CC BY
3Антикоагулянтлар ва уларнинг кулланилиши
Лутфулла Сайдуллаевич Махмонов Феруза Хайдаровна Маматкулова Жахонгир Шерзод угли Усмокулов Бахтиёр Сироджкулович Меликулов Самарканд давлат тиббиёт университети
Аннотация: Ушбу маколада антикоагулянтлар ва уларнинг кулланилиши тугрисида батафсил маълумот келтирилган.
Калит сузлар: антикоагулянт, тиббиёт, протромбин
Anticoagulants and their use
Lutfulla Saidullaevich Makhmonov Feruza Khaidarovna Mamatkulova Jakhongir Sherzod oglu Usmakulov Bakhtiyar Sirodzhkulovich Melikulov Samarkand State Medical University
Abstract: This article provides detailed information on anticoagulants and their
uses.
Keywords: anticoagulant, medicine, prothrombin
Тиббиётда тез-тез содир булганидек, огиз оркали буюриладиган антикоагулянтларини куллаш тасодифан бошланган. Уларнинг кашф этилиши тарихи ХХ аср бошларида Шимолий Америка ва Канадада корамолларда кузатилган галати геморрагик диатез ташхиси билан боглик. 20-йилларда бу касалликни кондаги протромбин этишмовчилиги билан изохловчи ишлар пайдо булди [1], бу сигирлар чириган пичан истеъмол килганда пайдо булганди [2]. Тугри ташхис A.Quick 1935 йилда протромбин вактини аниклаш усулини кашф этганидан кейингина куйилди [3]. Ушбу тест натижалари шуни курсатдики, хайвонларда улимга олиб келадиган кон кетишининг сабаби протромбин комплекс омилларининг этишмаслиги булиб, чириган пичандан ажратилган захарли модда 4-гидроксикумарин сифатида тавсифланади ва " дикумарол " деб номланади [4,5].
Бисгидроксикумарин 1940 йилда америкалик биокимёгар K.Link томонидан дори сифатида олинган ва унга " дикумарол " номини берган [6].
Деярли бир вактнинг узида Н. Dam томонидан олиб борилган тадкикотлар шуни курсатдики, эфирда эрийдиган фракцияси йук диэтада товукларга эфирда эрийдиган фракциясиз овкатлар билан бокилганда хам протромбин етишмовчилиги билан боглик геморрагик аломатлар пайдо булади [7]. Рационда етишмаётган модда К витамини (коагуляцион витамин) деб аталди. Шу билан бирга, К витамини бисгидроксикумарин сабаб булган протромбин етишмовчилиги учун самарали антидот эканлиги курсатилди [8]. Дисумарол тез орада куп микдордаги хосилаларнинг аждоди булди, уларнинг барчаси К витамини билан антагонистик узаро таъсир туфайли антикоагулянт таъсир курсатди. Ушбу антитромботик дорилар гурухи антивитаминлар К (АВК) ёки билвосита антикоагулянтлар деб атала бошланди.
Жадвал 1.
Огиз оркали кабул килинадиган антикоагулянтларнинг дозалари ва ярим
емирилиш даври
Дори воситаси Ярим чикиш вакти, с Куллаб турувчи дозаси, мг/сут
уртача амплитуда
Варфарин 42 6 1-20
Фенпрокумон 160 3 0,75 - 6
Дикумарол 24 -100 75 25-150
Этилбискумацетат 2,5 450 150 - 900
Фениндион 5 100 25 - 200
Фенилин 5 75 50 -150
Антитромботик воситалар сифатида кулланила бошланди [9-14]. Антикоагулянтлар, бошка куплаб дорилар каби, клиникага киритилишида уч боскичдан утади: 1) умумий узлаштирилиш ва терапевтик самарадорликни кайта бахолаш боскичи; 2) камчиликларни аниклаш боскичи; 3) клиник тажриба ва махсус тадкикотлар асосида терапиянинг тактикаси ва усулларининг терапевтик ахамиятини аниклаш ва куплаб масалаларни хал килиш боскичи [15]. Бирок, клиникада антивитамин К дан фойдаланиш буйича кенг куламли, 50 йилдан ортик тажрибага карамай, бир катор масалалар хали тулик хал этилмаган. Улардан фойдаланиш курсаткичлари мунозарали булиб колмокда. Х,озирги вактда АВК нинг веноз тромбоз ва упка эмболиясини даволашда самарадорлиги энди шубха тугдирмайди. Иккинчи холда, К антивитаминлари билан узок муддатли даволаш асосан тромбоэмболиянинг такрорий эпизодларини олдини олиш учун курсатилади [16-18]. Ушбу дорилар хар кандай келиб чикиши хилпилловчи аритмия фибрилациясида тромбоэмболик асоратларни олдини олиш учун муваффакиятли кулланилади [19, 20]. Юрак жаррохлигидан сунг беморларда АВК дан фойдаланиш зарурати махаллий ва хорижий тадкикотчилар томонидан таъкидланади. Уларнинг
самарадорлиги, шунингдек, сунъий юрак клапанларини имплантация килиш пайтида тромбоэмболик асоратларнинг олдини олиш учун хам исботланган [21]. Огиз оркали бериладиган антикоагулянтлар операциядан кейинги тромбоз билан курашиш буйича бир катор тадбирларда уз урнини топди. Тромбоз хосил булишининг олдини олишнинг ушбу турида гепариннинг кичик дозаларига (ёки паст молекуляр огирликдаги гепарин), баъзи клиник холатларда (сон тукималарининг катта кисмини йук килиш ва куп микдорда ажралиш билан бирга келадиган пластик жаррохлик ва бошка операциялар пайтида ) устувор ахамиятга эга. Буни беморларнинг ушбу тоифасида утказилган куплаб клиник тадкикотлар курсатди, уларнинг натижалари К антивитаминларининг гепаринга нисбатан яхширок профилактик таъсирини курсатди [22].
Агар санаб утилган барча клиник вазиятларда ВКАни тайинлаш масаласи тадкикотчиларнинг мутлак купчилиги томонидан ижобий хал килинган булса, мамлакатимизда хам, хорижда хам шифокорлар юрак-кон томир касалликлари учун ушбу дорилар гурухини тайинлаш максадга мувофиклигини мухокама килмокдалар . Миокард инфарктини даволаш учун биринчи марта огиз оркали антикоагулянтлар кулланилган [13]. Ушандан бери беморларнинг ушбу тоифасида огиз орвали бериладиган антикоагулянтларининг самарадорлигини аниклаш учун куплаб клиник тадкикотлар утказилди, уларнинг натижалари хам улардан фойдаланиш фойдасига гапиради ва ВКА самарадорлигини ошкор килмайди.
Факатгина куплаб клиник кузатувларнинг тулик ретроспектив тахлили уларни амалга оширишда бир катор услубий хатоларни аниклашга имкон берди, бунинг натижасида ВКА нинг ижобий таъсири купинча текисланди. Ушбу хатолар беморни танлаш принципи, назорат гурухларини шакллантиришнинг тугрилиги, беморларнинг сони ва уларни кузатиш давомийлиги, шунингдек, огиз оркали бериладиган антикоагулянтлари билан даволаш самарадорлиги мезонлари ва гипокоагуляциянинг сакланиб колган даражаси билан боглик эди. Шундай килиб, Chalmers ва соавт. (1977) дунёнинг турли мамлакатларида миокард инфарктининг касалхона боскичида булган беморларда ВКАларни кабул килишда утказилган 32 та клиник тадкикотларни тахлил килди ва бу дорилар улимни 20% га камайтиради деган хулосага келди. Тадкикотчилар уз ишларини шундай якунладилар: "Геморрагик асоратлардан куркиш улим даражасининг кичик, аммо статистик жихатдан сезиларли даражада камайишига, шунингдек, антивитамин К дан фойдаланиш билан тромбоэмболик асоратларнинг клиник жихатдан таъсирчан ва статистик жихатдан сезиларли даражада пасайишига соя солиши мумкинлигини тасаввур килиш кийин. Уткир миокард инфаркти булган беморларда. Миокард инфаркти билан огриган беморларда ВКА билан кейинги узок муддатли даволаниш хам
уларнинг самарадорлигини тасдикдади. Бир катор муаллифларнинг фикрига кура, ушбу беморларда 5 йил давомида огиз оркали кабул килинган антикоагулянтлардан сунг, умумий улим даражаси назорат гурухига нисбатан 2 баравар, реинфаркт частотаси эса 3 баравар камайди [23, 24].
Жадвал 2.
Огиз оркали кабул килинадиган антикоагулянтлар билан даволашда тавсия
этилган терапевтик МХ,С кийматлари
Курсатмалар БГБ (1990) АЮУК; (1989)
Чукур веналарнинг постоперацион тромбозлари (умумий жаррохликда) 2,0 - 2,5 2,0 - 3,0
Жаррохлик амалиётида чукур веналарнинг постоперацион тромбозлари 2,0 - 3,0 2,0 - 3,0
Инфаркт миокардида, веноз тромбоэмболиянинг профилактикаси 2,0 - 3,0 2,0 - 3,0
веналар тромбозини даволаш 2,0 - 3,0 2,0 - 3,0
упка эмболиясини даволаш 2,0 - 3,0 2,0 - 3,0
Утиб кетувчи ишемик хужумлар, профилактикаси 2,0 - 3,0 -
Юрак клапанлари тукимаси, профилактика 2,0 - 3,0 2,0 - 3,0
Булмачалар фибрилляцияси, профилактика 2,0 - 3,0 2,0 - 3,0
Клапанлар касаллиги, профилактика 2,0 - 3,0 2,0 - 3,0
Артериал касалликлар, профилактикаси 3,0 - 4,5 2,0 - 3,0
Юрак клапанларини механик протезлаш, профилактикаси 3,0 - 4,5 3,0 - 4,5
Тизимли кайтар эмболия, профилактикаси 3,0 - 4,5 3,0 - 4,5
Эслатма: АЮУ; - Америка юрак, упка ва кон институти; БГБ- Британия гематологлари бирлашмаси.
Антитромбин III даражасини пасайтиришнинг клиник ахамияти ва уни
даволашнинг сунгги узгаришлари ВКАни куллаш учун яна бир курсатма деб топилди. ВКА билан даволаш пайтида антитромбин III даражаси ошиши кайд этилган. Ушбу ходиса ирсий ва орттирилган этишмовчилик билан огриган беморлар учун хам тавсифланган [25]. Ушбу кузатишлар уткир нефротик синдроми булган беморларга ВКАни профилактик ва терапевтик куллашни тавсия килиш учун асос булди, уларда антитромбин III даражаси хам пасайган [26].
Шубхасиз, тромб хосил булиш механизмлари ва унинг турли касалликларнинг ривожланиши ва ривожланишидаги роли хакидаги билимларимиз чукурлашиб бориши билан ВКА дан фойдаланиш курсаткичлари кенгаяди.
Огиз орцали цабул цилинадиган антикоагулянтларнинг таъсир цилиш механизми
Огиз оркали кабул килинадиган антикоагулянтларнинг таъсир механизмини тавсифлаб, шуни таъкидлаш керакки, фибрин хосил булишини
ингибиторловчи бошка дорилар (гепарин, дефибринаторлар) дан фаркли уларок, АВКлар гепатоцитларда III, IX ва Х коагуляцион омилларнинг шаклланишига тускинлик килади. Гипокоагуляция холатида АВК нинг бундай таъсири уларнинг эпоксиддан К витамини регенерациясини блокировка килиш оркали коагуляцион омил прекурсорларининг К витаминига боглик карбоксилланишига таъсири билан изохланади [27].
Бу дориларни организмдан ташкаридаги конга таъсир килмаслиги, огиз оркали кабул килинганда самарали булиши, уларнинг таъсири протромбин комплекси оксиллари оркали амалга ошиши, умумий антагонисти К витаминига эга эканлиги билан бирлаштирилган. антитромботик таъсирнинг пайдо булиш вакти - уртача 3-5 кундан кейин кузатилади. АВК таъсирида яримпарчаланиш даври энг киска булган VII омил плазмадан бир неча соат ичида йукола бошласа хам, тулик антитромботик таъсир факат К витаминига боглик булган туртта омилнинг концентрацияси пасайганда пайдо булади [28]. Долган учта омилнинг (протромбин учун мос равишда 3-4, 1 ва 2 кун, IX ва X омиллар) ярим емирилиш даврини хисобга олган холда, антитромботик таъсир даволаш бошланганидан бир неча кун утгач кутилиши мумкин. ВКА нинг бошлангич дозаси ва тури айнан шу кузатишлар юклаш дозаларини куллашдан воз кечишга имкон берди, бу эса, маълум булишича, хеч кандай фойда келтирмади, факат биринчи 48 соат ичида VII омил даражасининг кескин пасайишига олиб келди ва геморрагик касалликларни келтириб чикарди[29].
Кимёвий тузилишига кура билвосита антикоагулянтларни 4 та кичик гурухга булиш мумкин: монокумарин, дикумарин, циклокумарин ва индандион хосилалари.
Клиник нуктаи назардан, бу дорилар бир-биридан ошкозон-ичак трактида адсорбцияланиш кобилияти, ярим емирилиш даври ва юзага келадиган ножуя таъсирларнинг частотаси билан фаркланади. 1-Жадвалда дунёда энг куп кулланиладиган АВКларнинг тавсифини беради . Россияда варфаринни куллаш тажрибаси чекланган, гарчи у купинча яхши бардошлилиги ва таъсир килишнинг макбул давомийлиги туфайли уни кунига бир марта кабул килиш имконини берувчи чет элда буюрилади. Купгина кумарин хосилаларининг камчиликлари уларнинг антикоагулянт таъсирини назорат килишда кийинчиликларни уз ичига олади, чунки улар жуда узок (фенпрокумон ) ёки жуда киска (этил бискоумацетат) яримпарчаланиш даври, ошкозон-ичак трактида (дикумарол) тулик адсорбцияланади. Индандион хосилалари (махаллий вакили фенилин булиб, беморларнинг купчилигига буюрилади) кумаринларга ухшаш антикоагулянт таъсирга эга, аммо Ж. Перкинс [30] фикрига кура, улар юкори частотали дорилар булмаслиги керак. Улар келтириб чикарадиган ножуя таъсирлар (турли хил теридаги аллергик куринишлари ва
жигарга токсик таъсир ва х.о). Бундан ташкари, фениндион метаболитлари сийдикнинг пушти ёки тук сарик рангга эга булишига олиб келиши мумкин, бу эса беморлар ва шифокорларни гематурия деб чалгитиши мумкин. Агар сийдикка бир неча томчи суюлтирилган сирка кислотаси кушганда ранг йуколса, иккинчиси инкор килинади[31].
АВК ни даволашда кийинчилик кон кетишига олиб келмасдан тромб шаклланишига тускинлик киладиган препаратнинг оптимал дозасини аниклаш зарурати билан боглик . Шу билан бирга, оптимал доза катъий индивидуалдир ва беморнинг жинси, ёши, диетаси, бирга келадиган касалликлар, у кабул килаётган бир вактнинг узида дори-дармонлар ва бошкаларга боглик. Ушбу узгаришларнинг сабаблари чексиз куринади ва АВК нинг оптимал дозаси даволаниш вактида, хатто битта беморда хам узгаради.
Даволашнинг бутун даври давомида беморнинг танасида оптимал гипокоагуляцияни саклаб колиш зарурати туфайли лаборатория мониторингининг ахамияти исбот талаб килмайди. АВКларнинг клиник кулланилиши давомида назорат килишнинг асосий усули А. Qyuic (1937) ёки унинг модификациялари - П ва П тести ва Тромботест усули буйича протромбин вактини (ПТ) аниклаш булиб келган ва шундай булиб колади. Ушбу усул тромбопластин деб аталадиган тукима экстракти билан кон плазмасини фаоллаштиришга асосланган. Ушбу реакция фибрин шаклланишининг "ташки" каскадининг омилларини уз ичига олади, унинг таркиби асосан ВКА таъсирида камаяди. Х,озирги вактда ушбу тестда кон ёки плазма ивишини фаоллаштириш учун 30 га якин тромбопластинлар кулланилади . Улар турли манбалардан (одамнинг мияси, куён ёки бука мияси ва бошкалар) олинади ва ВКА таъсирида юзага келадиган кон коагуляцияси нуксонларига сезгирлиги билан фаркланади; PIVKA (К витамини йуклигида хосил булган оксиллар) томонидан турли даражада ингибиторланади. Бу турли лабораториялар томонидан утказилган ПТ тадкикотлари натижаларида сезиларли фаркларни аниклайди ва гипокоагуляцияни ягона оптимал даражасини ишлаб чикишни кийинлаштиради. ПТ натижаларини ифодалашнинг турли усуллари мавжудлиги сабабли хам кушимча кийинчиликлар пайдо булди, хусусан:
1) протромбин нисбати - беморнинг ПТ натижаларининг донорнинг ПТга нисбати;
2) суюлтириш эгри чизигидан хисобланган протромбин фаоллиги фоизи (шур ёки адсорбцияланган плазма);
3) протромбин, бу протромбин нисбатининг узаро нисбати булиб, 100% га купайтирилади. ПТни аниклаш усулини стандартлаштириш буйича интенсив уринишлар ижобий натижаларга олиб келди: ЖССТ таклифи асосида дунёдаги
энг кенг таркалган тромбопластинлар калибрланган [32] ва гипокоагуляция интенсивлигини ифодалаш учун ягона стандарт шкала яратилди. ПТни аниклаш натижаларининг ягона курсаткичи Халкаро нормализация нисбати (ХНН) деб аталади. Гипокоагуляция даражасини текшириш учун сунъий равишда тайёрланган [32, 33] ва ВКА кабул килган беморларнинг конидан олинган мос ёзувлар плазмалари кулланила бошланди [32, 34, 35]. Тромбопластинларни стандартлаштириш жараёнида аникланган халкаро сезувчанлик индекси (ИСИ) деб аталадиган калибрлаш константалари ишлатилганидан катъи назар, ПТ натижаларини солиштириш имконини берди. тромбопластин.
Энг куп кулланиладиган тромбопластинларни худди шундай стандартлаштириш 1983 йилда амалга оширилган [36]. Ушбу тромбопластинларнинг МИК курсаткичи жахон стандартига - Британия киёсий тромбопластинига (БСТ) жуда якин булиб чикди ва бирдан бир оз купрокни ташкилэтди[30].
Айнан, АВК даволашни мониторинг килиш усулларини стандартлаштириш бутун дунё буйлаб тадкикотчиларга терапия самарадорлигига таъсир килувчи асосий омиллардан бири тугри танланган доза эканлигини яна бир бор текширишга имкон берди. Бугунги кунга келиб, огиз антикоагулянтларининг антитромботик таъсирининг гипокоагуляция даражасига богликлиги аллакачон аник исботланган. ПТ курсаткичлари ва миокард инфаркти билан касалланишни таккослаш натижаларини тахлил килиш шуни курсатдики, протромбин фаоллиги улуши 15-25 га тушгандагина, релапс даражаси 50% дан ошмайди, аммо протромбин фаоллиги курсаткичлари 28% дан юкори булса, у аллакачон содир булган. 100% [32]. АВКларни кабул килган веноз тромбозли беморларда упка эмболиясининг олдини олиш учун назорат тестларининг оптимал даражасини аниклаш буйича ишлар протромбин фаоллиги даражаси 10-29% оралигида тромбоэмболия частотаси 2,5 баравар кам эканлигини аниклади. бу тестнинг кийматлари 30-49% [19]. L. РоПег маълумотларига кура, АВК билан даволаш пайтида веноз тромбознинг частотаси 29,7 дан (назорат гурухи) 2,8% гача камаяди, агар МХ,С 2,0-2,5 булса ва варфариннинг мини -дозаларини (1 мг/) буюрганда 8,5% гача кутарилади.) [20]. Сунъий юрак клапанлари булган беморларда узок муддатли кузатув пайтида тромбоэмболик асоратларнинг частотаси купинча ПТ курсаткичлари терапевтик даражада булган беморларда (камида 75%) етарли даражада даволанган беморларга нисбатан 3 баравар кам эди. [21].
Ушбу йуналишда утказилган куплаб тадкикотлар оптимал даражаларни ишлаб чикишга имкон берди гипокоагуляция, турли касалликларга чалинган беморлар учун ВКА ни даволашда максимал самарадорлик ва хавфсизликни таъминлайди. 2-жадвалда МХ,С кийматлари курсатилган: чап устунда -
Британия гематологлар жамияти (1990) томонидан тавсия этилган ва унгда -Америка юрак, упка ва кон институти (1989) Россияда кулланиладиган протромбин индекси учун (аникланган).
Озиз орцали буюриладиган антикоагулянт терапия
Ушбу турдаги антитромботик терапия билан боглик кийинчиликларга карамай, ВКА билан даволанишга карор килган жасур шифокорлар учун куйидаги амалий маслахатлар ёрдам беради: контрендикациялар булмаса (турли сабабларга кура кон кетиш тенденциясининг кучайиши, марказий асаб тизими ва кузлардаги сунгги операциялар, диастолик босим 110 мм СУ дан юкори, ошкозон-ичак трактининг ярали касалликларида), уртача кунлик дозадан кура ВКА бироз юкорирок дозада буюрилади. Даволашнинг 1-хафтасида ПТ хар куни, 2- хафтада - хафтасига 2 марта, сунгра лаборатория курсаткичлари баркарорлашганда, уртача 4 хафтада бир марта аникланади. Агар гипокоагуляциянинг баркарорлаштирилган даражаси булган беморда ПТ натижалари оптимал даражадан бироз фарк килса, препаратнинг дозасини узгартиришга шошилмаслик керак. Кейинги тахлил назорат давридан бироз олдинрок белгиланади ва факат керакли даражадан такрорий огишлар булса, доз узгартирилади. Агар беморнинг назорат курсаткичлари бекарор булса, бунинг сабабларини топишга харакат килишингиз керак. Купинча, бу диэтани узгартириш, янги кабул килиш ёки узок муддатли дори-дармонларни тухтатиш, спиртли ичимликларни суиистеъмол килиш, асосий касалликнинг кучайиши ва бошкалар билан боглик. Бизнинг фикримизча, ВКА билан узок муддатли даволаниш пайтида, ПТ дан ташкари, беморлар Кизил кон хужайралари сонини аниклаш учун сийдик хам текширилиши керак. Микрогематуриянинг пайдо булиши (куриш сохасида 10-15 дан ортик кизил кон таначалари) антикоагулянтнинг дозасини ошириб юборишнинг дастлабки белгисидир. Купинча геморрагик асоратлар ошкозон-ичак тракти, сийдик йуллари, тери ва бурун шиллик каватида пайдо булади. Улимга олиб келадиган кон кетишларнинг аксарияти ошкозон-ичак ва интракраниал эди [1]. Геморрагик асоратларни даволаш уларнинг огирлигига боглик. Факат лаборатория текширувлари билан аникланган гипокоагуляция булса , даволанишни бир неча кунга тухтатиш керак (антикоагулянтнинг турини ва унинг ярим емирилиш муддатини хисобга олган холда), сунгра дозани камайтириб, даволанишни давом эттириш керак.
Х,аёт учун хавфли кон кетиш протромбин комплекс омил концентратини, янги музлатилган плазма ёки бутун конни (500 мл) зудлик билан куйишни талаб килади. Кулайрок вазиятда К 1 витаминини 25-50 мг дозада томир ичига юбориш мумкин, бу 6-24 соат ичида тулик гемостазни тиклайди, аммо кейинги 2 хафта ичида беморни антикоагулянт терапияга чидамли килади . 5-15 мг доза
гипокоагуляция ходисаларини камайтиради, аммо керак булганда ВКА билан даволашни давом эттиришга имкон беради. Витамин К 1 препаратлари хам мушак ичига, хам огиз оркали юбориш учун мавжуд. Шуни таъкидлаш керакки, билвосита таъсир килувчи антикоагулянтларга карши восита факат К 1 витамини (канавит, канакион), К 3 витамини (викасол) эмас. Иккинчиси 40 дакика ичида танадан тезда чикарилади ва антикоагулянтни апоэнзим билан комплексдан сикиб чикаришга вакт топа олмайди. ВКА га каршилик жуда кам учрайди ва куп холларда нотугри кулланилиши ёки препаратнинг узаро таъсири туфайли нотугри булади. Баъзан бунга К витаминига бой озик-овкатларни истеъмол килиш ёрдам бериши мумкин: яшил баргли сабзавотлар, айникса илдиз сабзавотлари,гулкарам.
Бирок, ВКА терапияси билан боглик барча муаммоларни, агар шифокор ва бемор битта, яхлит жамоа, масъулиятли шифокор ва итоаткор бемордан иборат булса, хал килиш мумкин. Факатгина ушбу манфаатдор томонлар уртасидаги чинакам якин алокада даволаниш имкон кадар самарали ва хавфсиз булиши мумкин.
Фойдаланилган адабиётлар
1. Roderick LM. The pathology of sweet clover disease in cattle. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1929;74:314.
2. Schofield FW. Damaged sweet clover. The cause of a new disease in cattle simulating hemorrhagie septicemia and blackleg. Journal of the American Veterinary Medical Association, 1924;64:553.
3. Quick AJ, Leu M. Quantitative determination of prothrombin. Journal of Biological Chemistry, 1937;119:81.
4. Campbell HA, Smith WK, Roberts WL, Link KP. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. The bioassay of the hemorrhagic concentrates by following the prothrombin level in the plasma of rabbit blood. - J Biol Chem, 1941;138:1.
5. Stachmann MA. Huebner CF, Link KP. Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent. - J Biol Chem. 1941;138:513.
6. F.X.Mamatkulova., X.I.Axmedov. Temir tanqisligi kamqonligining kelib chiqish sabablari va davolashga zamonaviy yondoshuv. "SCIENCE AND EDUCATION" VOLUME 4,ISSUE1.2023/195-203
7. Dadajonov, U., Abdiyev, K., Mamatkulova, F., & Dadajonov, U. (2021). Innovatsionniye metodi lecheniya immunnoy trombotsitopenicheskoy purpuri u lits molodogo vozrasta. Obshestvo i innovatsii, 2(4/S), 52-56.
8. Mamatkulova F. X. Mamatova N. T. Ruziboeva.O. N. Prevention Of Anemia In Patients With Tuberculosis. The American Journal of Medical Sciences and Pharmaceutical Research, 2(11), 62-65.
9. L. S. Makhmonov., F. Kh. Mamatkulova., M. B. Berdiyarova, K.E. Shomurodov.THE MAIN CAUSES OF ANEMIA IN IRON AND VITAMIN B 12 DEFICIENCY ASSOCIATED WITH HELICOBACTER PYLORI
10. Makhmonov L. S., Mamatkulova F. Kh., Kholturaeva D. F., Muyiddinov Z. Z. IMPORTANCE OF DETECTION OF HEPSIDINE AND INTERLEUKINS IN "Science and Education" Scientific Journal / Impact Factor 3,848 (SJIF) February 2023 / Volume 4 Issue 2.
11. Mamatkulova F. X. Mamatova N. T. Ruziboeva.O. N. Prevention Of Anemia In Patients With Tuberculosis. The American Journal of Medical Sciences and Pharmaceutical Research, 2(11), 62-65.
12. L. S. Makhmonov., F. Kh. Mamatkulova., M. B. Berdiyarova., K.E. Shomurodov.THE MAIN CAUSES OF ANEMIA IN IRON AND VITAMIN B 12 DEFICIENCY ASSOCIATED WITH HELICOBACTER PYLORI
13. Makhmonov L. S., Mamatkulova F. Kh., Kholturaeva D. F., Muyiddinov Z. Z. IMPORTANCE OF DETECTION OF HEPSIDINE AND INTERLEUKINS IN IRON DEFICIENCY ANEMIA. Asian Journal of Multidimensional Research ISSN: 2278-4853 Vol. 11, Issue 4, April 2022
14. Dadajanov U. D., Mamatkulova Feruza Xaydarovna, R. Oyjamol N. Features Of Thrombophilia In Covid-19 European Journal of Molecular & Clinical Medicine2020/12/26. 07/03
15. Mamatkulova Feruza Khaydarovna, Akhmedov Husan Isrofilovich, Abdiev Kattabek Makhmatovich. Essential Thrombocythemia - Principal Analysis in Children and Adolescents. JOURNAL OF INTELLECTUAL PROPERTY AND HUMAN RIGHTS Volume: 2 Issue: 10 | Oct - 2023 ISSN: 2720-6882. 23-29.
16. Maxmonov L.S., Mamatqulova F.X., Holiqulov B.Y. Gemorragik diatezlar bilan kasallangan ayollarda tuxumdon apopleksiyasi asoratini davolash tamoyillari //Science and Education. - 2022. - T. 3. - №. 12. - C. 237-244.17. Barkagan Z.S. // Gematologiya bo'yicha qo'llanma / Ed. Vorobieva A.I. - M., 1985. - T. 2. - S. 337338.
18. Abdiyev K.M., Dadajanov U.D., Mamatkulova F.X. Nekotoriye aspekti vedeniya bolnix s trombotsitopenicheskoy purpuroy oslojnennoy s apopleksiyey yaichnika. Problemi ekologii, zdorovya, farmatsii i parazitologii. Nauchniye trudi. Moskva. 2013 g. Str. 372-373.
19. Makhmonov L.S., Sh. Koraboev S.K., Gapparova N..Sh, Mamatkulova F. Kh. Early diagnosis and treatment of funicular myelosis in v12 deficiency anemia.
Asian Journal of Multidimensional Research Year : 2022, Volume : 11, Issue : 5.First page : ( 369) Last page : ( 373)Online ISSN : 2278-4853.
20. Mamatkulova F.X., Alimov O.E., Namozov M.N.O'. Abdominal jarroxlik operatsiyalardan keyingi davrda regional anesteziyaning samaradorligi va rivojlangan kamqonlikni davolash //Science and Education. - 2023. - T. 4. - №. 2. - С. 445-452.
21. Маматкулова Ф. Х., Ахмедов Х. И. Темир танкислиги камконлигининг келиб чикиш сабаблари ва даволашга замонавий ёндошув //Science and Education. - 2023. - Т. 4. - №. 1. - С. 195-203.
22. MF Khaydarovna, AH Isrofilovich, AK Makhmatovich Essential Thrombocythemia-Principal Analysis in Children and Adolescents. Journal of Intellectual Property and Human Rights 2 (10), 23-29
23. Mamatkulova F.Kh. Shomurodov K.E.,Temirov N. N. Significance. Of Helicobacter Pylori In Iron Deficiency. International Journal for Research in Applied.Science & Engineering Technology (IJRASET)ISSN: 2321-9653; Volume.9 Issue XII Dec.2021.https://doi.org/10.22. 214/ijraset.2021.39443. 1103-1106
24. Maxmonov L.S.,Mamatqulova F.X.,Holiqulov B.Y.Trombotsitopatiya bilan kasallangan ayollarda tuxumdon apopleksiyasi asoratini davolash tamoyillari Biologiya va tibbiyot muammolari 2022, №1.UDK: 615.3:617.01.134 ISSN 21815674 61-67s.
25. Махмонов, Л., Маматкулова, Ф., Абдиев, К., & Амерова, Д. (2021). The importance of using clinical audit in teaching the subject of hematology. Общество и инновации, 2(6), 215-221.
26. L.S. Makhmonov, FK Mamatkulova, MB Berdiyarova, KE Shomurodov. The main causes of anemia in iron and vitamin b 12 deficiency associated with helicobacter pylori.Nveo-natural volatiles & essential oils Journal| NVEO, 10167-10174I ВЕКА. Ст.41
27. KM Abdiev, FK Mamatkulova, KM Shomirzaev.STRUCTURE OF COMORBIDITY IN IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPLE ACADEMICIA: An International Multidisciplinary Research Journal 12 (12), 52-56
28. Abdiyev K. M., Mamatkulova F. X., Shomirzayev X. M. Immun trombotsitopenik purpurani davolashning innovatsion va noananaviy usullari //Science and Education. - 2023. - T. 4. - №. 1. - S. 228-234.
29. Abdiev Kattabek Makhmatovich, Mamatkulova Feruza Khaydarovna. Structure of comorbidity in idiopathic thrombocytopenic purple SKM ACADEMICIA: An International Multidisciplinary Research Journal 22 (12), 56-60
30. U.D DADAJONOV, KM ABDIEV, FX MAMATKULOVA. Innovative methods of treatment of immune thrombocytopenic purpura in young people Society and innovations, 52-56 Society and innovations, 52-56
31. Mamatkulova F. X., Usmonqulov J. Sh. O'. Vitamin V12 kamqonligi va uni davolash //Science and Education. - 2023. - T. 4. - №. 2. - S. 252-259.
32. Maxmonov, L., Mamatkulova, F., Abdiyev, K., & Amerova, D. (2021). The importance of using clinical audit in teaching the subject of hematology. Obshestvo i innovatsii, 2(6), 215-221.
33. MaMaraynoBa O. X., AHHMOB O. 3., HaM030B M. H. y. A6goMHHan ®:appoxnHK oперaцнaпaрдaн KenHHru gaBpga peruoHan aHecTe3HAHHHr caMapagopnnrn Ba pHBO^naHraH KaMKpHHHKHH gaBonam //Science and Education. -2023. - T. 4. - №. 2. - C. 445-452.
34. Maxmonov, L. S., Mamatqulova, F. X., & Meliqulov, B. S. (2023). Trombotsitopatiya bilan kasallangan ayollarda tuxumdon apopleksiyasi kechishi va asoratini davolash tamoyillariga zamonaviy yondashuv. Science and Education, 4(2), 384-391.
