CC BY
22
Российский кардиологический журнал № 6 (44) / 2003
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТРЕТИЧНОГО ПРОИЗВОДНОГО ЛИДОКАИНА
Блинов Д. С., Костин Я.В.
Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева, кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии , Саранск
Проблема совершенствования фармакотерапии нарушений сердечного ритма до настоящего времени не потеряла своей актуальности [1]. К новым лекарственным средствам, обладающим противоаритми-ческой активностью (ПАА), предъявляется ряд требований, включающих большую широту терапевтического действия, отсутствие отрицательного влияния на гемодинамику и др. [2]. В связи с этим, одним из направлений поиска антиаритмиков является синтез новых веществ на основе кибернетических моделей прогнозирования эффекта, в том числе — и за счет модификации структуры классических антиаритми-чес ких средств.
Настоящая работа посвящена изучению противо-аритмической активности производного известного антиаритмика лидокаина с замещенной анионной группировкой на моделях ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек и поздних окклюзионных аритмий у собак, а также определению продолжительности его действия при желудочковой аритмии (ЖА) у собак, развивающейся в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда (ИМ) — в сравнении со структурным предшествен-ни ком — ли до ка и ном и хи ни ди ном.
Материал и методы
Опыты проводили на беспородных кошках массой 1,8-4,5 кг и собаках массой 7-15 кг обоего пола, наркотизированных этаминал-натрием (50 мг/кг внут-рибрюшинно).
Ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии воспроизводили в условиях искусственной легочной вентиляции (РО-2, Россия) по методу Manning et al. [4]. Продолжительность ишемии составляла 30 минут, реперфузии — 15 минут. Регистрацию ЭКГ проводили во II стандартном отведении с помощью электрокардиографа ЭК6Т-02 (Россия), визуальное наблюдение вели по монитору осциллоскопа ОСИ-01 (Россия). Изучаемые вещества вводили внутривенно в течение 2 минут за 1 минуту до окклюзии коронарной артерии (ОКА) в 0,9% растворе хлорида натрия, объемом не более 5 мл. Контрольной группе животных инъецировали 5 мл 0,9% раствора NaCl.
Поздние ишемические аритмии моделировались путем перевязки коронарной артерии у находящихся на управляемом дыхании собак [3]. Через 24-36 часов у подопытных бодрствующих животных развивалась стойкая ЖА Ш-У градации по Ьошп. С целью ее устранения в бедренную вену под контролем ЭКГ болюсом вводили растворы исследуемых веществ в изоток-сических дозах. Об эффективности судили по исчезновению аритмии, либо снижению эктопической активности. Длительность действия оценивали по продолжительности полного или частичного противоа-ритмического эффекта.
В работе использовали официнальный раствор лидокаина гидрохлорида ("1СК Полифарм", Россия — ампулы по 2 мл 2% раствора), хинидин (субстанция), третичное производное лидокаина ЛХТ-3-00 (субстанция, ВНЦ БАВ, Россия).
Вводимые дозы ЛХТ-3-00 и препаратов сравнения составили 5% от показателя острой токсичности LD50, установленного в опытах на мышах.
Результаты исследования
Контрольная серия экспериментов проведена на 27 животных. Через 18±3 мин после ОКА у 85% животных зарегистрирована ЖА, частота которой, в среднем, составила 103+34 эктопических комплексов в минуту, при общей частоте сердечной деятельности 177+14 в минуту. ЖАв большинстве случаев сохранялась на протяжении всего последующего наблюдения. В 5 случаях (23%) через 18+2 мин возникала летальная ФЖ (табл. 1.). Через 30 мин после ОКА проводили реперфузию коронарной артерии. Восстановление коронарного кровотока сопровождалось во всех случаях нарушением ритма сердечной деятельности (табл. 1.). У 12 животных (57%) возникала фибрилляция желудочков (ФЖ), в остальных же случаях констатировалась желудочковая тахикардия (ЖТ). Реперфузионные нарушения ритма сердца (НРС), в том числе и ФЖ, возникали через 3+1 сек после восстановления проходимости коронарной артерии и продолжались, в среднем, 116+24 сек, спонтанно переходя в синусовый ритм.
Лидокаин изучен в дозе 10 мг/кг (п=7). При этом ранние ишемические аритмии возникли у 5 живот -
56
"О"
Блинов Д. С. — Изучение противоаритмической активности третичного производного лидокаина
Таблица 1
Влияние ЛХТ-3-00 и препаратов сравнения на течение ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек
№ опыта Препарат Доза мг/кг Окклюзия Реперфузия
В опыте С ЖЭ (%) С ФЖ (%) В опыте С ЖЭ (%) С ФЖ (%)
1. Контроль - 22 17 (76) 5 (23) 19 19 (100) 16 (84)
2. Лидокаин 10,0 7 3 (43) 0 (0)* 7 5(71)* 5 (57)
3. Хинидин 9,0 6 3 (50) 1 (17) 6 4 (67)* 3 (50)
4. ЛХТ-3-00 8,2 6 0(0)** 0 (0)* 6 0 (0)** 0 (0)**
Примечание: * - различия, статистически достоверные при сравнении с контрольной группой при р<0,05; ** - различия, статистически достоверные при сравнении с препаратами сравнения при р<0,05 и контрольной группой при р<0,001; ЖЭ -желудочковая экстрасистолия; ФЖ - фибрилляция желудочков.
ных (78%), в среднем, через 19±6 мин после ОКА, а у 1 (14%) животного развилась ФЖ. Несмотря на то, что в представленной дозе лидокаин не показал достоверного противоаритмического эффекта, эктопическая активность на фоне его введения заметно снижалась (57±8), по сравнению с контрольной группой (р<0,05). После восстановления коронарного кровотока лидокаина гидрохлорид, введенный в дозе 10,0 мг/кг (п=6) не предупреждал развитие реперфузионных аритмий ни у одного животного. Развивавшаяся через 3±1 сек ЖТ в 33% случаев осложнялась ФЖ (р>0,05 при сравнении с контролем).
Профилактическое введение 9 мг/кг (п=6) хини-дина приводило к тому, что у 50% животных на протяжении ОКА сохранялся синусовый ритм, в остальных наблюдениях к 18-20 минутам возникали НРС, причем ФЖ отмечена у 1 животного (17%). Реканализа-ция коронарной магистрали приводила к возникновению патологической импульсации лишь у 2 животных (33%, р>0,05 при сравнении с контролем), а про-тивофибрилляторный эффект был недостоверен.
ЧЭС 100
90
80
70
60
50 "
40
30
20 "
10
0
На фоне инъекции 8,3 мг/кг ЛХТ-3-00 ни у одной из подопытных кошек не возникло НРС после лиги-рования коронарной артерии (р<0,001). Аналогичная картина сохранялась и после реперфузии миокарда (р<0,001).
На втором этапе исследования в опытах на собаках изучена купирующая способность и продолжительность противоаритмического действия ЛХТ-3-00 и препаратов сравнения.
После введения 10 мг/кг лидокаина гидрохлорида (п=6) внутривенно мы отмечали, что у 2 животных (33%) развивался полный противоаритмический эффект, причем, буквально "на конце иглы". В остальных случаях, также в процессе введения, значительно снижалась частота эктопической активности, составлявшая на 2-е сутки после перевязки коронара, в среднем, 176+24 в мин. Продолжительность полной антиаритмической активности составила не более 6 мин (рис. 1.), частичное подавление импульсации продолжалось несколько дольше и максимально составляло 17 мин.
0
2 3
Лидокаин 10 мг/кг
ЛХТ-3-00 8,2 мг/кг
5 6
А— Хинидин 10 мг/кг
Рис. 1. Динамика изменений частоты эктопических сокращений при желудочковой аритмии у собак в позднюю стадию инфаркта миокарда на фоне введения лидокаина, ЛХТ-3-00 и хинидина
Примечания: по оси абсцисс - время наблюдения, мин: 1 - исходная ЧЭС, 2 - через 1 минуту после введения соединений, 3, 4, 5, 6, 7 - через 10, 20, 40, 60 и 100 минут после введения испытуемых веществ; по оси ординат - частота эктопических сокращений (ударов в минуту), выраженная в % к исходной.
57
■Ф—
Российский кардиологический журнал № 6 (44) / 2003
Таблица 2
Противоаритмическая активность ЛХТ-3-00 и препаратов сравнения в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак
№ п/п Препарат и его доза n Характер ритма до введения препарата Время наступления ПАЭ мин, M±m Противоаритмический эффект
ЧСС M±m ЧЭС M±m Полный n (%) Частичный n (%)
1. Лидокаин 10 мг/кг 6 218±12 176±24 1 2 (33) 4 (67)
2. Хинидин 10 мг/кг 7 185±13 148±21 1 5 (71)* 2(29)*
3. ЛХТ-3-00 8,3 мг/кг 6 198±7 165±18 1 3 (50)* 3 (50)*
Примечания: ЧСС - частота сердечных сокращений (ударов в минуту), ЧЭС - частота эктопических сокращений (ударов в минуту), ПАЭ - противоаритмический эффект, п - число животных в серии; * - различия при сравнении с лидокаином достоверны при р<0,05.
Хинидин при внутривенном введении в дозе 10 мг/кг (n=10) устранял политопную ЖА и восстанавливал синусовый ритм в 71% случаев (5 собак) (табл. 2). Полный противоаритмический эффект развивался сразу же после инъекции и продолжался не более 21 минуты. Частичное угнетение аритмогенеза, имевшее место у 2 животных (29%), сохранялось 15 и 20 минут, соответственно (рис. 1).
При исследовании ЛХТ-3-00 (n=6, 8,3 мг/кг) пол-
Литература
1. Ардашев В.Н., Стеклов В.Н. Лечение нарушений сердечного ритма и проводимости// М.: "Медпрактика", 2000. - 165 с.
2. Каверина Н.В. Антиаритмические средства: итоги и перспективы // Эксп. и клинич. фармакол-1994. -№6. -С. 12-15.
3. Harris A.S. Delayed development of ventricular ectopic rhythm fol-
ное прекращение аритмии и восстановление синусового ритма мы наблюдали сразу после введения у 3 животных (50%), которое продолжалось в течение от 55 до 84 минут, соответственно (табл. 2, рис. 1).
Частичное подавление эктопической активности зарегистрировано нами у 3 собак (50%), причем ЧЭС снижалась с 148+31 в минуту до введения до 39+18 после инъекции ЛХТ-3-00. Средняя продолжительность частичной ПАА составляла 88+21 мин.
lowing experimental coronary occlusion. // Circulation Res.-1950. -Vol.1. - N6. - P.1318-1328.
Manning G.A.S., Grome R., Istcol K. et al. ReperfUsion induced ventricular fibrillation. Modification by pharmacological agents // Adv. Myocardiol.- Vol. 6. - New York, London, 1985. - P. 515-522.
Поступила 16/10-2002
58
-е-
