CC BY
17
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВЛИЯНИЕ ПИКАМИЛОНА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КВАТЕРНИДИНА ПРИ ОСТРОМ ОККЛЮЗИОННО-РЕПЕРФУЗИОННОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЕРДЦА
Котляров А.А., Фомичева Е.Д., Моисеева И.Я., Бабин В.В.
Мордовский государственный университет им Н.П.Огарева, кафедра госпитальной терапии, Саранск; Пензенский государственный университет, кафедра общей и клинической фармакологии
Изменение электрофизиологических параметров сердца под влиянием антиаритмиков обеспечивает их основной фармакологический эффект — лечение и профилактику нарушений ритма сердца. Однако эти электрофизиологические эффекты могут носить не только антиаритмический, но и аритмогенный характер. В связи с этим нами была проведена серия экспериментов на кошках для изучения влияния метаболи-ка пикамилона на активность антиаритмика кватер-нидина и его электрофизиологические эффекты при ишемических и реперфузионных поражениях сердца.
Цель работы — оценить влияние профилактического введения кватернидина и его комбинации с пи-камилоном на электрофизиологические параметры сердца и течение аритмий при острой ишемии миокарда.
Задачи исследования:
— изучить изменение электрофизиологических параметров сердца при острой ишемии миокарда;
— оценить электрофизиологические эффекты кватернидина (2,7 мг/кг) и его комбинации с пикамило-ном (10 мг/кг) при окклюзии коронарной артерии и последующей реперфузии;
— исследовать влияние на гемодинамику и антиаритмическую активность антиаритмика и его комбинации с пикамилоном.
Материал и методы
Эксперименты проведены на 18 кошках массой 2,2-3,1 кг. Все манипуляции осуществлялись под общим наркозом с использованием этаминала натрия в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и внутривенно. Исследуемыми препаратами были: Кватернидин - 0,5% раствор в ампулах по 5 мл производства ООО «Фарм-синтез» и Пикамилон 10% раствор в ампулах по 5 мл производства ОАО «Биохимик». Препараты изучались в дозах, составляющих 5% от LD50, соответственно 2,7 и 10 мг/кг.
Для изучения антиаритмического действия нами была выбрана модель воспроизведения желудочковых аритмий 15-минутной окклюзией нисходящей ветви левой коронарной артерии и ее последующей реперфузией на кошках. Параллельно оценивали из-
менение электрофизиологических и гемодинамичес-ких параметров.
Противоаритмическая активность при острых ок-клюзионных и реперфузионных аритмиях. Учитывали количество животных в серии с желудочковыми экстрасистолами, спонтанной и индуцированной при электрофизиологическом исследовании (ЭФИ) желудочковой тахикардией/фибрилляцией желудочков (ЖТ/ФЖ).
Измерение электрофизиологических параметров. Оценивали ЧСС (по длительности интервала РР на электрокардиограмме) и время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) — автоматизм синусового узла; длительность интервалов Р, PQ и QRS по чреспищеводной электрограмме — проводимость; продолжительность эффективных рефрактерных периодов предсердия (ЭРПП), атриовентрикулярного узла (ЭРПАВУ) и желудочка (ЭРПЖ) — рефрактер-ность; величину порогов возбуждения предсердия (ПП) и желудочка (ПЖ) — возбудимость [2].
Измерение гемодинамических параметров. У подопытных животных производили катетеризацию бедренной артерии. Уровень артериального давления определяли при помощи датчиков давления «Бентли» на самописце фирмы «Уго Базиль» [1,2].
Изучаемые параметры оценивали через 5, 10 и 15 минут после пережатия нисходящей ветви левой коронарной артерии и сразу после реперфузии. Изменения электрофизиологических и гемодинамических параметров оценены в процентах по отношению к исходному уровню.
Результаты
В контрольной серии опытов ишемия сопровождалась повышением автоматической активности синусового узла (по сравнению с интактными животными) [3], улучшением внутрижелудочковой проводимости, укорочением эффективных рефрактерных периодов предсердия и желудочка, повышением возбудимости желудочков, то есть повышались аритмо-генные свойства миокарда. В контрольной серии опытов желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) были зафиксированы у всех животных. Спонтанные парок-
Таблица 1
Влияние кватернидина в комбинации с пикамилоном на показатели автоматизма синусового узла и проводимости при острой окклюзии коронарной артерии (M±m, % от исходных значений)
Регистрируемые параметры Время, мин Контроль ОКА Кватернидин Кватернидин 2,7 мг/кг +
2,7 мг/кг пикамилон 10 мг/кг
Интервал РР, % 5 117±2* 132±8*- 117±2*
10 108±1* 137±12*- 122±1*-
15 107±2* 142±11*- 126±1*-
Реперфузия - 146±10* #133±2*
ВВФСУ, % 5 114±3* - -
10 108±3* - -
15 108±7 137±4*- 121±2*-
Реперфузия - 142±5* ••125±2*
Интервал ^ % 5 98±3 100±2 102±2
10 95±5 100±1 103±4
15 95±5 100±4 101±7
Реперфузия - 100±2 108±9
Интервал PQ, % 5 107±4 123±9* ••106±0,3*
10 104±2 128±12*- 109±2*
15 100±0 134±10*- ..112±1*.
Реперфузия - 138±8* #0119±2*
Интервал QRS, % 5 94±3 100±6 107±3*-
10 94±3 101±14 110±3*-
15 88±2* 107±16 115±5*-
Реперфузия - 112±10 117±3*
Примечание: * - отличия достоверны по сравнению с исходными значениями при р<0,05; • - отличие от контроля достоверно при p<0,05; # - отличие реперфузии по сравнению с 15-ю минутами окклюзии при p<0,05; •• - отличие от аналогичных значений в серии с кватернидином при p<0,05. сизмы желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков (ЖТ/ФЖ) отмечались у 4 животных в серии; пароксизмы ЖТ/ФЖ удалось спровоцировать при проведении электростимуляции желудочков во всех экспериментах
Профилактическое введение кватернидина предупреждает некоторые аритмогенные электрофизиологические изменения в сердце, вызываемые острой окклюзией коронарной артерии. При профилактическом введении антиаритмика в дозе 2,7 мг/кг (п=6) окклюзия коронарной артерии (ОКА) сопровождалась достоверным удлинением интервала РР на 32, 37, 42% по сравнению с исходным значением через 5, 10 и 15 минут соответственно. Указанные значения превышали аналогичные в контрольной серии опытов (табл. 1). ВВФСУ увеличивается на 37% по сравнению с исходным уровнем через 15 минут после ОКА (р<0,05). Длительность зубца Р достоверно не изменяется. Интервал PQ увеличивается на 23, 28, 34% по сравнению с исходным (р<0,05) и достоверно превышает аналогичные значения в контроле. Продолжительность комплекса QRS на фоне введения кватернидина достоверно не отличается от исходных и контрольных значений. На фоне введения препаратов нами была также оценена динамика изучаемых параметров сердца после восстановления коронарного кровотока. Реперфузия сопровождалась достоверным увеличением, по сравнению с исходным уровнем, следующих параметров: РР
- на 46%, ВВФСУ - на 42%, PQ - на 38% (табл. 1).
Таким образом, профилактическое введение ква-тернидина сопровождается угнетением автоматизма синусового узла и замедлением АВ проведения как на фоне окклюзии коронарной артерии, так и после ре-перфузии (табл. 1).
Комбинированное введение кватернидина с пика-милоном также сопровождается достоверным увеличением параметров, характеризующих автоматизм синусового узла (РР, ВВФСУ) по сравнению с исходными значениями. Но угнетение автоматизма синусового узла выражено слабее, чем после введения одного антиаритмика, так как длительность интервала РР и ВВФСУ увеличиваются менее чем на 30% по сравнению с исходным уровнем, за исключением длительности интервала РР после реперфузии (33%) (табл. 1). Комбинация антиаритмика с метаболическим препаратом не влияет на длительность Р. Интервал PQ увеличивается на 6, 9, 12% по сравнению с исходным уровнем (р<0,05) после окклюзии и на 19% — после реперфузии (р<0,05). Указанные изменения достоверно менее выражены, чем при введении только антиа-ритмика. Окклюзия коронарной артерии приводит к улучшению желудочковой проводимости, что может способствовать появлению реентри-волн в миокарде и, как следствие, желудочковым аритмиям. После введения кватернидина внутрижелудочковая проводимость не улучшается, но и не отличается от конт-
Таблица 2
Влияние кватернидина в комбинации с пикамилоном на показатели рефрактерности и возбудимости миокарда при острой окклюзии коронарной артерии (M±m, % от исходных значений)
Регистрируемые параметры Время, мин Контроль ОКА Кватернидин 2,7 мг/кг Кватернидин 2,7
мг/кг +пикамилон 10
мг/кг
QT, % 5 112±3* 134±6*- 123±1*-
10 111±3* 150±6*- --131±1*-
15 104±3 161±5*- ••140±2*-
Реперфузия - 164±5* #151±2*-
ЭРП предсердия, % 5 72±3* - -
10 78±2* - -
15 80±1* 120±2*- 116±2*-
Реперфузия - 118±3* 116±1*
ЭРП желудочка, % 5 87±5* - -
10 79±4* - -
15 85±9* 134±5*- 135±5*-
Реперфузия - 139±5* 139±6*
Порог возбуждения предсердия, % 5 98±2 100±0 100±0
10 98±2 100±0 100±0
15 99±2 100±0 100±0
Реперфузия - 100±0 100±0
Порог возбуждения желудочка, % 5 93±2* 100±0 100±0
10 93±3* 100±0- 100±0-
15 97±4 100±0 100±0
Реперфузия - 100±0 100±0
Примечание: * - отличия достоверны по сравнению с исходными значениями при р<0,05; • - отличие от контроля достоверно при p<0,05; # - отличие реперфузии по сравнению с 15-ю минутами окклюзии при p<0,05; •• - отличие от аналогичных значений в серии с кватернидином при p<0,05.
рольных значений. Комбинированное введение анти-аритмика с пикамилоном сопровождается достоверным, но не более, чем на 30%, удлинением комплекса QRS по сравнению с исходным уровнем (табл. 1).
Кватернидин в исследуемой дозе увеличивает длительность интервала QT по сравнению с исходным уровнем на 34, 50, 61% через 5, 10, 15 минут, соответственно, после окклюзии (р<0,05). Интервал QT на фоне введения антиаритмика больше аналогичного параметра в контрольной серии. После реперфузии QT увеличивается на 64% по сравнению с исходным (р<0,05). Указанные изменения превышают 30%-й уровень, что считается фактором риска развития полиморфных желудочковых тахикардий. При комби -нированном использовании кватернидина с пиками-лоном длительность QT также достоверно превышает исходные и контрольные значения, но через 10 и 15 минут после окклюзии интервал QT был достоверно меньше, чем в серии с антиаритмиком (табл. 2).
Таким образом, метаболический препарат может уменьшать аритмогенное действие кватернидина.
Профилактическое введение антиаритмика и его комбинации с пикамилоном приводит к одинаковому достоверному увеличению длительности эффективного рефрактерного периода предсердий и желудочков по сравнению с исходными и контрольными значениями (табл. 2). Величина порога возбуждения
предсердий и желудочков после введения исследуемых препаратов не отличается от исходных значений. Однако через 10 минут после окклюзии порог возбуждения желудочков был достоверно больше, чем аналогичный показатель в контрольной серии (табл. 2).
Профилактическое введение кватернидина (2,7 мг/кг) (п=6) предотвратило возникновение фатальных аритмий (ФЖ/ЖТ) у экспериментальных животных. Одиночные желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) регистрировались у всех животных, парные и полиморфные ЖЭС — у одной кошки. На фоне комбинации кватернидина с пикамилоном (п=6) также не зарегистрировано появление ФЖ/ЖТ. ЖЭС выявлены у 5 животных. Таким образом, антиаритмик и его комбинация с метаболическим препаратом пика-милоном достоверно уменьшает вероятность появления фатальных аритмий после окклюзии и реперфу-зии коронарной артерии.
Окклюзия коронарной артерии сопровождается развитием артериальной гипотензии. АД снижается на 42-37% по сравнению с исходным уровнем (р<0,05). Профилактическое введение кватернидина и его комбинация с пикамилоном не предотвращает, но и не усугубляет гипотензивное действие ишемии на сердце. АД на фоне введения антиаритмика снижается на 45-32%, при профилактическом использовании кватернидина с пикамилоном - на 34-24%.
Выводы
1. Профилактическое введение кватернидина (2,7 мг/кг) и его комбинации с пикамилоном (10 мг/кг) достоверно уменьшает вероятность появления ФЖ/ЖТ после окклюзии и реперфузии коронарной артерии. Применение препаратов не усугубляет гипотензивное действие ишемии.
2. Антиаритмический эффект кватернидина сопровождается угнетением автоматизма синусового узла, замедлением проведения по атриовентрикулярно-
Литература
1. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000;352 с.
2. Фисенко В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.:ИИА Ремедиум, 2000:398с.
му узлу и выраженным удлинением интервала QT.
3. Применение кватернидина в комбинации с пи-камилоном сопровождается ослаблением негативного действия антиаритмика: угнетающего влияния последнего на автоматизм синусового узла, отрицательного дромотропного воздействия на атриовент-рикулярный узел.
4. При комбинированном использовании кватер-нидина с пикамилоном имеет место достоверное уменьшение длительности интервала QT.
3. Котляров А.А. Метаболическая кардиопротекция - эффективный метод профилактики побочных эффектов противоарит-мических средств. Саранск: Изд-во Красный Октябрь. 2004.-160с.
Поступила 19/10-2006
