CC BY
16
условиях жили, как правило,- рабочие железнодорожных мастерских, осмотрщики, составители поездов, путейцы, стрелочники и т. д. Однако под воздей-
г
ствием экономической борьбы пролетариата, с развитием строительной и коммунальной сфер жилищные условий железнодорожников- улучшились.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
>
I
1. Г АРФ, ф. 109.. оп. 200, д. 144.
2. Доклады по обследрванию железцых дорог. Доклад № 10. Сызрано-Вяземская железная дорога. СПб., 1911.
3. Доклады по обследованию железных дорог. Доклад № 14. Самаро-Златоустовская железная дорога. СПб., 1912.
4. Доклады по обследований) железных дорог. Доклад № 21. Рязано-Уральская железная дорога. СПб., 1913.
5.'Железнодорожник. 1905. № 90. С. 14.
. 6. Кирьянов Ю. И. Жизненный уровень ра^ бочих России. М.: Наука, 1979. 285 с.
7. Особая Высшая комиссия для исследвва-ния железнодорожного дела в России. Доклад. № 67. Самаро-Златоустовская железная дорога. СПб., 1911.
8. Особая Высшая комиссия для исследования железнодорожного дела в России. Доклад, № 99, Московско-Казанская железная дорога. СПб., 1913.
ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ
Медицина
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КВАТЕРНИДА
Й. В. КОСТИН, доктор медицинских наук;
Л. К. ФЕДОТКИНА, кандидат медицинских наук..
В. В. СТОЛЯРОВА, ассистент;
В. С. СЛУГИН, врач;
ИлЯ. КОСТИНА, студентка
Аритмии сердца являются - наиболее частым осложнением сердечно-со-судистых заболеваний [2, 5]. В ,ряде случаев аритмии могут серьезно отягощать состояние больного, особенно в острый период инфаркта миокарДа, вследствие значительных гемодинами-ческих нарушений, приводить к развитию отека легких, кардиогенного шока, тромбоэмболических осложнений [ 1 ]. Некоторые формы аритмий, наиболее опасная из которых — фибрилляция желудочков, могут повлечь смерть [41.
Среди современных методов^ лечения аритмий наиболее доступным и широко используемым является фар-
макотерапия. К сожалению; применяемые' в настоящее время . антиарит-мики нередко вызывают нежелательные эффекты, среди которых ведущее место занимают замедление проведения импульса по сердечной мышце и угнетение сократительной активностщ миокарда. При ряде состояний отрицательный инотропный эффект противо-аритмических средств может пред-
большую опасность, чем сама аритмия, по поводу которой назначается препарат [7]. Кроме того, имеющиеся антиаритмики проявляют слаба выраженную антифибрилляторную ак-
тйвность или не обладают ею. Поэтому
совершенствование фармакотерапии аритмий путем изыскания й внедрения препаратов, характеризующихся высокой антиаритмической и противЪфиб-риЛляторной активностью, а также отличающихся большей безопасностью и более длительным эффектом, чем применяемые в настоящее время, является актуальной задачей кардиофармаколо-
гии*
В данйой работе представлены результаты экспериментального исследования противоаритмической активности оригинального аммониевого пр<эиз-водного тримекаина — кватернйда. Приведены также результаты изучения влияния этого препарата на некоторые параметры центральной и периферической гемодинамики. Для сравнения использованы известные анти-
л %
аритмики — хинидин и тримёкаин.
Испытуемые соединения во . всех опытах вводили в течение 3 мин в 3 мл
V
физраствора.
[ля исследования антиаритмической активности кватернйда и препаратов сравнения использовали модель желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) у собак при нарушение коронарного кровообращения, вызванного перевязкой нисходящей ветви левой венечной артерии по Наш [9].
Животных, наркотизированных тио-пенталом (40—50 мг/кг внутрибрюшин-но), интубировали и переводили на искусственную вентиляцию легких с помощью аппарата РО-2. Производили торакотомию в 4-м межреберье слева, вскрывали перикард и ' на переднюю нисходящую ветвь левой коронарной артерии в средней трети накладывали лигатуру. Эксперименты проводили на первые и вторые сутки после окклюзии коронарной артерии (ОКА), когда ритм сердечной деятельности характеризовался выраженной политопнои
ЖЭ.
Эктопические сокращения составили4 более 80 % от частоты сердечной деятельности. Всеуиспытуемые препараты вводили внутривенно в дозе, составляющей 5 % от 1Л)бо, установленной для мышей при внутрйбрюшинном введении. Об эффективности испытуемых соединений судили по степени/ подавления экстрасистолии и длительности терапевтического эффекта.
Результаты изучения противоарит-мического действия кв.атернида и препаратов сравнения (хинидин, тримёкаин) на модели желудочковой аритмии у собак вупоздней стадии ОКА представлены в табл. 1.
•Таблица 1
Противоаритмическое действие кватернйда и препаратов сравнения на модели желудочковой аритмии у собак в поздней стадии ОКА
Испытуемое соединение
Характер
исходного ритма
чсс
чэс
Характер
ритма после
в ведения испытуемого
соединения
Число животных
ЧСС
ЧЭС
всего
ППАЭ
Начало появле-
ния ППАЭ, мин
Длительность
ППАЭ,
*
мин
Подавление
ф
аритмии, - %
Кватернид 191 ±9 143 Тримёкаин 205±9 160 Хинидин 1&5±13 148
Примечание. ЧСС сокращений, ППАЭ
24 20 21
175±3
166±4 146±5
0
72±12 60, 40
10 10 7
10
4
5
— ластота сфдечных сокращений, ЧЭС полный противоаритмический эффект.
16±4 1 1
частота эктонических
53б±56 '3-5 19±2
100 60 ±9 70±8
Во всех опытах внутривенное введение кватернйда в дозе 2,2 мг/кг сопровождалось восстановлением синусового ритма. Первоначальный терапевтический аффект препарата сохранялся 1 — 5 мин, затем аритмия возобнов-
лялась, и спустя 10 — 13 мин устанавливался стабильный и полный противоаритмический эффект, который сохранялся 536 ± 56 мин. Отмечено умеренное ХРежение ЧСС с 191 ± до 175 ± 3 в 1 мин. Антиаритмический эф-
фект кватернида не сопровождался изменениями со стороны поведения подопытных животных. В аналогичных условиях препараты-сравнения триме-каин и хинидив подавляли экстраси-столию лишь на 60 — 70 %.
Тримекаин вводился в дозе 10 мг/кг. Как видно из'данных, приведенных в табл. 1, препарат восста-навлйвает синусовый ритм в 4 опытах
из 10, а в других случаях эктопическая
импульсация была подавлена более чем на 50 %. Противоаритмический эффект в этих экспериментах продолжался 3 — 5 мин.
Противоаритмйческа'я активность хинидина оценена в 7 опытах, в 5 из которых наблюдалось полное подавление эктопической импульсации, причем противоаритмический эффект хинидина возникает, как и у тримекаина, сразу после введения и сохраняется 19 ± ± 2 мин.
I J
Представленные, результаты свидетельствуют о высокой антиаритмичес--кой активности кватернида. Препарат выгодно отличается от известных пр'о-тивоаритмических средств' большей дл ителъщктъю, тер а певт.ичес ко го эффекта, по-видимому, обусловленной наличием' дополнительного положи-тельного заряда в его молекуле, позво-- ляющего более прочно связываться с рецепторной площадкой ионных каналов кардиомиоцитов. Первоначальный противоаритмический эффект кватернида, вероятно, обусловлен блокирующим воздействием на ионные натриевые каналы с наружной стороны мембраны сердечной клетки в момент максимальной концентрации препарата в межклеточной жидкости. Учитывая результаты опытов по изучению влияния кватернида на электрофизиологичес-' кие параметры сердечной мышцы, механизм антиаритмического' действия предарата можно объяснить блокадой калиевых ионных каналов кардиомио-; цитов с внутренней стороны мембраны. Наличие положительного заряда в молекуле кватернида замедляет его проникновение череа липидную фазу кардиомиоцитов, что и обусловливает возникновение ППАЭ через — 16 мин после введения препарата..Этим
4
же, вероятно, объясняется двухфаз-ность противоаритмического действия: кватернида, которая характерна и для' других антиаритмиков, имеющих в своей структуре четвертичный азот [8].
Антифибрилляторную активность-кватернида и препаратов сравнения оценивали определением порога фиб-*-' рилляции желудочков интактного и ишемизированного миокарда путем перевязки его коронарных артерий в опытах на 6 кошках по методике-.
л
Wiggers с соавторами.
Животных, наркотизированных эта-мйцал-натрием (50 мг/кг внутрибрю-шинцо), переводили на управляемое-дыхание. Грудную клетку вскрывали в-4-м межреберье справа-. Для электростимуляции миокарда использовали: электроимпульсный стимулятор (ЭС-50 — 1). Электроимпульсное раздражение миокарда1 производили с помощью платиновых электродов в «уязвимую» фазу ,сердечноц деятельности (нисходящая часть зубца Т). Осуществляли электроимпульснЬераздражение нарастающей интенсивности; ткани левого желудочка до возникновения пароксизма фибрилляции желу- ^ дЬчков. При определении порога фиб^* рилляции ишемизированного миокардам электроимпульсному воздействию подвергали область пограничной зоны: ишемии, которую определяли визуально. Порог фибрилляции неповрежденного миокарда выявляли через 20 мин после внутривенного введения кватернида в дозе 2 мг/кг. В опытах с ишеми-зировайным миокардой кватернид вводили за 5 мин до ОКА. Материал исследования представлен в табл. 2.
После введения кватернида наблюдалось заметное повышение порога: фибрилляции интактного миокарда — дЬ 1067 ± 93 мкА, порог в контрольной серии опытов составлял 636
64 мкА. Однако этот эффект оказался несколько Меньше, чем у тримекаина (1700 ±215 мкА), который вводился внутривенно в дозе 10 мг/кг. Отмечено выраженное повышение порога фибрилляции на фоне' кватернида со стороны поврежденного' ишёмией миокарда — до 1429 ± 79 мкА, что более чем в 3 раза выше, чем в контроль-
\
Таблица 2
Влияние кватернида и тримекаина на порог фибрилляции желудочков сердца у кошек, мкА
Условия эксперимента
Контрольные опыты, п = 7 '
Кватернид 2 мг/кг,
П1 === б, П2 = 6
р
I
Тримекаин
ДО, мг/кг,-ГЦ = 5, п2 = 6
г
Р1
Иятактный миокард , Через 5. мин росле ОКА
Р2
Через 30 мин после ОКА
Р2
^ерез 60 мин после ОКА
Р2.
636=+: 64 514±74 <0,25 443±77 <0,05 471 ±61 0,05
■ 1067±93 1000±150 <0,02 1429±79 <0,02 1267± 156 ,<0,05
< 0,002
<0,5
% •
<0,001 <0,001
1.700±215 1833±106 <0,5
0,001 0,001
Примечание. Р1 — уровень достоверности различий между контрольной серией и опытами с испытуемым веществом; Р2 — уровень достоверности различий между опытами с разным состоянием миокарда; ш — число животных при исследовании на интактном миокарде; п2 — ■число животных при исследовании на фоне ОКА.
ных опытах (443 ± 77 мкА), причем этот эффект максимально проявляется ■через 30 мин после ОКА.
Из полученных данных видно, что ловышение порога фибрилляции чаще регистрируется со стороны ишемизи-рованного миокарда. Можно предположить, что кватернид, имеющий постоянный положительный заряд, лег-*че проникает в клетки через- поврежденные гипоксией мембраны кардио-миоцитов и ч избирательно накапливается в ишемизированной зоне. Это препятствует потере внутриклеточного калия, являющегося основой для аритмо-генных электрофизиологических сд: тов.
В серии опытов на 6 кошках иссле-.довано влияние кватернида и препаратов сравнения (тримекаина и хиниди-на) на гемодинамическйе показатели. Опыты проводили на наркотизированных этаминал-натрием (40 мг/кг внут-рибрюшинно) животных. Электромагнитный датчик накладывали на восходящую часть дуги аорты. Объемную скорость кровотока регистрировали до введения'испытуемого соединения и на протяжении 30 — 60 мин после.
Артериальное давление измеряли в «сонной артерии прямым способом с помощью манометра Людвига. Ударный объем (УО) определяли методом электромагнитной флоуметрии с помощью расходомера крови РКЭ-2. Другие показатели гемодинамики: минутный •объем кровообращения (МОК), общее периферическое сопротивление сосудов .<ОГТСС,)„ работу левого желудочка
рассчитывали с помощью
(РЛЖ) -
известных формул [61.
Для учета зависимбсти значений показателей гемодинамики от. условий эксперимента проведена контрольная серия опытов на интактйых животных. В течение 120 мин регистрировали показатели гемодинамики, которые учитывали при оценке гемодйнамических эффектов исследуемых соединений. ,
Изучение основных параметров центральной гемодинамики под влиянием кватернида в дозе 2,2 мг/кг проведено на 6 кошках. Результаты представлены в .табл. 3.
* При введении кватернида регистрируются слабовыраженные изменения параметров гемодинамики. Через 1 мин после введения АД снизилось на 12 %, УО и МОК уменьшились соответственно на 11 и 15 %„ наблюдалась тенденция к повышению ОПСС на 7 %. Через 20 мин после;инъецирования препарата все изучаемые параметры нормализовались.
Введение хинидина вызывает выраженные изменения. Регистрировали
депрессию УО, МОК, РЛЖ на фоне заметного снижения АД и повышения ОПСС, что свидетельствует о нарушении насосной функции сердца в результате угнетения сократительной способности миокарда. Изменения параметров гемодинамики возникают сразу после введения препарата и сохраняются до конца наблюдений.
При введении тримекаина ЧС'С, МОК» ОПСС снижались на 22 — 31 %, АД — на 40 %. Через 20 мин показате-
Изменение основных
Таблица 3
параметров центральной гемодинамики под влиянием кватернида,
% по отношению к исходным значениям
Показатель гемодинамики
Исходнле значение
Значение показателей гемодинамики после введения кватернида по истечении, мин
ЧСС, уд. в 1 мин 169,7 ±10,3 АД, мм рт. ст. '1.29,2 ± 8,1 УО, мл/кг МОК, л/мин ОПСС, дин-с-см РЛЖ, Дж/мин
0,71+ 0,09 134,0 ±16,13 1,15± 0,16 377,0 ±37,7
93±3 88 ±'4* 8 9 ±10* 85±9* 107±8 78±11
95±3* 91±7 96±5 90±4* 99±3 87±9*
94±3* 102ч=2 94 ±5 87±3* 116±5* 98±6
95±2 110±4* 97±6 92±4* 119±8* 106+7
98±3 110±4* 101±9 92 ±6-114±11 109±9
102±3 104±6 96±7 91±4 107±8 99±8
104±3 103±5 93±10 92±8 107±8 103±7
Примечание: * —- .измерения достоверны (Р<0,05) при сравнении с исходными данными по критерию Вилкоксона.
ли не отличались от значений контрольной серии.
Результаты этих экспериментов свидетельствуют о том, Что кватерн'ид даже в дозах, превышающих терапевтические почти в 2 раза, вызывает незначительные изменения со стороны центральной гемодинамики и этим выгодно отличается не только от известных антиаритмиков, в частности хинидийа, но и своего предшественника — три-мекаина.
.Таким образом, проведенные иссле-
дования свидетельствуют о выраженной противоаритмической активности кватернида, Испытуемый препарат по терапевтической активности й длительности действия превосходит известные противоаритмические средства, а также отличается отсутствием кардиоде-прессивных эффектов. На основании наших экспериментальных исследований Фармакологический комитет Мин-здравмедпрома РФ разрешил клинические испытания кватернида в качестве нового противоаритмйческого средства.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Алперт Дж.* Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда. М.Г Практика, 1994. 255 с.
2. Дощицин В. 'Л. Лечение аритмий сердца. М.: Медицина, 1993. 316 с.
3. Дощицин В. Л., Чернова Е. В., Лапин А. Ю. Экстренная терапия аритмий серд-ца//Кардиология. 1993. № 3. С. 73 — 78.
4. Ку'шаковский М. С. Аритмии сердца (причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечеиие). СПб.: «Гиппократ», 1992. 543 с.
5. Метелица В. И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М.: Медицина, 1987. 365 с.
6. Селезнева Е. А., Вашетина С. М., Мазур-
кевич Г. С. Комплексная оценка кровообраще: ния в экспериментальной патологии. Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1976. 207 с.
7. Сметнев А. С., Шевченко H. М., Гро-су À. А. Антиаритмические препараты: классификация, механизмы действия, принципы выбора препаратов в клинической практике // Кардиология. 1993, № 1. С. 7 — И. .
8. Ходоров Б. И. Воротные точки в мембране нервного волокна: фармакологический анализ // Успехи физиол. наук. 1983. '№ 3. С. 68 — 97.
9. Haris A. S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following exerimen tal coronary occlusion // Circulation i^es. 1950. Vol. 1, JSfo 6. P. 1318 —• 1328.
ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОКРУГЛЫХ ОБРАЗОВАНИЙ В ЛЕГКИХ
Б. М. АСАНОВ, кандидат медицинских наук
Несмотря на улучшение диагноста- шаровидных образований в легких по-ки, дифференциальная диагностика рой остается весьма сложной. В тора-
