulterioare, manifestate prin hepatitâ toxicâ medi-camentoasâ §i anemie rebelâ la tratament. Reactii adverse tardive au avut 4 pacienti (cre§terea tran-saminazelor din ser cu mai mult de 2 ori, 5 cazuri înregistrate de IRVA, trei pacienti cu bronçitâ acutâ §i unul cu pneumonie recidivantâ.
La doi pacienti monoterapia cu LF nu a fost suficientâ (20% de însânâtoçire conform criteriilor ACR), tratamentul fiind suplimentat cu wobenzym. La combinarea acestor douâ preparate s-a obtinut îmbunâtâtirea efectului cu 50% dupâ ACR (fiind la evidentâ timp de 6-12 luni).
23 de pacienti nu au finisat monoterapia cu LF initiatâ, din cauza reactiilor adverse dezvoltate peste 9 luni de tratament. La doi din ei li s-a schim-bat terapia medicamentoasâ cu administrarea de sulfasalazinâ §i wobenzym, la 5 am început tratamentul cu tocilizumab 8 mg/kg/corp. O pacientâ
a fost exclusà din studiu din cauza dezvoltàrii he-patitei medicamentoase (cu ACRSO efect pozitiv), iar pe fundalul tratamentului cu sulfasalazinà §i wobenzym am obtinut un efect pozitiv conform ACR20 (ultima reevaluare fiind dupà 18 luni În cadrul acestui studiu). La trei pacienti cu anularea LF dupà 17 luni de studiu §i ACRSO efect pozitiv la acel moment, din cauza herpesului recidivant tratamentul a fost modificat, fiind administrate sulfasalazinà §i wobenzym, cu prezenta Îmbu-nàtàtirii conform ACR20, fiind la supraveghere suplimentarà 8 luni.
Trei pacienti au fost exclu§i din studiu la stadiile timpurii din cauza RA, §i anume herpes zosster, cu efect pozitiv de ACRSO, a fost schimbat pe tratament cu sulfasalazinà, AINS §i wobenzym; efectul de ACR20 obtinut s-a mentinut pe parcursul urmàtoarelor 12 luni de evidentà.
Doi bolnavi au fost exclu§i din studiu timpuriu, din cauza monoterapiei cu LF neeficiente timp de 9 luni, dintre care un bolnav a abandonat tratamentul cu MT peste 1S luni, fiind schimbat cu administrare de tocilizumab 8 mg/kg/corp cu efect pozitiv ACRSO. Alt pacient a fost exclus din studiu dupà 18 luni de tratament, i s-a indicat asocierea de MT §i tocilizumab
8 mg/kg/corp, cu efect pozitiv ACRSO (la reevaluarea lui peste 3 luni).
§apte pacienti nu au finisat tratamentul propus §i au fost exclu§i din studiu, din cauza reactiilor adverse grave (cancer pulmonar, limfom malign, fractura colului femural, fracturà prin tasare a vertebrelor, pneumonie, otità purulentà, agranulocitozà).
A§adar, din 21 de pacienti care au continuat monoterapia LF, la finisarea studiului (de la 3 luni pânà la 2,8 ani) efectul dorit atins a fost mentinut la 17 bolnavi (71,42%), iar din 14 pacienti cu monoterapie cu metotrexat (de la 3 luni pânà la 2,8 ani) - la
9 bolnavi (б4,28%).
Astfel, toleranta la toate cele trei tratamente este bunà. Efectul s-a micçorat doar la un pacient, care a continuat tripla terapie, §i la patru pacienti cu monoterapie MT §i LF. Deci, se poate afirma cä aceste metode de tratament sunt eficiente, Însà cu o semnificativà eficacitate În cazul triplei terapii cu MT+LF+wobenzym, care prezintà o ratà semnificativà de Îmbunàtàtire ACRSO, comparativ cu monoterapia MT §i LF.
Discutii
În perioada de studiu, la pacientii din ambele grupuri de tratament s-a Îmbunàtàtit statutul functional. În grupul cu tripla terapie, indicele mediu HAQ a scàzut de la 1,S pânà la 0,S; În grupul cu monoterapie MT §i LF - de la 2,0 §i 2,S pânà la 0,7S puncte
(p=0,008). Numàrul pacientilor cu tulburarea stàrii functionale minimà (HAQ 0-1,0), medie (HAQ 1,1-2,0) §i exprimatà (HAQ 2,1-3,0) la sfârçitul studiului În am-bele grupuri a fost acelaçi. Astfel, diferente veridice Între grupuri În ceea ce priveçte Îmbunàtàtirea stàrii functionale nu au fost observate.
Utilizarea tuturor tipurilor de terapie a redus doza medie zilnicà de luare simultanà a corticoste-roizilor de la S,0 pânà la 2,S mg (În ambele grupuri). S-a anulat AINS la 7б% din pacientii tratati cu tripla terapie §i la aproximativ S0% tratati cu monoterapie MT §i LF (cu diferentà semnificativà, p=0,027). Astfel, au fost observate diferente Între grupuri În reducerea sindromului inflamator sub terapia triplà de fond.
La compararea eficacitàtii celor trei tipuri de terapii de bazà am constatat cà tripla terapie, comparativ cu MT §i LF În monoterapie, are douà avantaje mari: stabilitate semnificativà (ACR>S0) a efectului clinic §i reducerea ratei reactiilor adverse prin actiunea, posibil, a wobenzymului. Remarcàm faptul cà aceste avantaje sunt mentinute §i la mo-nitorizarea ulterioarà a pacientilor În afara studiului (maximum 4 ani). Credem cà aceste proprietàti ale terapiei de bazà sunt importante din punct de vedere clinic §i valoroase pentru pacientii cu AR. În special, se pot reduce necesitàtile pacientilor Într-o terapie cu GCS §i AINS, precum §i cu injectii intraarticulare de corticosteroizi.
ConcIuzii
Administrarea triplei terapii de baza a fost Însotità statistic §i clinic de o evidentà dinamicà pozitivà a tuturor simptomelor AR (durere, redoare matinalà, reducerea numàrului articulatiilor dureroa-se §i tumefiate), la fel §i a activitàtii bolii (scorul DAS 28), nivelului factorului reumatoid În ser §i a stàrii functionale a bolnavilor (scorul HAQ). La mai mult de jumatate din bolnavi a fost redusà substantial doza de glucocorticosteroizi §i/sau preparate AINS, sau au fost anulate aceste preparate.
La compararea triplei terapii de bazà cu monoterapia cu metotrexat sau leflunomid, am determinat diferente semnificative În frecventa amelioràrii (ACR>S0), acest efect fiind urmàrit la 48,71% din bolnavi (p=0,0017). Suportarea triplei terapii de baza a fost În totalitate mult mai Îmbucuràtoare §i s-a deosebit semnificativ de suportarea monoterapiei cu metotrexat sau leflunomidà. Frecventa reactiilor adverse, care a necesitat Întreruperea tratamentului, a fost neÎnsemnatà la bolnavii ce au primit tripla terapie (8% pacienti), cu o ratà semnificativ mai mare În grupul cu monoterapie MT (14%) §i În cel cu LF (1б%) (p=0,031).
Bibliografie
1. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis, in Arthritis Rheum, 1996, no. 39(5), p. 713-722.
2. Balsa A., Del Amo J., Blanco F., et al., Prediction of functional impairment and remission in rheumatoid arthritis patients by biochemical variables and genetic polymorphisms, in Rheumatology (Oxford), 2010, nr. 49(3), p. 458-466.
3. Breedveld F.C., Dayer J.M., Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis, in Ann. Rheum. Dis., 2000, nr. 59(11), p. 841-849.
4. Dominick K.L., Ahern F.M., Gold C.H., Heller D.A., Health-related quality of life among older adults with arthritis, in Health Qual. Life Outcomes, 2004, nr. 2(1), p. 5.
5. Helmick C.G., Felson D.T., Lawrence R.C., Gabriel S., Hirsch R., Kwoh C.K., Liang M.H., Maradit Kremers H., Mayes M.D., Merkel P.A., Pillemer S.R., Reveille J.D., and
Stone J.H., For the National Arthritis Data Workgroup. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States: Part I, in Arthritis Rheum., 2008, nr. 58(1), p. 15-25.
6. Olsen N.J., Stein C.M., New drugs for rheumatoid arthritis, in N. Engl. J. Med, 2004, nr. 350(21), p. 2167-2179.
7. Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L., et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a doubleblind, randomised, multicentre trial. European Leflunomide Study Group, in Lancet, 1999, nr. 353(9149), p. 259-266.
Osama Hellis, doctorand, Clinica Medicina Interna nr. 5, Reumatologie ji Nefrologie; tel. 069319593; tel. 079542966 (Russu Eugeniu); e-mail: [email protected]
Prezentat la 24.03.2011
