Научная статья на тему 'Синтез и изучение противоопухолевой активности новых конъюгатов пурина и 2-аминопурина'

Синтез и изучение противоопухолевой активности новых конъюгатов пурина и 2-аминопурина Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
70
10
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Вигоров А.Ю., Груздев Д.А., Левит Г.Л., Барышникова М.А., Шпрах З.С.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Синтез и изучение противоопухолевой активности новых конъюгатов пурина и 2-аминопурина»

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

17

ЛФСП в дозе 106 клеток/особь в физиологическом растворе (объем введения — 0,5 мл). Животные были разделены на 4 группы: «контроль» — крысы, не получавшие терапию; «масляная кислота» — крысы, получавшие масляную кислоту (внутрижелудочно в дозе 11,5 мг/кг на всем протяжении эксперимента); «цисплатин» — крысы, получавшие противоопухолевую терапию (цисплатин-эбеве 8 мг/кг однократно, через 48 ч от момента трансплантации ЛФСП); «масляная кислота + цисплатин» — крысы, получавшие масляную кислоту совместно с противоопухолевым препаратом. Оценивали продолжительность жизни подопытных животных и динамику роста первичного опухолевого узла.

Результаты. Применение масляной кислоты достоверно способствовало увеличению средней продолжительности жизни животных в среднем на 14 %. При этом наблюдалось клинически значимое торможение роста опухоли (ТРО) на 67 % (10-е сутки) и 60 % (20-е сутки). Включение масляной кислоты в схему терапии ЛФСП цисплатином не уменьшало продолжительность жизни крыс и существенно усиливало ингибирование роста опухолевого узла. ТРО в группе «Масляная кислота + Цисплатин» составляло 99 и 61 % (10-е и 20-е сутки соответственно).

Заключение. В ходе предварительных экспериментов показано, что применение масляной кислоты (в режиме монотерапии и при включении в состав схемы противоопухолевого лечения) приводит к ингибированию роста ЛФСП.

А.Ю. Вигоров1, Е.Н. Чулаков1, Д.А. Груздев1, Г.Л. Левит1, М.А. Барышникова2, З.С. Шпрах, В.П. Краснов1 СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ КОНЪЮГАТОВ ПУРИНА И 2-АМИНОПУРИНА ИОС УрО РАН, Екатеринбург, Россия; 2ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Введение. Синтез и изучение производных пурина, представляющих собой аналоги фолиевой кислоты, представляет значительный интерес, поскольку опухолевые клетки отличаются гиперпродукцией фолатных рецепторов, а производные и аналоги фолиевой кислоты характеризуются избирательным накоплением в опухоли. Кроме того, структурные аналоги фолиевой кислоты применяются в терапии туберкулеза и других бактериальных инфекций.

Цель исследования. Синтезировать новые конъюгаты пурина и 2-аминопурина, содержащие фрагмент амино-бензоил-(5)-глутаминовой кислоты, присоединенный напрямую в положение 6 пуринового ядра или через спейсер (остаток этилендиамина), и изучить их противоопухолевую активность в экспериментах in vitro.

Материалы и методы. Для получения целевых конъю-гатов использована реакция нуклеофильного замещения хлора в 2-амино-6-хлорпурине и 6-хлорпурине 4-амино-бензойной кислотой или ее производным с последующей конденсацией с диметиловым эфиром (^)-глутаминовой кислоты и щелочным гидролизом. Состав и строение синтезированных производных ^[пурин-6-ил)-4-амино-бензоил]-(5)-глутаминовой кислот установлены на осно-

вании данных ЯМР-спектроскопии, элементного анализа и хромато-масс-спектрометрии высокого разрешения. Изучение противоопухолевой активности 9 новых конъю-гатов пурина и 2-аминопурина проведено на следующих клеточных линиях опухолей человека: карцинома толстой кишки HCT-116; карцинома предстательной железы РС-3; карцинома легкого А549; аденокарцинома молочной железы MCF-7; Т-клеточный лимфобластный лейкоз Jurkat, полученных из Банка клеточных линий ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, с использованием 3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5-дифенил-тетразолий бромида (МТТ-тест).

Результаты и заключение. Синтезирован ряд новых конъюгатов пурина и 2-аминопурина, содержащих фрагмент аминобензоил^-глутаминовой кислоты и представляющих собой аналоги фолиевой кислоты. Противоопухолевая (цитотоксическая) активность синтезированных соединений изучена в экспериментах in vitro (МТТ-тест) на клеточных линиях опухолей человека. Установлено, что ни одно из исследованных соединений в концентрации 100 мкМ не вызывало гибели клеток >50 %. Таким образом, изученные соединения не обладают цитотоксической активностью в отношении клеточных линий опухолей человека.

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (грант № 14-13-01077).

Ю.Л. Володина1, А.С. Тихомиров23, Л.Г. Деженкова2, Д.Н. Калюжный4, В.Б. Цветков5, А.Е. Щекотихин2,3, А.А. Штиль1, 2

АНТРАФУРАНДИОНЫ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ КЛАСС ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ФГБУ«НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБНУНИИНА, Москва, Россия; 3РХТУ, Москва, Россия;

4ФГБУН «ИМБ им. В.А. Энгельгардта РАН», Москва, Россия;

5ФГБУН «ИНХС им. А.В. Топчиева РАН», Москва, Россия

Введение. Используемые в клинике производные ан-трахинона (доксорубицин, даунорубицин и др.) недостаточно эффективны при лечении опухолей, устойчивых к ряду препаратов. В результате оптимизации структуры гетероциклических производных антрахинона получены соединения, содержащие циклические диамины в боковой цепи (в частности, антрафуранкарбоксамиды), перспективные для создания новых противоопухолевых средств.

Цель исследования. Установить механизмы гибели опухолевых клеток и изучить связь «структура—активность» в ряду антрафуранкарбоксамидов.

Материалы и методы. Изучали цитотоксичность, клеточный цикл и гибель опухолевых клеток различного тканевого происхождения, ингибирование топоизомераз I и II, комплексообразование с ДНК и протеинкиназами in vitro, токсичность и противоопухолевую эффективность in vivo.

Результаты. Большинство антрафуранкарбоксамидов вызывают апоптоз опухолевых клеток, включая сублинии с нефункционирующим p53 или гиперэкспрессией P-гли-копротеина, резистентные к доксорубицину. Производные

Спецвыпуск / том 17 / 2018

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.