АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ: РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

https://doi.org/10.17116/terarkh201789813-16 © Коллектив авторов 2017

Аллергический бронхолегочный аспергиллез у больных бронхиальной астмой: результаты проспективного исследования

Я.И. КОЗЛОВА, Е.В. ФРОЛОВА, Л.В. ФИЛИППОВА, А.Е. УЧЕВАТКИНА, О.В. ААК, Н.Н. КЛИМКО

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Резюме

Цель исследования. Оценка частоты микогенной сенсибилизации и развития аллергического бронхолегочного аспергил-леза (АБЛА) у больных бронхиальной астмой (БА).

Материалы и методы. Обследовали 140 больных БА — провели аллергологическое (кожные тесты с грибковыми аллергенами, уровень общего IgE, специфических IgE к грибковым аллергенам) и микологическое (микроскопия и посев респираторных биосубстратов) исследование. По показаниям выполняли компьютерную томографию органов грудной клетки. Выделили группы пациентов с АБЛА и тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией.

Результаты. Частота микогенной сенсибилизации у больных БА составила 36%, основные грибковые аллергены — Aspergillus и Alternaría. У больных БА частота развития АБЛА достигает 4%, тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией — 11%. Заключение. Представленные современные критерии диагностики помогут практикующим врачам своевременно выявить АБЛА, предупредить прогрессирование заболевания и начать противовоспалительную и специфическую антимикотиче-скую терапию.

Ключевые слова: аллергический бронхолегочный аспергиллез, бронхиальная астма, микогенная аллергия, Aspergillus spp.

Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma: Results of a prospective study

Ya.I. KOZLOVA, E.V. FROLOVA, L.V. FILIPPOVA, A.E. UCHEVATKINA, O.V. AAK, N.N. KLIMKO

I.I. Mechnikov North-Western State Medical University Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia

Aim. To estimate the frequency of fungal sensitization and the incidence of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) in asthmatic patients.

Subjects and methods. A total of 140 asthmatic patients were examined. They underwent allergologic (skin tests for fungal allergens, estimation of total and fungal allergen-specific IgE levels) and mycological (microscopy and inoculation of respiratory biosubstrates) examinations. Chest computed tomography, when indicated, was done. A group of patients with ABPA and that of patients with severe asthma and fungal sensitization were identified.

Results. The frequency of fungal sensitization in asthmatic patients was 36%; the main allergenic fungi were Aspergillus and Alternaría. The incidence of ABPA was as high as 4% in the patients with asthma and 11% in those with severe asthma and fungal sensitization.

Conclusion. The given current diagnostic criteria will assist practitioners to identify ABPA, to prevent its progression, and to initiate specific anti-inflammatory and antifungal therapy in due time.

Keywords: allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), asthma, fungal allergy, Aspergillus spp.

АБЛА — аллергический бронхолегочный аспергиллез ГКС — глюкокортикостероиды

БА — бронхиальная астма КТ — компьютерная томография

БАЛЖ — бронхоальвеолярная лаважная жидкость

Многие микроскопические грибы (микромицеты) могут вызывать грибковую или микогенную аллергию. Под этим термином понимают клинические проявления аллергических реакций, которые развиваются вследствие контакта с определенными аллергенами грибов [1, 2]. Aspergillus spp. — один из наиболее распространенных плесневых грибов, который может быть источником аллергенов как в открытом воздухе современных городов, так и внутри жилых и производственных помещений. Скопления этого микромицета в сене и компосте обусловливают разновидность такой профессиональной аллергии, как «легкое фермера» [3]. Плесневые грибы рода Aspergillus способны колонизировать дыхательные пути и вызывать постоянную аллергенную стимуляцию. У ряда

больных это может привести к развитию «тяжелой бронхиальной астмы (БА) с микогенной сенсибилизацией». Этот новый термин предложен клиницистам в 2006 г. и характеризует БА с неконтролируемым течением, сенсибилизацией к антигенам грибов, отсутствием бронхоэкта-зов и уровнем общего IgE менее 1000 МЕ/мл [4]. Впоследствии при данной форме БА показана эффективность ан-тимикотической терапии [5].

Кроме того, давно известно, что сенсибилизация к Aspergillus spp. — важный патогенетический этап в развитии такого тяжелого хронического заболевания легких, как аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). Для этого микоза органов дыхания характерны разнообразные клинические и рентгенологические проявления,

которые обычно сопровождаются рецидивирующими легочными инфильтратами, бронхоэктазами и дыхательной недостаточностью [6—8].

Истинную распространенность сенсибилизации к Aspergillus spp. /АБЛА среди пациентов с БА оценить сложно, поскольку данные крупных популяционных исследований среди населения отсутствуют. По оценкам экспертов, расчетное число больных тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией составляет 6,5 млн в мире и 231 тыс. в Российской Федерации.

Число больных АБЛА в мире достигает около 4 млн человек, а в Российской Федерации — 175 тыс. [9, 10]. Распространенность АБЛА может варьировать в зависимости от этнической принадлежности и концентрации грибковых спор в воздухе [7]. Многие исследователи связывают обострения АБЛА с воздействием окружающей среды. У больных АБЛА, как правило, отмечают плохо контролируемую БА, хрипы, кровохарканье и продуктивный кашель [11]. Кроме того, характерны небольшое повышение температуры тела, снижение массы тела, недомогание, усталость. У 31—69% больных наблюдают отделение мокроты, содержащей коричневато-черные включения [12]. При осмотре может быть выявлено осложнение АБЛА — легочная гипертензия [13]. Кроме того, некоторые пациенты, которые получают базовую противоастматическую терапию, не имеют характерных симптомов, и АБЛА не может быть установлен при обычном обследовании [14].

Ввиду особенностей клинической картины больные АБЛА обращаются за медицинской помощью к врачам разных специальностей — терапевтам, пульмонологам, аллергологам-иммунологам и др. Но, к сожалению, врачи недостаточно информированы о диагностике и лечении этого заболевания. Во многих странах, в том числе в России, АБЛА часто не распознают вовремя. В развивающихся странах, по данным A. Chakrabarti и др. (2002), в 30% случаев устанавливают неправильный диагноз туберкулеза легких. Результаты исследований D. Kirsten и D. Nowak (1993) свидетельствуют, что период между появлением первых симптомов и постановкой диагноза АБЛА может составлять до 10 лет. Международное общество микологии человека и животных (ISHAM) сформировало рабочую группу «АБЛА у больных бронхиальной астмой» для обобщения результатов современных исследований и составления руководств по диагностике и лечению этого заболевания [7]. Предложенные следующие новые диагностические критерии.

Эти критерии помогут практикующим врачам своевременно выявить АБЛА, предупредить прогрессирование заболевания и начать специфическую антимикотическую

Сведения об авторах:

Фролова Екатерина Васильевна — к.м.н., зав. НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Филиппова Лариса Вячеславовна — к.м.н., с.н.с. НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Учеваткина Александра Евгеньевна — к.м.н., с.н.с. НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина

Аак Олег Владимирович — к.х.н., в.н.с. НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Климко Николай Николаевич — д.м.н., проф., зав. каф. клинической микологии, аллергологии и иммунологии

терапию. Несмотря на 60-летний клинический опыт, данные об эпидемиологии, диагностике и оптимальном лечении больных АБЛА ограничены [6]. Многие аспекты патогенеза этого микоза в настоящее время изучены недостаточно.

Цель работы: определить частоту микогенной сенсибилизации и развития АБЛА у больных БА.

Материалы и методы

В проспективное исследование включили 140 больных БА, медиана возраста 32 года (от 5 лет до 71 года). У всех больных провели сбор анамнестических данных (первые симптомы заболевания и время их появления, динамика развития, возможный контакт с плесневыми грибами дома или на работе, наличие аллергических реакций, наследственность по атопии, предшествующая терапия и ее эффективность, и т.д.), а также оценку результатов общеклинических, лабораторных, инструментальных методов диагностики. Для выявления АБЛА всем больным БА проводили специфическое аллергологическое обследование, которое включало кожное тестирование с 6 грибковыми аллергенами: Alternaria, Aspergillus, Cladosporium, Penicillium, Rhizopus, Candida («Allergophar-ma», Германия). Методом иммуноферментного анализа определяли уровень общего IgE (ООО «Полигност», Россия) и специфических IgE (sIgE) к грибковым аллергенам (панель биотинилирован-ных аллергенов «Алкор Био», Россия) в сыворотке крови.

Микологическое исследование включало микроскопию и посев респираторных биосубстратов мокроты и бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ). При подозрении на АБЛА выполняли компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки.

Уровень контроля симптомов и степень тяжести БА определяли в соответствии с критериями «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA, 2014). Критерием микогенной сенсибилизации считали положительный результат кожных prick-тестов и/или выявление в сыворотке крови уровня специфического IgE к грибковому аллергену, соответствующего классу 1 и выше [1]. Диагноз АБЛА устанавливали на основании критериев R. Agarwal и соавт. [7].

Результаты и обсуждение

Данные многих исследований указывают на высокую частоту микогенной сенсибилизации у больных БА [1, 4, 15, 16]. Проведение кожного тестирования с антигенами грибов и выявление специфических IgE к грибковым аллергенам является первым этапом специфического аллер-гологического обследования. Кожное тестирование может быть выполнено с помощью prick-теста или внутри-кожной пробы. При доступности обоих методов prick-тест должен быть выполнен в первую очередь, и при отрицательном результате у некоторых пациентов гиперчувствительность может проявиться только при внутрикожном исследовании [7].

На основании результатов кожного тестирования и определения IgE in vitro в проведенном исследовании ми-когенную сенсибилизацию выявили у 51 (36%) обследованного больного БА.

Затем у больных БА с микогенной сенсибилизацией проанализировали уровень общего IgE, который является важным показателем для диагностики и мониторирования течения АБЛА. Выделены больные с микогенной сенсибилизацией, у которых, несмотря на проведение базисной те-

Контактная информация:

Козлова Яна Игоревна — к.м.н., доц. каф. клинической микологии, аллергологии и иммунологии; 194291 Санкт-Петербург, ул. Сантьяго-де-Куба 1/28; тел.: +7(812)303-5140; e-mail: kozlova510@ mail.ru

Диагностика аллергического бронхолегочного аспергиллеза

Новые диагностические критерии АБЛА у больных БА (R. Agarwal и соавт., 2013)

Критерии

Бронхиальная астма

Обязательные (должны присутствовать оба)

Дополнительные (должны присутствовать 2 из 3)

Положительная кожная проба или повышенный уровень специфических ^Е к A. fumigatus Уровень общего ^Е >1000 МЕ/мл* ^О к A. fumigatus в сыворотке крови Рентгенологические признаки АБЛА**

Эозинофилия в периферической крови >500 кл/мкл у пациентов, не получающих системные ГКС

Примечание. * — если пациент отвечает всем другим критериям, то уровень общего ^Е может быть менее 1000 МЕ/мл. ** — характерные для АБЛА рентгенологические признаки могут быть временные (летучие инфильтраты) и постоянные (кольцевидные и параллельные тени, бронхоэктазы, плевролегочный фиброз). ГКС — глюкокортикостероиды.

рапии БА, течение заболевания оставалось неконтролируемым, а уровень общего IgE не превышал 1000 МЕ/мл. Таким образом, тяжелую БА с микогенной сенсибилизацией определили у 16 (11%) больных. Проанализировав спектр грибковых аллергенов у больных БА, получили результаты, сопоставимые с другими работами. С угрожающей жизни, неконтролируемой БА многие ученые связывают гиперчувствительность к грибам Alternaria spp. и Aspergillus spp. [7, 16]. В проведенном исследовании основными аллергенами у больных с тяжелым течением БА также были Alternaria spp. (71%) и Aspergillus spp. (57%), у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания — Aspergillus spp. (68%) и Penicillium spp. (56%).

Кроме того, выделены больные БА с микогенной сенсибилизацией, которые имели высокий уровень общего IgE (>1000 МЕ/мл) и характерную клиническую картину заболевания. Несмотря на проведение стандартной про-тивоастматической терапии, пациенты предъявляли жалобы на приступообразный кашель с отделением желто-коричневой мокроты, одышку, субфебрильную температуру. Именно эти особенности течения заболевания могут свидетельствовать о наличии АБЛА, который должен быть подтвержден результатами дальнейшего обследования. На основании результатов микологического (посев респираторных биосубстратов) и рентгенологического обследования (КТ органов грудной клетки) 140 больных БА выявили 5 больных АБЛА в возрасте от 34 до 63 лет (медиана 38 лет). Таким образом, частота развития АБЛА у больных БА в нашем исследовании составила 4%.

У всех больных АБЛА prick-тест с A. fumigatus был положительный и в сыворотке крови выявлен sIgE к A. fu-migatus. Повышение уровня sIgE к A. fumigatus является характерным признаком АБЛА, однако в настоящее время диагностически значимый уровень этого показателя точно не определен. В проведенном исследовании уровень sIgE к A. fumigatus варьировал от 1,25 до 18 МЕ/мл. Уровень общего IgE зависит от стадии АБЛА и может колебаться в широких пределах. Во время обострения заболевания этот показатель может достигать чрезвычайно высоких значений, отражая продолжительную аллергенную стимуляцию гуморального иммунного ответа [6, 7, 8, 11, 12]. У всех больных в проведенном исследовании уста-

новлено значительное повышение уровня общего IgE от 956 до 4650 МЕ/мл.

Важным дополнительным диагностическим критерием АБЛА, доступным в повседневной практике врачам разных специальностей, является количество эозинофилов в периферической крови. И хотя выраженная эозинофилия характерна для других заболеваний, следует помнить, что у больных БА она может свидетельствовать о развитии АБ-ЛА. Количество эозинофилов в периферической крови >500 кл/мкл у пациентов, не получающих системные ГКС, должно привлечь внимание врача и послужить поводом для дальнейшего углубленного обследования. У больных АБЛА в проведенном исследовании абсолютное количество эози-нофилов колебалось от 510 до 1009 кл/мкл.

Рост грибов рода Aspergillus при посеве мокроты и БАЛЖ также является вспомогательным, но не диагностическим маркером АБЛА. Это связано с тем, что Asper-gillus spp. выявляют в биосубстратах больных и при других легочных заболеваниях в связи с широким распространением плесневых микромицетов в окружающей среде [7]. У обследованных пациентов при культуральном исследовании мокроты и/или БАЛЖ у 4 (67%) выявляли рост A. fumigatus, у 2 (33%) — A. niger.

Рентгенологические признаки являются важным диагностическим критерием АБЛА. На КТ органов грудной клетки при АБЛА обычно выявляют «летучие инфильтраты», бронхоэктазы, слизистые пробки, мозаичные изменения рисунка, центролобулярные узелки, помутнения в виде «дерева в почках» и плевролегочный фиброз [7]. В анализируемых случаях по данным КТ органов грудной клетки у 4 (67%) больных обнаружена очаговая и сегментарная инфильтрация легких, у 3 (50%) — периферические брон-хоэктазы.

Как известно, целями терапии АБЛА являются достижение контроля над БА, профилактика и лечение обострений, предупреждение развития бронхоэктазов и хронического аспергиллеза легких. В качестве противовоспалительной терапии используют системные ГКС, а для уменьшения грибковой нагрузки в дыхательных путях — антимикотические препараты [17]. Применение специфических антимикотических препаратов при АБЛА позволяет ослабить иммунный ответ в связи с уменьшением антигенной стимуляции и, таким образом, избежать или снизить потребность в ГКС [18]. Кроме того, новым направлением в лечении АБЛА и других фенотипов тяжелой БА в настоящее время является использование монокло-нальных антител к IgE [7, 19]. В нашем исследовании больным АБЛА проведен курс антимикотической терапии итраконазолом в дозе 400 мг/сут в течение 6 мес. Уровень общего IgE служит важным параметром для динамического наблюдения за пациентом. Следует помнить, что целью терапии является не нормализация уровня IgE, а его снижение на 25—50%, ассоциированное с улучшением клинико-рентгенологических данных [11]. При повторном обследовании через 24 нед у всех больных АБЛА отмечено статистически значимое снижение уровня общего IgE (p=0,04). Кроме того, установлено снижение абсолютного числа эозинофилов у 4 пациентов (до 60—350 кл/мкл) и ослабление продукции sIgE у 3 больных (1,25—18 МЕ/мл по сравнению с 1,01—14,32 МЕ/мл).

Многие исследователи связывают обострения АБЛА с воздействием окружающей среды. Поэтому очень важны

анамнестические данные, указывающие на деятельность, которая может привести к вдыханию большого количества спор Aspergillus spp. Например, садоводство, сельскохозяйственная или фермерская работа, строительно-ремонтные работы, проживание рядом с компостными ямами и уборка пыльных помещений (подвалов, чердаков, старинных книг и архивов) [2, 3, 7]. Обязательным условием эффективного лечения АБЛА наряду с рациональной фармакотерапией является проведение профилактических мероприятий. Если контакт с большим количеством плесневых грибов неизбежен, то возможно применение медицинских масок для уменьшения вдыхания спор.

В учреждениях практического здравоохранения часто отсутствует возможность специфического аллергологиче-ского обследования больных. Поэтому очень важно, чтобы врачи разных специальностей помнили о возможности развития АБЛА у больных из групп риска. Сочетание характерных анамнестических данных и терапевтически резистентной БА должны стать основанием для направления больных в специализированные микологические и

аллергологические клиники. Для постановки диагноза мы использовали критерии, предложенные R. Agarwal и соавт., 2013. Новые критерии помогут практикующим врачам своевременно выявить АБЛА и начать лечение. Адекватная противовоспалительная и антимикотическая терапия способствует предотвращению прогрессирова-ния этого тяжелого хронического заболевания легких и профилактике инвалидизации пациентов с АБЛА.

Заключение

Частота микогенной сенсибилизации у больных БА составила 36%, основные грибковые аллергены — Aspergillus и Alternaria. У больных БА частота развития АБЛА достигает 4%, тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией — 11%. Всем больным тяжелой БА показано дополнительное аллергологическое и микологическое обследование для выявления АБЛА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Knutsen AP, Bush RK, Demain JG, Denning DW, Dixit A, Fairs A, Greenberger PA, Kariuki B, Kita H, Kurup VP, Moss RB, Niven RM, Pashley CH, Slavin RG, Vijay HM, Wardlaw AJ. Fungi and allergic lower respiratory tract diseases. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:280-291. https://doi.org/10.10167j.jaci.2011.12.970

2. Аллергология. Под ред. Федосеева Г.Б. СПб.: Нордмед-Издат; 2001:98-113. [Allergologiya. Fedoseyev GB. еds. SPb: Nord-medizdat; 2001:98-113. (In Russ.)].

3. Пульмонология. Под ред. Чучалина А.Г. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. [Pul'monologiya. Chuchalin AG. еds. M.: GEOTAR Media, 2009. (In Russ.)].

4. Denning DW, Pashley C, Hartl D, Wardlaw A, Godet C, Del Giac-co S, Delhaes L, Sergejeva S. Fungal allergy in asthma—state of the art and research needs. Clinical and Translational Allergy. 2014;4:14. https://doi.org/10.1186/2045-7022-4-14

5. Denning DW, O'Driscoll BR, Powell G, Chew F, Atherton GT, Vyas A, Miles J, Morris J, Niven RM. Randomized controlled trial of oral antifungal treatment for severe asthma with fungal sen-sitization: The Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST) study. Am JRespir Crit Care Med. 2009;179:11-18. https://doi.org/10.1164/rccm.200805-7370C

6. Hogan C, Denning DW. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and related allergic syndromes. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32:682-692. https://doi.org/10.1055/s-0031-1295716

7. Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Guleria R, Moss R, Denning DW; ABPA complicating asthma ISHAM working group. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clinical & Experimental Allergy. 2013;43:850-873. https://doi.org/10.1111/cea.12141

8. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: systematic review and metaanalysis. Int J Tuberc LungDis. 2009;13:936-944.

9. Denning DW, Pleuvry A, Cole DC. Global burden ofallergic bron-chopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Med Mycol. 2013; 51(4):361-370. https://doi.org/10.3109/13693786.2012.738312

10. Климко Н.Н., Козлова Я.И., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В., Борзова Ю.В., Васильева Н.В. Распространенность тяжелых и хронических микотических заболеваний в Российской Феде-

рации по модели LIFE program. Проблемы медицинской микологии. 2014;1:3-9. [Klimko NN, Kozlova YI, Khostelidi SN, Shadrivo-va OV, Borzova YV, Vasilyeva NV. The prevalence of serious and chronic fungal diseases in Russian Federation on LIFE program mode. Problemymeditsinskoimikologii. 2014;1: 3-9. (In Russ.)].

11. Agarwal R, Chakrabarti A. Clinical manifestations and natural history of allergic bronchopulmonary aspergillosis. In: Pasqualotto AC, cds. Aspergillosis: from diagnosis to prevention. Springer. 2010:707-724.

12. Agarwal R, Gupta D, Aggarwal AN, Saxena AK, Chakrabarti A, Jindal SK. Clinical significance of hyperattenuating mucoid im-paction in allergic bronchopulmonary aspergillosis: an analysis of 155 patients. Chest. 2007;132:1183-1190. https://doi.org/10.1378/chest.07-0808

13. Agarwal R, Singh N, Gupta D. Pulmonary hypertension as a presenting manifestation of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2009;51:37-40.

14. Agarwal R, Gupta D, Aggarwal AN Behera D, Jindal SK. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: lessons from 126 patients attending a chest clinic in north India. Chest. 2006;130:442-448.

15. Fairs A, Agbetile J, Hargadon B, Bourne M, Monteiro WR, Brightling CE, Bradding P, Green RH, Mutalithas K, Desai D, Pavord ID, Wardlaw AJ, Pashley CH. IgE sensitization to Asper-gillus fumigatus is associated with reduced lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:1362-1368.

16. O'Driscoll BR, Powell G, Chew F, Niven RM, Miles JF, Vyas A, Denning DW. Comparison of skin prick tests with specific serum immunoglobulin E in the diagnosis of fungal sensitization in patients with severe asthma. Clin Exp Allergy. 2009;39:1677-1683. https://doi.org/10.1111/j.13652222.2009.03339.x

17. Moss RB. Critique of trials in allergic bronchopulmonary asper-gillosis and fungal allergy. MedMycol. 2006; 44:267-272.

18. Agarwal R. What is the current place of azoles in allergic bronchopulmonary aspergillosis and severe asthma with fungal sensitization. Expert Rev Respir Med. 2012;6:363-371. https://doi.org/10.1586/ers.12.35

19. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: новые перспективы в терапии. Терапевтический архив. 2012;84(3):5-11. [Chuchalin AG. Bronchial asthma: new prospects in therapy. Terapevticheskij arhiv. 2012; 84(3):5-11. (In Russ.)].

Поступила 01.11.16