CC BY
0ЭОЖ: 615.212.3
АМБУЛАТОРЛЫЩ-ЕМХАНАЛЫЩ ТЭЖ1РИБЕДЕ ИБУПРОФЕНД1 ЦОЛДАНУДЫЦ ЦАУ1ПСВДШ МЕН ТИ1МД1Л1Г1
ТАЖИЕВА АЙГУЛЬ ДУЙСЕБЕКОВНА
Ощуспк ^азакстан медицина академиясы «Отбасылык медицина» кафедрасыныц ассистентi, медицина магис^
Шымкент.Дазакстан
САЙДУМАРОВ ДУМАН АХМЕД УГЛИ
Ощуспк ^азакстан медицина академиясы «Отбасыльщ медицина» кафедрасыныц дэр^ер-интерш Шымкент.Дазакстан
АМАНЖОЛ НУРСУЛТАН ЕРМЕКУЛЫ
Ощуспк ^азакстан медицина академиясы «Отбасылык медицина» кафедрасыныц дэр^ер-интерш Шымкент.Дазакстан
ХАМИТ ДУМАН Г АЛЫМЖАНУЛЫ
ОцтYCтiк ^азакстан медицина академиясы «Отбасылык медицина» кафедрасыныц дэр^ер-интерш Шымкент.Дазакстан
Т0ЛЕГЕНУЛЫ ЕРКЕБУЛАН
ОцтYCтiк ^азакстан медицина академиясы «Отбасылык медицина» кафедрасыныц дэр^ер-интерш Шымкент.Дазакстан
Аннотация - мацалада стероидты емес цабынуга царсы дэршердщ (СЕККД-соныц гшгнде ибупрофеннщ фармакокинетикасы туралы мэлгметтер келт\р1лген, оныц клиникалыц тшмдыт мен цаутЫздтн керсететт дэлелдер базасына шолу эр тYрлi санаттагы пациенттер, осы препаратты цолданудыц жаца, ыцтимал керсеткiштерi талцыланады. Ибупрофеннщ цабынуга царсы, анальгетикалыц жэне антипиретикалыц эсерлерi бар, бул жацсы тезiмдiлiкпен, жанама эсерлердщ болжамдылыгымен жэне асцынулардыц темен цаутмен Yйлеседi, оны клиникалыц тэжiрибеде кещнен цолдануга мYмкiндiк бередi. Дэршк заттар нарыгында ибупрофен эр тYрлi дэршк формаларда усынылган. Ибупрофендi ауыз арцылы цабылдау гана емес, сонымен цатар жергiлiктi жэне парентеральды цолданылады. 40 жылдан берi uбупрофендi элемнщ 80-ге жуыц елтде клиникалыц тэжiрибеде кец цолдану препараттыц тшмдыт мен цаутЫздтнщ айцын мысалы болып табылады.
Ty^h свздер: стероидты емес цабынуга царсы препараттар, ибупрофен, тшмдыт, тезiмдiлiгi, жанама эсерлерi, ибупрофеннщ фармакокинетикасы, дэршк формалары.
^asipri клиникалык тэж1рибеш эртYрлi стероидты емес кабынуга карсы препараттарды (СЕККД) колданбай усыну киын. Ежелп Греция 3,5 мыц жылдан астам уакыт бурын Гиппократ талдыц кабыгыныц сыгындысын антипиретикалык жэне анальгетиктер ретшде колданган. Кешшрек, XVII гасырда одан салицил кышкылы деп аталатын зат белшдь Соцында XIX гасырда Германияда ацетилсалицил кышкылы ендipiле басталды. Каз1рп уакытта клиникалык тэж1рибеде кеп нэрсе белгш, химиялык курылымы, мехaнизмнiц еpекшелiктеpi бойынша айырмашылыктары бар.
СЕККД мацызды физиологиялык жэне патологиялык медиаторлар болып табылатын простагландиндердщ (PG) синтезiн тежейдi. PG сиякты процестерге катысады ауырсыну, кабыну, онкогенез, остеопороз, дене температурасын реттеу (гипертермия) жэне бYЙpек кызмет жэне т. б. циклооксигеназа (ЦОГ) феpментiнiц катысуымен арахидон кышкылынан PGH2 тYзiледi , ол тромбоксан (TxA2), простациклин немесе PGI2, D2, E2 жэне F2. ЦОГ-дыц
ею непзп изоформасы белгш: ЦОГ-1 жэне ЦОГ-2. Экспериментпк жагдайларда Yшiншi изоформаны — ЦОГ З-т ЦОГ-1 нускасы ретiнде окшаулау туралы мэселе шешiлмеген кYЙiнде калып отыр . Бiрiншi изоформа (ЦОГ-1) Yнемi синтезделедi жэне эмбебап механизм бойынша жумыс iстейдi, ягни синтез кай органда немесе улпада жYрсе де. Екiншi форманыц ИЗО синт^ (ЦОГ-2) эртYрлi кабыну факторларымен (липополисахаридтер, интерлейкиндер, iсiк некрозыныц а-факторы) адам агзасыныц эртYрлi жасушаларында ынталандырылады, эндотелий, остеокласттар, синовиоциттер, моноциттер жэне макрофагтар сиякты. СЕККД -дщ негiзгi фармакодинамикалык касиеттерi — кабынуга карсы, кызуды тYсiретiн жэне ауырсынуды басатын эсерлер-ЦОГ -1 жэне ЦОГ-2 ингибирлеу аркылы камтамасыз етiледi (1 кесте). Бул СЕККД колдану аясында негiзгi жагымсыз реакцияларга байланысты ЦОГ-1 жэне ЦОГ-2 тежелуь Асказан-шек жолында ЦОГ-1 катысуымен синтезделетiн PGE2 жэне pgi2 простагландиндерi асказанныц париетальды туз кышкылы жасушаларыныц секрециясын темендету , кан агымын жаксарту жэне шырыш eндiрiсiн ынталандыру аркылы шырышты кабыктыц цитопротекторлары болып табылады. Сонымен катар, ЦОГ-1 катысуымен txa2 синтезi вазоконстриктивтi жэне проагрегант касиеттерi бар тромбоциттерде жYредi. ЦОГ-1 синтезш блоктайтын СЕККД -тер асказан мен шектщ шырышты кабыгыныц закымдалуына жэне тромбоциттер агрегациясыныц бузылуына экелуi мYмкiн. Осылайша, СЕККД асказан -шек жолдарыныц кабыну, кан кету жэне асказанныц немесе шектщ ауыр ауруларыныц даму каупiн арттырады. Мундай аскынулардыц даму каупi егде жастагы адамдарда жогары жэне дэрi-дэрмектердi колдану узактыгына байланысты емес . СЕККД классификациясы кестеде келтiрiлген. 1. СЕККД екшдершщ арасында химиялык курылымында, эсер ету ерекшелштершде жэне ЦОГ-1 жэне ЦОГ-2 ингибирлеу дэрежесшде айырмашылыктар бар. ЦОГ изоформаларын алынган СЕККД селективтшгш ЦОГ-1-дщ ЦОГ-2-ге тежелу дэрежесiне (селективтшк коэффициентi) катысты багалау . ЦОГ-2 селективт ингибиторлары — бул 5-тен жогары коэффициентi бар ККСД, жогары селективтi ингибиторлар-егер берiлген коэффициент 50-ден асса ЦОГ-2-ге катысты селективтшп жогары ККСП коксибов атауын алды[1, с265—268].
Клиникалык тэжiрибесiнде кещнен колданылатын СЕККД-д^ бiрi ибупрофен, оны 1962 жылы ¥лыбританияда с.Адамс пен Д. Николсон синтездедь Кабынуга карсы, анальгетикалык жэне антипиретикалык эсерлерi бар, олар жаксы тeзiмдiлiкпен, жанама эсерлердщ болжамдылыгымен жэне аскынулардыц даму каупiнiц темендшмен бiрге оныц клиникалык тэжiрибеде кещнен таралуына себеп болды. Химиялык курылымы бойынша ибупрофен пропион кышкылыныц туындысы, эсер ету механизмi бойынша — ЦОГ-1 жэне ЦОГ-2 селективт емес ингибиторы, кабынуга карсы лейкотриендердщ синтезше катысатын липоксигеназа . Ибупрофен - ею оптикалык сол жэне оц айналмалы изомерлердiц — S (+) жэне Я (-) энантиомерлерiнiц рацемиялык коспасы. Ибупрофеннiц клиникалык тиiмдiлiгi негiзiненS ( + ) формасыныц эсерше байланысты, бiрак R (-) изомершщ болуы ибупрофеннiц кейбiр кабынуга карсы касиеттерш тYсiндiредi [2, с81, с86-92,с98-110 ].
Ибупрофендi колданудыц уакытша мYмкiндiктерi аурулардыц патофизиологиясы саласындагы жетiстiктермен жэне осы дэршк заттардыц жаца дэршк формаларыныц дамуымен байланысты. Казiргi уакытта ДЗ нарыгында ибупрофен эртYрлi дэршк формалармен усынылган. Ибупрофаны ауыз аркылы кабылдау гана емес, сонымен катар оны гель, т1к iшек жэне парентеральды тYрiнде де колдануга болады.
Кесте 1. Стероидты емес кабынуга карсы дэршк заттардыц эсер ету механизмi.
Фосфолипаза А2
Жасуша мембранасынын Фосфолипидтерi
Арахидон к,ышк,ылы
ЦОГ-1,2 Тежеу
Простагландин абнтезЫн, кабы ну
СЕККД
Простагландин синтез^н ОНЖ
СЕККД
Ауырсынудыц тамендеу1
Кызбаннщ Тамендеу1, Анальгетикалык эффект
Ka3ipri замангы технологиялар ибупрофен ерiтiндiсi жэне ибупрофен туындылары — натрий дигидраты мен лизинаты бар жаца дэрiлiк формаларды — капсулаларды жасауга мYмкiндiк бердь Ибупрофен лизин тузыныц артыкшылыгы-бул косылыстыц еру жылдамдыгы, биожетсмдшктщ жогарылауы жэне жакын арада кан плазмасындагы максималды концентрацияныц пайда болу жылдамдыгы.
Клиникалы; тэжiрибеде модификацияланган босатылуы бар жаца дэрiлiк формалар да усынылган, ягни.эдеттеп формага катысты езгерген дэрiлiк заттыц бeлiну механизмi мен сипаты. Ибупрофеннщ Жылдам босату формасы (immediate release — IR) жэне баяу босату формасы (туракты босату — SR) сиякты формалары белгiлi[12].
Ибупрофеннщ непзп фармакокинетикалык параметрлерi, атап айтканда плазмадагы энантиомерлердщ концентрациясы немесе фармакокинетикалык ибупрофеннщ дэршк формасы мен дозасына байланысты 1шке кабылдаганда ибупрофен жогаргы жщшке iшектен тез сщедь 1шу аркылы кабылдаганда элсiз кышкыл ретiнде ибупрофеннщ биожетсмдшп орта есеппен 80% курайды. Тамактану эдетте ибупрофеннщ сщу жылдамдыгын тeмендетедi, алайда кейбiр тагамдар мен сусындар (мысалы, Coca-Cola) сщу жылдамдыгын арттыратыны кeрсетiлген. Плазмадагы немесе сарысудагы ибупрофен изомерлершщ ец жогары концентрациясына жету уакыты орта есеппен 1-2 сагатты курайды жэне ибупрофеннщ дэршк тYрiне байланысты [12, с788-805].
Кесте 2. Сщу жылдамдыгына карай ибупрофеннщ дэршк нысандарын есу реттiлiгi.
Суйык формалардан ибупрофеннщ жылдам cirçyi анальгетикалык жэне антипиретикалык эсердщ жылдамырак болуын камтамасыз етедi. R (-) туршщ 40-60%-ын iшy аркылы кабылдаганнан кейiн ибупрофен iшекте жэне бауырда S (+) тYрiне метаболизденедi. Ибупрофеннщ эрi карай биотрансформациясы 2 фазада жYредi. I - тотыгу реакцияларыныц фазасы белсендi емес карбоксил жэне фенол косылыстарыныц тYзiлyiн камтамасыз ететш микросомальды цитохром Р-450 ферменттершщ (2С9, 2С8 жэне 2С19) жYЙесiмен байланысты. Р-450 2С9 жYЙесiнiц генотиптершщ айырмашылыгы ибупрофеннщ метаболизмiндегi айырмашылыктарга, фармакокинетикалык кисык астындагы ауданныц улгаюына жэне бауыр клиренсшщ eзгерyiне экеледi . Ибупрофен метаболизмшщ II фазасы белсендi емес глюкурондык жэне таyриндiк косылыстардыц тYзiлyiн камтиды, олар кейiннен негiзiнен бYЙрек аркылы шыгарылады. Бауыр циррозына байланысты бауыр функциясыныц бузылуы ибупрофеннщ R (-) туршщ S тYрiне (+) баяу инверсиясына, сондай-ак жартылай шыгарылу кезещнщ 3-4 сагатка дейiн артуына экеледi. Ибупрофеннщ плазма альбyминдерiмен байланысу дэрежесi жогары (90-99%). Ересектерде ибyпрофендi ауыз аркылы жэне кектамыр шше кабылдаганда кыска жартылай шыгарылу кезещ шамамен 2 сагатты курайды, ол кабынуга карсы эсердi камтамасыз етедь Ибупрофеннщ антипиретикалык эсерi жYЙке жYЙесiндегi PGE2 синтезшщ тежелyiне байланысты Ибупрофен липофильдi зат болып табылады, бiрак оныц бос фракциясы гана гематоэнцефалдык бегет аркылы eтедi. Ибyпрофендi жергшкт колданганда препараттыц жYЙелi биожетiмдiлiгi шке кабылдаганда оныц 14-30%-га дейiн аздап темендейд^ ал жергiлiктi колданганнан кешн терi астындагы жэне жумсак тшдерде, соныц iшiнде булшыкеттерде жогары концентрациялар байкалады[7; 8; 9, с25-35].
ЭртYрлi санаттагы наукастарга жYргiзiлген бiркатар зерттеулер керсеткен жумсак тшдердщ жедел жаракаттары кезiнде де, созылмалы ауырсыну синдромында да iшке кабылданатын ибyпрофендi (5% гель) жэне ибyпрофендi (1200 мг/тэу.) жергшкт колданудыц тиiмдiлiгi бiрдей, ал жергшкт турлердщ тeзiмдiлiгi жаксырак. Ректальды колдану Yшiн фармакокинетикалык кисык параметрлерi препаратты пероральдi енгiзyге арналган фармакокинетикалык деректермен салыстырмалы. Ибyпрофендi тiк шек аркылы енгiзy кезiнде ti^i биоже^мдшпнщ жогары дэрежесiмен жэне плазмадагы ец жогары концентрациясыныц басталу жылдамдыгымен сипатталады. Сонымен катар, тiк iшек аймагын канмен камтамасыз ету ерекшелiктерi препараттыц бiр бeлiгi гана бауырда метаболизденетшше экеледi, бул жартылай шыгарылу кезещнщ улгаюына экеледi. Фармакокинетика кeрсеткiштерi ерлерде де, эйелдерде де, эртYрлi жас топтарында айтарлыктай ерекшеленбейдi. 2 жастан аскан балалар мен жасeспiрiмдердегi фармакокинетикалык параметрлерi ересектердегiден ерекшеленбейдi. Жалгыз ерекшелштер -
ибупрофеннщ метаболизмi ересектерге Караганда айтарлыктай темен 2 жаска дешнп балалар, бул баланьщ дене салмагына байланысты препараттыц дурыс дозалау режимш талап етедi. Жас улгаюымен жартылай шыгарылу кезещнщ аздап улгаюы байкалады, бул метаболизм мен клиренстщ жаска байланысты езгерiстерiн керсетед^ бiрак егде жастагы адамдарда ибупрофеннщ шыгарылуы айтарлыктай езгерiстерге ушырамайды [5; 6; с 968—981; 11].
Ибупрофеннщ каушаздЫ кептеген iрi клиникалык зерттеулерде дэлелдендi. Зерттеулердщ нэтижесшде рецептсiз анальгетиктердщ парацетамол жэне ибупрофеннщ тшмдшп мен тезiмдiлiгi аныкталды. Ибупрофеннщ (1200 мг-ден аз дозада) бурын каушаздш стандарты болып саналган парацетамол сиякты тезiмдi екенi жэне АС^-мен салыстырганда жагымсыз реакциялардыц айтарлыктай темен жишпн тугызатыны керсетiлдi. Асказан-iшек жолдарыныц жагымсыз реакцияларыныц жиiлiгiн салыстыру кезшде ибупрофеннщ жогары кауiпсiздiкпен сипатталатыны атап етшд^ себебi ол белсендi емес S формасымен бэсекелес, белсендi ЦОГ-1 орталыгы Yшiн R, темен белсендi энантиомердщ болуына байланысты. асказан-iшек жолдарыныц шырышты кабыгын коргауды камтамасыз ететш PGs синтезi. Сонымен катар, ибупрофеннщ кыска жартылай шыгарылу кезецi де болуы мYмкiн бул препаратты колданудыц кауiпсiздiгi бойынша артыкшылыктар бередi[3 10].
Ибупрофен уытты метаболиттер тYзбейдi, оныц кездейсок немесе эдейi артык дозалануынан кейiнгi уыттылыгы темен жэне салыстырмалы тYPде жогары емдiк керсеткiшке ие парацетамолга караганда шамамен 4 есе жогары. Рей синдромыныц дамуы, балалардагы жедел бауыр энцефалопатиясы ибупрофенге де тэн емес .
9AEBHETTEP
1. Simmons D.L. Variants of cyclooxygenase-1 and their roles in medicine. Thromb Res 2003; 110 (5—6): 265—268.
2. Rao P., Knaus E.E. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): Cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. J Pharm & Pharm Sci 2008; 11: 81s—110s.
3. Verhagen A.P., Damen L., Berger M.Y. et al. Treatment of tension type headache: paracetamol and NSAIDs work: a systematic review. Ned Tijdschr Geneeskd 2010; 154: A1924.
4. Suthisisang C., Poolsup N., Kittikulsuth W. et al. Efficacy of low- dose ibuprofen in acute mi raine treatment: systematic review and meta-analysis. Ann Pharmacother 2007; 41 (11): 1782— 1791.
5. Compend Contin Educ Dent 2011; 32 (3): 22, 24—30; quiz 31—32. Ahmad N., Grad H.A., Haas D.A. et al. The efficacy of nonopioid analgesics for postoperative dental pain: a meta-analysis. Anesth
6. Evers S., Afra J., Frese A. et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine — revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16 (9): 968—981.
7. Gomez Lumbreras A, Reese TJ, Del Fiol G, Tan MS, Butler JM, Hurwitz JT, Brown M, Kawamoto K, Thiess H, Wright M, Malone DC. Shared Decision-Making for Drug-Drug Interactions: Formative Evaluation of an Anticoagulant Drug Interaction. JMIR Form Res. 2022 Oct 19;6(10):e40018. [PMC free article] [PubMed]
8. Walsh P, Rothenberg SJ, Bang H. Safety of ibuprofen in infants younger than six months: A retrospective cohort study. PLoS One. 2018;13(6):e0199493. [PMC free article] [PubMed]
9. Cavkaytar O, du Toit G, Caimmi D. Characteristics of NSAID-induced hypersensitivity reactions in childhood. Pediatr Allergy Immunol. 2019 Feb;30(1):25-35. [PubMed]
10. Kulik A, Bykov K, Choudhry NK, Bateman BT. Non-steroidal anti-inflammatory drug administration after coronary artery bypass surgery: utilization persists despite the boxed warning. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015 Jun;24(6):647-53. [PubMed]
11. Marchlewicz A, Guzik U, Hupert-Kocurek K, Nowak A, Wilczynska S, Wojcieszynska D. Toxicity and biodegradation of ibuprofen by Bacillus thuringiensis B1(2015b). Environ Sci Pollut Res Int. 2017 Mar;24(8):7572-7584. [PMC free article] [PubMed]
12. Herndon C.M., Hutchison R.W., Berdine H.J. et al. Management of Chronic Nonmalignant Pain with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Joint Opinion Statement of the Ambulatory Care, Cardiology, and Pain and Palliative Care Practice and Research Networks of the American College of Clinical Pharmacy. Pharmacotherapy 2008; 28 (6): 788—805.
