CC BY
10
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
17
ЛФСП в дозе 106 клеток/особь в физиологическом растворе (объем введения — 0,5 мл). Животные были разделены на 4 группы: «контроль» — крысы, не получавшие терапию; «масляная кислота» — крысы, получавшие масляную кислоту (внутрижелудочно в дозе 11,5 мг/кг на всем протяжении эксперимента); «цисплатин» — крысы, получавшие противоопухолевую терапию (цисплатин-эбеве 8 мг/кг однократно, через 48 ч от момента трансплантации ЛФСП); «масляная кислота + цисплатин» — крысы, получавшие масляную кислоту совместно с противоопухолевым препаратом. Оценивали продолжительность жизни подопытных животных и динамику роста первичного опухолевого узла.
Результаты. Применение масляной кислоты достоверно способствовало увеличению средней продолжительности жизни животных в среднем на 14 %. При этом наблюдалось клинически значимое торможение роста опухоли (ТРО) на 67 % (10-е сутки) и 60 % (20-е сутки). Включение масляной кислоты в схему терапии ЛФСП цисплатином не уменьшало продолжительность жизни крыс и существенно усиливало ингибирование роста опухолевого узла. ТРО в группе «Масляная кислота + Цисплатин» составляло 99 и 61 % (10-е и 20-е сутки соответственно).
Заключение. В ходе предварительных экспериментов показано, что применение масляной кислоты (в режиме монотерапии и при включении в состав схемы противоопухолевого лечения) приводит к ингибированию роста ЛФСП.
А.Ю. Вигоров1, Е.Н. Чулаков1, Д.А. Груздев1, Г.Л. Левит1, М.А. Барышникова2, З.С. Шпрах, В.П. Краснов1 СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ КОНЪЮГАТОВ ПУРИНА И 2-АМИНОПУРИНА ИОС УрО РАН, Екатеринбург, Россия; 2ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Введение. Синтез и изучение производных пурина, представляющих собой аналоги фолиевой кислоты, представляет значительный интерес, поскольку опухолевые клетки отличаются гиперпродукцией фолатных рецепторов, а производные и аналоги фолиевой кислоты характеризуются избирательным накоплением в опухоли. Кроме того, структурные аналоги фолиевой кислоты применяются в терапии туберкулеза и других бактериальных инфекций.
Цель исследования. Синтезировать новые конъюгаты пурина и 2-аминопурина, содержащие фрагмент амино-бензоил-(5)-глутаминовой кислоты, присоединенный напрямую в положение 6 пуринового ядра или через спейсер (остаток этилендиамина), и изучить их противоопухолевую активность в экспериментах in vitro.
Материалы и методы. Для получения целевых конъю-гатов использована реакция нуклеофильного замещения хлора в 2-амино-6-хлорпурине и 6-хлорпурине 4-амино-бензойной кислотой или ее производным с последующей конденсацией с диметиловым эфиром (^)-глутаминовой кислоты и щелочным гидролизом. Состав и строение синтезированных производных ^[пурин-6-ил)-4-амино-бензоил]-(5)-глутаминовой кислот установлены на осно-
вании данных ЯМР-спектроскопии, элементного анализа и хромато-масс-спектрометрии высокого разрешения. Изучение противоопухолевой активности 9 новых конъю-гатов пурина и 2-аминопурина проведено на следующих клеточных линиях опухолей человека: карцинома толстой кишки HCT-116; карцинома предстательной железы РС-3; карцинома легкого А549; аденокарцинома молочной железы MCF-7; Т-клеточный лимфобластный лейкоз Jurkat, полученных из Банка клеточных линий ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, с использованием 3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5-дифенил-тетразолий бромида (МТТ-тест).
Результаты и заключение. Синтезирован ряд новых конъюгатов пурина и 2-аминопурина, содержащих фрагмент аминобензоил^-глутаминовой кислоты и представляющих собой аналоги фолиевой кислоты. Противоопухолевая (цитотоксическая) активность синтезированных соединений изучена в экспериментах in vitro (МТТ-тест) на клеточных линиях опухолей человека. Установлено, что ни одно из исследованных соединений в концентрации 100 мкМ не вызывало гибели клеток >50 %. Таким образом, изученные соединения не обладают цитотоксической активностью в отношении клеточных линий опухолей человека.
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (грант № 14-13-01077).
Ю.Л. Володина1, А.С. Тихомиров23, Л.Г. Деженкова2, Д.Н. Калюжный4, В.Б. Цветков5, А.Е. Щекотихин2,3, А.А. Штиль1, 2
АНТРАФУРАНДИОНЫ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ КЛАСС ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБНУНИИНА, Москва, Россия; 3РХТУ, Москва, Россия;
4ФГБУН «ИМБ им. В.А. Энгельгардта РАН», Москва, Россия;
5ФГБУН «ИНХС им. А.В. Топчиева РАН», Москва, Россия
Введение. Используемые в клинике производные ан-трахинона (доксорубицин, даунорубицин и др.) недостаточно эффективны при лечении опухолей, устойчивых к ряду препаратов. В результате оптимизации структуры гетероциклических производных антрахинона получены соединения, содержащие циклические диамины в боковой цепи (в частности, антрафуранкарбоксамиды), перспективные для создания новых противоопухолевых средств.
Цель исследования. Установить механизмы гибели опухолевых клеток и изучить связь «структура—активность» в ряду антрафуранкарбоксамидов.
Материалы и методы. Изучали цитотоксичность, клеточный цикл и гибель опухолевых клеток различного тканевого происхождения, ингибирование топоизомераз I и II, комплексообразование с ДНК и протеинкиназами in vitro, токсичность и противоопухолевую эффективность in vivo.
Результаты. Большинство антрафуранкарбоксамидов вызывают апоптоз опухолевых клеток, включая сублинии с нефункционирующим p53 или гиперэкспрессией P-гли-копротеина, резистентные к доксорубицину. Производные
18
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
образуют комплексы с двухцепочечной ДНК и ингибируют топоизомеразы I и/или II. Лидерное соединение ЛХТА-2034 также ингибирует ряд серин-треониновых протеинкиназ, а его пероральная лекарственная форма эффективна на модели перевивного лейкоза мышей Р-388. Важно, что при сходстве структуры активных соединений выявляются значительные различия их биологических свойств — цито-токсичности, нарушений клеточного цикла и функции топоизомераз, аффинности к ДНК, противоопухолевой эффективности.
Заключение. Возможности химической модификации антрафуранкарбоксамидов позволяют получать серии активных производных антрахинона, характеризующихся многообразием мишеней и механизмов цитотоксичности. Тем не менее алгоритмы направленной оптимизации этих структур по-прежнему в процессе изучения.
Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ и ДНТ в рамках научного проекта № 17-53-45105 ИНДа.
М.С. Воронцова1, Н.Б. Морозова1, Т.А. Кармакова1,
A.А. Панкратов1, Р.И. Якубовская1, В.К. Тищенко2,
B.М. Петриев2, О.А. Сморызанова2, Н.М. Больбит3, В.Р. Дуфлот3
термочувствительный коллапсирующий полимер, меченный 153-самарием, для локальной радионуклидной терапии злокачественных опухолей: доклинические исследования
1МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва, Россия; 2МРНЦим. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск, Калужская область, Россия; 3АО НИФХИ им. Л.Я. Карпова, Обнинск, Калужская область, Россия
Введение. Радиофармацевтический препарат (РФП) «КАРП-ХеМ, 15^т» — термочувствительный коллапсирующий гидрогель на основе поли-^изопропилакриламида, хелатно меченного самарием-153, разработан для локальной радионуклидной терапии злокачественных опухолей.
Цель исследования. Характеристика медико-биологических свойств «КАРП-ХеМ, 15^т» по программе доклинических испытаний.
материалы и методы. Исследование противоопухолевой активности и биораспределения «КАРП-ХеМ, 15^т» проводили на мышах с подкожно привитыми опухолями (меланома В16^1 и саркома S37). Токсикологические исследования выполнены согласно существующим методическим рекомендациям с использованием полного аналога РФП, меченного самарием-152.
результаты. Однократное внутриопухолевое введение «КАРП-ХеМ, 15^т» мышам с меланомой В16^1 в дозах 1 и 0,5 мКи приводит к биологически значимому торможению роста опухоли (ТРО): 55—79 % на протяжении 25 дней наблюдения. На модели саркомы S37 величина ТРО не превышала 62 %. Противоопухолевый эффект не зависел от дозы РФП. В 1-е сутки после введения «КАРП-ХеМ, 15^т» большая часть активности — до 88 % — удерживает-
ся в опухоли, через 7 дней в ткани В16^1 определяется до 42 % введенной дозы, в ткани S37 — до 57 %. «КАРП-ХеМ, 15^т» в незначительных количествах поступает в кровоток, основным органом выведения радиоактивности из организма животных являются почки (0,9 % от введенной дозы). Однократное подкожное и внутримышечное введение «КАРП-ХеМ, 15^т» мышам и крысам (самцам и самкам) в дозах от 250 до 2000 мг/кг, а также ежедневное (14 дней) подкожное введение препарата в суммарных дозах 500 и 2000 мг/кг удовлетворительно переносилось животными. «КАРП-ХеМ, 15^т» не оказывал токсического действия на периферическую кровь, печень, почки, состояние системы гемостаза и центральной нервной системы у кроликов. Инкапсулированный в месте введения препарат не вызывал местных патологических реакций. «КАРП-ХеМ, 15^т» в эквитерапевтической дозе (ЭТД) и дозе 10ЭТД не вызывал анафилактического шока у сенсибилизированных морских свинок и не оказывал супрессивного действия на состояние иммунной системы мышей. У мышей «КАРП-ХеМ, 15^т» в дозах 30ЭТД и 100ЭТД не проявлял цитогенетической и мутагенной активности.
Заключение. Препарат «КАРП-ХеМ, 15^т» при внутри-опухолевом введении способен местно удерживать терапевтическую дозу радиоактивности и не оказывает токсического действия в широком диапазоне доз. «КАРП-ХеМ, 15^т» перспективен для разработки методов локальной ра-дионуклидной терапии солидных злокачественных опухолей.
Л.Л. Высоцкая, А.К. Голенков, Т.А. Митина, Е.В. Трифонова, Е.В. Катаева, Ю.Б. Черных, Е.Ф. Клинушкина, С.Г. Захаров, К.А. Белоусов
анализ 12-летней общей выживаемости больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ, в широкой клинической практике
ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия
Введение. Высокая эффективность ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ), оцененная по непосредственным результатам лечения, известна. Научно-практический интерес представляет изучение отдаленных результатов лечения ИТК больных ХМЛ в реальной клинической практике.
Цель исследования. Оценка эффективности лечения ИТК 1-й линии (иматинибом) (ИМ) и 2-й линии (нилоти-нибом (НЛ) и дазатинибом (ДЗ)) неселективной группы пациентов с ХМЛ в реальной клинической практике по отдаленным результатам.
материалы и методы. В научную оценку включена неселективная группа из 88 пациентов с ХМЛ: 44 пациента с ХМЛ в ранней хронической фазе (РХФ), 44 пациента в поздней хронической фазе (ПХФ), получающих ИТК 1-й и 2-й линий (ИМ, НЛ, ДЗ) в условиях реальной клинической практики. На момент начала заболевания все пациенты получали ИТК 1-й линии — ИМ. Рекомендуемая доза ИМ у больных в РХФ была 400 мг/сут. Однако фактически получаемая средняя суточная доза (ССД) ИМ, определяемая количеством реально принятых капсул в сутки
