Научная статья на тему 'Антиаритмические и гемодинамические эффекты кватернида'

Антиаритмические и гемодинамические эффекты кватернида Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
84
19
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Антиаритмические и гемодинамические эффекты кватернида»

условиях жили, как правило,- рабочие железнодорожных мастерских, осмотрщики, составители поездов, путейцы, стрелочники и т. д. Однако под воздей-

г

ствием экономической борьбы пролетариата, с развитием строительной и коммунальной сфер жилищные условий железнодорожников- улучшились.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

>

I

1. Г АРФ, ф. 109.. оп. 200, д. 144.

2. Доклады по обследрванию железцых дорог. Доклад № 10. Сызрано-Вяземская железная дорога. СПб., 1911.

3. Доклады по обследованию железных дорог. Доклад № 14. Самаро-Златоустовская железная дорога. СПб., 1912.

4. Доклады по обследований) железных дорог. Доклад № 21. Рязано-Уральская железная дорога. СПб., 1913.

5.'Железнодорожник. 1905. № 90. С. 14.

. 6. Кирьянов Ю. И. Жизненный уровень ра^ бочих России. М.: Наука, 1979. 285 с.

7. Особая Высшая комиссия для исследвва-ния железнодорожного дела в России. Доклад. № 67. Самаро-Златоустовская железная дорога. СПб., 1911.

8. Особая Высшая комиссия для исследования железнодорожного дела в России. Доклад, № 99, Московско-Казанская железная дорога. СПб., 1913.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ

Медицина

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КВАТЕРНИДА

Й. В. КОСТИН, доктор медицинских наук;

Л. К. ФЕДОТКИНА, кандидат медицинских наук..

В. В. СТОЛЯРОВА, ассистент;

В. С. СЛУГИН, врач;

ИлЯ. КОСТИНА, студентка

Аритмии сердца являются - наиболее частым осложнением сердечно-со-судистых заболеваний [2, 5]. В ,ряде случаев аритмии могут серьезно отягощать состояние больного, особенно в острый период инфаркта миокарДа, вследствие значительных гемодинами-ческих нарушений, приводить к развитию отека легких, кардиогенного шока, тромбоэмболических осложнений [ 1 ]. Некоторые формы аритмий, наиболее опасная из которых — фибрилляция желудочков, могут повлечь смерть [41.

Среди современных методов^ лечения аритмий наиболее доступным и широко используемым является фар-

макотерапия. К сожалению; применяемые' в настоящее время . антиарит-мики нередко вызывают нежелательные эффекты, среди которых ведущее место занимают замедление проведения импульса по сердечной мышце и угнетение сократительной активностщ миокарда. При ряде состояний отрицательный инотропный эффект противо-аритмических средств может пред-

большую опасность, чем сама аритмия, по поводу которой назначается препарат [7]. Кроме того, имеющиеся антиаритмики проявляют слаба выраженную антифибрилляторную ак-

тйвность или не обладают ею. Поэтому

совершенствование фармакотерапии аритмий путем изыскания й внедрения препаратов, характеризующихся высокой антиаритмической и противЪфиб-риЛляторной активностью, а также отличающихся большей безопасностью и более длительным эффектом, чем применяемые в настоящее время, является актуальной задачей кардиофармаколо-

гии*

В данйой работе представлены результаты экспериментального исследования противоаритмической активности оригинального аммониевого пр<эиз-водного тримекаина — кватернйда. Приведены также результаты изучения влияния этого препарата на некоторые параметры центральной и периферической гемодинамики. Для сравнения использованы известные анти-

л %

аритмики — хинидин и тримёкаин.

Испытуемые соединения во . всех опытах вводили в течение 3 мин в 3 мл

V

физраствора.

[ля исследования антиаритмической активности кватернйда и препаратов сравнения использовали модель желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) у собак при нарушение коронарного кровообращения, вызванного перевязкой нисходящей ветви левой венечной артерии по Наш [9].

Животных, наркотизированных тио-пенталом (40—50 мг/кг внутрибрюшин-но), интубировали и переводили на искусственную вентиляцию легких с помощью аппарата РО-2. Производили торакотомию в 4-м межреберье слева, вскрывали перикард и ' на переднюю нисходящую ветвь левой коронарной артерии в средней трети накладывали лигатуру. Эксперименты проводили на первые и вторые сутки после окклюзии коронарной артерии (ОКА), когда ритм сердечной деятельности характеризовался выраженной политопнои

ЖЭ.

Эктопические сокращения составили4 более 80 % от частоты сердечной деятельности. Всеуиспытуемые препараты вводили внутривенно в дозе, составляющей 5 % от 1Л)бо, установленной для мышей при внутрйбрюшинном введении. Об эффективности испытуемых соединений судили по степени/ подавления экстрасистолии и длительности терапевтического эффекта.

Результаты изучения противоарит-мического действия кв.атернида и препаратов сравнения (хинидин, тримёкаин) на модели желудочковой аритмии у собак вупоздней стадии ОКА представлены в табл. 1.

•Таблица 1

Противоаритмическое действие кватернйда и препаратов сравнения на модели желудочковой аритмии у собак в поздней стадии ОКА

Испытуемое соединение

Характер

исходного ритма

чсс

чэс

Характер

ритма после

в ведения испытуемого

соединения

Число животных

ЧСС

ЧЭС

всего

ППАЭ

Начало появле-

ния ППАЭ, мин

Длительность

ППАЭ,

*

мин

Подавление

ф

аритмии, - %

Кватернид 191 ±9 143 Тримёкаин 205±9 160 Хинидин 1&5±13 148

Примечание. ЧСС сокращений, ППАЭ

24 20 21

175±3

166±4 146±5

0

72±12 60, 40

10 10 7

10

4

5

— ластота сфдечных сокращений, ЧЭС полный противоаритмический эффект.

16±4 1 1

частота эктонических

53б±56 '3-5 19±2

100 60 ±9 70±8

Во всех опытах внутривенное введение кватернйда в дозе 2,2 мг/кг сопровождалось восстановлением синусового ритма. Первоначальный терапевтический аффект препарата сохранялся 1 — 5 мин, затем аритмия возобнов-

лялась, и спустя 10 — 13 мин устанавливался стабильный и полный противоаритмический эффект, который сохранялся 536 ± 56 мин. Отмечено умеренное ХРежение ЧСС с 191 ± до 175 ± 3 в 1 мин. Антиаритмический эф-

фект кватернида не сопровождался изменениями со стороны поведения подопытных животных. В аналогичных условиях препараты-сравнения триме-каин и хинидив подавляли экстраси-столию лишь на 60 — 70 %.

Тримекаин вводился в дозе 10 мг/кг. Как видно из'данных, приведенных в табл. 1, препарат восста-навлйвает синусовый ритм в 4 опытах

из 10, а в других случаях эктопическая

импульсация была подавлена более чем на 50 %. Противоаритмический эффект в этих экспериментах продолжался 3 — 5 мин.

Противоаритмйческа'я активность хинидина оценена в 7 опытах, в 5 из которых наблюдалось полное подавление эктопической импульсации, причем противоаритмический эффект хинидина возникает, как и у тримекаина, сразу после введения и сохраняется 19 ± ± 2 мин.

I J

Представленные, результаты свидетельствуют о высокой антиаритмичес--кой активности кватернида. Препарат выгодно отличается от известных пр'о-тивоаритмических средств' большей дл ителъщктъю, тер а певт.ичес ко го эффекта, по-видимому, обусловленной наличием' дополнительного положи-тельного заряда в его молекуле, позво-- ляющего более прочно связываться с рецепторной площадкой ионных каналов кардиомиоцитов. Первоначальный противоаритмический эффект кватернида, вероятно, обусловлен блокирующим воздействием на ионные натриевые каналы с наружной стороны мембраны сердечной клетки в момент максимальной концентрации препарата в межклеточной жидкости. Учитывая результаты опытов по изучению влияния кватернида на электрофизиологичес-' кие параметры сердечной мышцы, механизм антиаритмического' действия предарата можно объяснить блокадой калиевых ионных каналов кардиомио-; цитов с внутренней стороны мембраны. Наличие положительного заряда в молекуле кватернида замедляет его проникновение череа липидную фазу кардиомиоцитов, что и обусловливает возникновение ППАЭ через — 16 мин после введения препарата..Этим

4

же, вероятно, объясняется двухфаз-ность противоаритмического действия: кватернида, которая характерна и для' других антиаритмиков, имеющих в своей структуре четвертичный азот [8].

Антифибрилляторную активность-кватернида и препаратов сравнения оценивали определением порога фиб-*-' рилляции желудочков интактного и ишемизированного миокарда путем перевязки его коронарных артерий в опытах на 6 кошках по методике-.

л

Wiggers с соавторами.

Животных, наркотизированных эта-мйцал-натрием (50 мг/кг внутрибрю-шинцо), переводили на управляемое-дыхание. Грудную клетку вскрывали в-4-м межреберье справа-. Для электростимуляции миокарда использовали: электроимпульсный стимулятор (ЭС-50 — 1). Электроимпульсное раздражение миокарда1 производили с помощью платиновых электродов в «уязвимую» фазу ,сердечноц деятельности (нисходящая часть зубца Т). Осуществляли электроимпульснЬераздражение нарастающей интенсивности; ткани левого желудочка до возникновения пароксизма фибрилляции желу- ^ дЬчков. При определении порога фиб^* рилляции ишемизированного миокардам электроимпульсному воздействию подвергали область пограничной зоны: ишемии, которую определяли визуально. Порог фибрилляции неповрежденного миокарда выявляли через 20 мин после внутривенного введения кватернида в дозе 2 мг/кг. В опытах с ишеми-зировайным миокардой кватернид вводили за 5 мин до ОКА. Материал исследования представлен в табл. 2.

После введения кватернида наблюдалось заметное повышение порога: фибрилляции интактного миокарда — дЬ 1067 ± 93 мкА, порог в контрольной серии опытов составлял 636

64 мкА. Однако этот эффект оказался несколько Меньше, чем у тримекаина (1700 ±215 мкА), который вводился внутривенно в дозе 10 мг/кг. Отмечено выраженное повышение порога фибрилляции на фоне' кватернида со стороны поврежденного' ишёмией миокарда — до 1429 ± 79 мкА, что более чем в 3 раза выше, чем в контроль-

\

Таблица 2

Влияние кватернида и тримекаина на порог фибрилляции желудочков сердца у кошек, мкА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Условия эксперимента

Контрольные опыты, п = 7 '

Кватернид 2 мг/кг,

П1 === б, П2 = 6

р

I

Тримекаин

ДО, мг/кг,-ГЦ = 5, п2 = 6

г

Р1

Иятактный миокард , Через 5. мин росле ОКА

Р2

Через 30 мин после ОКА

Р2

^ерез 60 мин после ОКА

Р2.

636=+: 64 514±74 <0,25 443±77 <0,05 471 ±61 0,05

■ 1067±93 1000±150 <0,02 1429±79 <0,02 1267± 156 ,<0,05

< 0,002

<0,5

% •

<0,001 <0,001

1.700±215 1833±106 <0,5

0,001 0,001

Примечание. Р1 — уровень достоверности различий между контрольной серией и опытами с испытуемым веществом; Р2 — уровень достоверности различий между опытами с разным состоянием миокарда; ш — число животных при исследовании на интактном миокарде; п2 — ■число животных при исследовании на фоне ОКА.

ных опытах (443 ± 77 мкА), причем этот эффект максимально проявляется ■через 30 мин после ОКА.

Из полученных данных видно, что ловышение порога фибрилляции чаще регистрируется со стороны ишемизи-рованного миокарда. Можно предположить, что кватернид, имеющий постоянный положительный заряд, лег-*че проникает в клетки через- поврежденные гипоксией мембраны кардио-миоцитов и ч избирательно накапливается в ишемизированной зоне. Это препятствует потере внутриклеточного калия, являющегося основой для аритмо-генных электрофизиологических сд: тов.

В серии опытов на 6 кошках иссле-.довано влияние кватернида и препаратов сравнения (тримекаина и хиниди-на) на гемодинамическйе показатели. Опыты проводили на наркотизированных этаминал-натрием (40 мг/кг внут-рибрюшинно) животных. Электромагнитный датчик накладывали на восходящую часть дуги аорты. Объемную скорость кровотока регистрировали до введения'испытуемого соединения и на протяжении 30 — 60 мин после.

Артериальное давление измеряли в «сонной артерии прямым способом с помощью манометра Людвига. Ударный объем (УО) определяли методом электромагнитной флоуметрии с помощью расходомера крови РКЭ-2. Другие показатели гемодинамики: минутный •объем кровообращения (МОК), общее периферическое сопротивление сосудов .<ОГТСС,)„ работу левого желудочка

рассчитывали с помощью

(РЛЖ) -

известных формул [61.

Для учета зависимбсти значений показателей гемодинамики от. условий эксперимента проведена контрольная серия опытов на интактйых животных. В течение 120 мин регистрировали показатели гемодинамики, которые учитывали при оценке гемодйнамических эффектов исследуемых соединений. ,

Изучение основных параметров центральной гемодинамики под влиянием кватернида в дозе 2,2 мг/кг проведено на 6 кошках. Результаты представлены в .табл. 3.

* При введении кватернида регистрируются слабовыраженные изменения параметров гемодинамики. Через 1 мин после введения АД снизилось на 12 %, УО и МОК уменьшились соответственно на 11 и 15 %„ наблюдалась тенденция к повышению ОПСС на 7 %. Через 20 мин после;инъецирования препарата все изучаемые параметры нормализовались.

Введение хинидина вызывает выраженные изменения. Регистрировали

депрессию УО, МОК, РЛЖ на фоне заметного снижения АД и повышения ОПСС, что свидетельствует о нарушении насосной функции сердца в результате угнетения сократительной способности миокарда. Изменения параметров гемодинамики возникают сразу после введения препарата и сохраняются до конца наблюдений.

При введении тримекаина ЧС'С, МОК» ОПСС снижались на 22 — 31 %, АД — на 40 %. Через 20 мин показате-

Изменение основных

Таблица 3

параметров центральной гемодинамики под влиянием кватернида,

% по отношению к исходным значениям

Показатель гемодинамики

Исходнле значение

Значение показателей гемодинамики после введения кватернида по истечении, мин

ЧСС, уд. в 1 мин 169,7 ±10,3 АД, мм рт. ст. '1.29,2 ± 8,1 УО, мл/кг МОК, л/мин ОПСС, дин-с-см РЛЖ, Дж/мин

0,71+ 0,09 134,0 ±16,13 1,15± 0,16 377,0 ±37,7

93±3 88 ±'4* 8 9 ±10* 85±9* 107±8 78±11

95±3* 91±7 96±5 90±4* 99±3 87±9*

94±3* 102ч=2 94 ±5 87±3* 116±5* 98±6

95±2 110±4* 97±6 92±4* 119±8* 106+7

98±3 110±4* 101±9 92 ±6-114±11 109±9

102±3 104±6 96±7 91±4 107±8 99±8

104±3 103±5 93±10 92±8 107±8 103±7

Примечание: * —- .измерения достоверны (Р<0,05) при сравнении с исходными данными по критерию Вилкоксона.

ли не отличались от значений контрольной серии.

Результаты этих экспериментов свидетельствуют о том, Что кватерн'ид даже в дозах, превышающих терапевтические почти в 2 раза, вызывает незначительные изменения со стороны центральной гемодинамики и этим выгодно отличается не только от известных антиаритмиков, в частности хинидийа, но и своего предшественника — три-мекаина.

.Таким образом, проведенные иссле-

дования свидетельствуют о выраженной противоаритмической активности кватернида, Испытуемый препарат по терапевтической активности й длительности действия превосходит известные противоаритмические средства, а также отличается отсутствием кардиоде-прессивных эффектов. На основании наших экспериментальных исследований Фармакологический комитет Мин-здравмедпрома РФ разрешил клинические испытания кватернида в качестве нового противоаритмйческого средства.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Алперт Дж.* Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда. М.Г Практика, 1994. 255 с.

2. Дощицин В. 'Л. Лечение аритмий сердца. М.: Медицина, 1993. 316 с.

3. Дощицин В. Л., Чернова Е. В., Лапин А. Ю. Экстренная терапия аритмий серд-ца//Кардиология. 1993. № 3. С. 73 — 78.

4. Ку'шаковский М. С. Аритмии сердца (причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечеиие). СПб.: «Гиппократ», 1992. 543 с.

5. Метелица В. И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М.: Медицина, 1987. 365 с.

6. Селезнева Е. А., Вашетина С. М., Мазур-

кевич Г. С. Комплексная оценка кровообраще: ния в экспериментальной патологии. Л.: Медицина. Ленингр. отд-ние, 1976. 207 с.

7. Сметнев А. С., Шевченко H. М., Гро-су À. А. Антиаритмические препараты: классификация, механизмы действия, принципы выбора препаратов в клинической практике // Кардиология. 1993, № 1. С. 7 — И. .

8. Ходоров Б. И. Воротные точки в мембране нервного волокна: фармакологический анализ // Успехи физиол. наук. 1983. '№ 3. С. 68 — 97.

9. Haris A. S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms following exerimen tal coronary occlusion // Circulation i^es. 1950. Vol. 1, JSfo 6. P. 1318 —• 1328.

ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОКРУГЛЫХ ОБРАЗОВАНИЙ В ЛЕГКИХ

Б. М. АСАНОВ, кандидат медицинских наук

Несмотря на улучшение диагноста- шаровидных образований в легких по-ки, дифференциальная диагностика рой остается весьма сложной. В тора-

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.