CC BY
26УДК 616.992.282:582.282.123.4:611.24
АЛЛЕРГИЧЕСКИМ БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ В СЕВЕРО-ЗАПАДНОМ РЕГИОНЕ. КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Козлова Я.И. (доцент кафедры)*, 'Климко H.H. (зав. кафедрой), Соболев А.В. (профессор кафедры), 'Борзова Ю.В. (главный врач), Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 1Аак О.В. (в.н.с.), 1Игнатьева С.М. (зав. лаб.), 'Бурыгина Е.В. (врач), 2Степаненко Т.С. (зав. отд.), 2Филиппова Т.А. (врач), 3Орлов А.В. (зав. отд.)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; Многопрофильная больница №2; 3Детская городская больница Святой Ольги, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2015
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) - обусловленное гиперчувствительностью к Aspergillus spp. заболевание легких, которое осложняет течение бронхиальной астмы и муковисцидо-за. Частота АБЛА среди пациентов с муковисцидозом составляет 2-15%, а сенсибилизации к Aspergillus spp. - 27-41%. В связи c неспецифичностью клинических признаков выявление АБЛА при муковис-цидозе затруднено. Публикации о распространенности АБЛА у больных муковисцидозом в РФ немногочисленны.
При обследовании 44 больных муковисцидозом в возрасте от 1 до 37 лет в Северо-Западном регионе частота микогенной сенсибилизации составила 66%. Основными грибковыми аллергенами были: Candida spp. (48%), Aspergillus spp. (25%) и Alternaria spp. (25%). Развитие АБЛА отмечали у двух (5%) пациентов. В одном случае (2%) установлен диагноз «аспергиллема легкого». Больным муковисцидозом показано проведение скринингового обследования для выявления и лечения микозов органов дыхания.
Ключевые слова: аллергический бронхолегочный аспергиллез, Aspergillus spp., муковисцидоз
ALLERGIC BRONCHOPULMONARY ASPERGILLOSIS IN CYSTIC FIBROSIS PATIENTS IN NORTH-WESTERN DISTRICT. CLINICAL CASES AND REVIEW OF LITERATURE
1Kozlova Y.i. (associate professor of the chair), 1Klimko N.N. (head of the chair), 'Borzova Y.V. (head physician), 'Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 'Aak O.V. (senior scientific collaborator), 4gnateva S.M. (head of the laboratory), 'Burygina E.V. (physician), 2Stepanenko T.S. (head of the department), 2Filippova T.A. (physician), 3Orlov A.V. (head of the department) 1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Chair of Clinical Mycology, Allergology and Immunology;
* Контактное лицо: Козлова Яна Игоревна, тел.: (812) 303-51-46
2Multiprofile hospital №2; 3St. Olga Children's City Hospital, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2015
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a lung disease caused by hypersensitivity to Aspergillus spp., which complicates asthma and cystic fibrosis (CF). The frequency of sensitization to Aspergillus spp. in patients with CF is 27-41% and in ABPA - 2-15%. Identification of ABPA in CF patients is difficult due to the similarity of clinical features.
We observed 44 patients with CF from 1 to 37 years old in the NorthWestern district. Frequency of fungal sensitization in CF patients was 66%. Sensitization to Candida spp. was 48%, to Aspergillus spp. - 25% and Alternaria spp. - 25%. ABPA was diagnosed in two patients (5%). In one case developed aspergilloma of the lung. To all patients with CF is need screening for detection and adequate treatment of respiratory mycoses.
Key words: allergic bronchopulmonary aspergillosis, Aspergillus spp., cystic fibrosis
ВВЕДЕНИЕ
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) - обусловленное гиперчувствительностью к Aspergillus spp. заболевание легких, которое осложняет течение бронхиальной астмы и муковисцидоза [1-3]. Развитие АБЛА утяжеляет течение фоновой патологии и способствует прогрессированию дыхательной недостаточности. По оценкам экспертов, количество больных АБЛА в мире составляет около четырех миллионов человек, а в Российской Федерации - 175 тысяч [4, 5].
Аллергический бронхолегочный аспергиллез является дальнейшей стадией прогрессирования сенсибилизации к Aspergillus fumigatus. Микогенную сенсибилизацию многие исследователи рассматривают как первый патогенетический этап в развитии АБЛА [4, 6]. Частота микогенной сенсибилизации у больных муковисцидозом в Северо-Западном регионе не изучена, оценку распространенности АБЛА у данной категории больных не проводили.
Цель данной работы - определение частоты ми-когенной сенсибилизации и аллергического бронхо-легочного аспергиллеза у больных муковисцидозом в Северо-Западном регионе.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовали 44 больных муковисцидозом в возрасте от 1 до 37 лет (медиана - 13 лет); мужчин - 21, женщин - 23. Всем пациентам проводили аллерголо-гическое обследование, состоящее из определения уровня общего IgE (иммуноферментный анализ, «По-лигност» Россия) и специфических IgE к грибковым аллергенам в сыворотке крови. Уровни IgE, специфических к 6 грибковым аллергенам, устанавливали им-муноферментным анализом с применением панели биотинилированных аллергенов (Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, Penicillium notatum, Rhizopus nigricans, Candida albicans) производства «Алкор Био» (Санкт-Петербург).
Кожное тестирование выполняли у 15 пациентов. Использовали прик-тесты с шестью грибковыми аллергенами: A. fumigatus, A. alternata, P. notatum, C. herbarum, R. nigricans, C. albicans («Allergopharma» Германия). Всем больным определяли уровень IgG к A. fumigatus (иммуноферментный анализ). Также осуществляли микроскопию и посев респираторных субстратов (бронхоальвеолярного лаважа, мокроты). При подозрении на АБЛА выполняли компьютерную томографию органов грудной клетки.
Для выявления микогенной сенсибилизации использовали критерий, предложенный международными экспертами ISHAM [6]: положительный кожный прик-тест (>3 мм) и/или выявление в сыворотке крови уровня специфического IgE к грибковому аллергену, соответствующего классу 1 и выше (>0,35 Ед/мл). Диагноз АБЛА устанавливали на основании критериев Stevens et al (2003 г.).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Из 44 обследованных больных с муковисцидозом у 36 (82%) обнаружили смешанную форму муковисци-доза, у 34 (77%) лиц, по результатам компьютерной томографии (КТ) легких, наблюдали распространенные бронхоэктазы.
По данным различных исследователей, частота АБЛА у больных муковисцидозом варьирует от 2 до 25% [1, 2]. Основными возбудителями считают A. fumigatus [1-4, 6]. Также описаны случаи АБЛА, вызванные A. terreus (Oshima 1997; Yano S. 1999) и A. niger (Shah A. 2004). Отмечают взаимосвязь между повышенной концентрацией спор микромицетов в воздухе и обострениями АБЛА [7].
АБЛА является результатом комбинированной аллергической реакции I, III и IV типов в ответ на колонизацию дыхательных путей Aspergillus spp. В основе патогенеза АБЛА лежит запуск реагинового, иммуно-комплексного и клеточно-опосредованного механизмов аллергических реакций в ответ на неинвазивный рост Aspergillus в бронхах [6, 8].
Иммунный ответ на антигены Aspergillus у пациентов с АБЛА, как и у больных бронхиальной астмой или муковисцидозом, опосредован Th2CD4+ [6]. Одним из важных вопросов являются критерии отличия АБЛА от сенсибилизации к Aspergillus у больных, которые входят в группы риска. Ряд авторов предлагают гипотезу о генетической предрасположенности к развитию гиперчувствительности немедленного типа к антигенам Aspergillus spp. [9-14]. У таких пациентов АБЛА развивается вследствие возрастания частоты и/или активности A. fumigatus-специфических Th2CD4+ клеток. Chauhan В. и соавторы в 1997 году выявили взаимосвязь АБЛА с сублокусами HLA-DR2 и HLA-DR5.
Ключевым моментом иммунопатогенеза может быть воздействие большого количества аллергенов аспергилл на бронхоальвеолярную лимфоидную ткань (БАЛТ). Это, возможно, связано с аномальными свойствами слизи. У больных муковисцидозом в связи с мутациями гена, регулирующего трансмембранную регуляцию (CFTR), развивается множество полостей, кист, образуется большое количество вязкой мокроты и, как следствие, нарушается мукоцилиарный клиренс. Все это служит предрасполагающими факторами для колонизации дыхательных путей грибами рода Aspergillus и развития АБЛА. Протеазы A.fumigatus облегчают транспорт аллергенов через слой эпителиальных клеток, повреждая целостность эпителия и прямо взаимодействуя с поверхностными рецепторами эпителиальных клеток.
Колонизация слизистых оболочек дыхательных путей грибковыми спорами может быть компенсирована за счет эффективного функционирования клеток врожденной системы иммунитета. При низкой грибковой нагрузке элиминацию Aspergillus spp., в основ-
ном, осуществляют макрофаги и нейтрофилы [15]. В ряде случаев механизмов врожденного иммунитета оказывается недостаточно и запускается адаптивный иммунный ответ [16]. Антиген-презентирующие клетки с поверхностными маркерами HLA-DR2 или -DR5 перерабатывают грибковые аллергены и презентируют их Т-клеткам бронхоальвеолярной лимфоидной ткани (БАЛТ). Т-клеточный ответ на аллергены аспергилл сдвигается в сторону Th2CD4+-ответа, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13 и развитию воспалительного процесса [6, 8].
Для классической клинической картины АБЛА характерно наличие транзиторных или персистирую-щих инфильтратов в легких, болей в грудной клетке, бронхоэктазов, формирование легочного фиброза и дыхательной недостаточности. Заболевание обычно протекает хронически, с периодическими обострениями бронхообструктивного синдрома и/или эозино-фильной пневмонии [1, 2, 6, 8]. При обострении АБЛА у пациентов наблюдают лихорадку, свистящие хрипы, кровохарканье и продуктивный кашель с мокротой, содержащей коричневато-черные слизистые пробки [17, 18].
В 1984 году Laufer и соавторы установили, что наилучшими скриниговыми тестами для диагностики АБЛА при муковисцидозе являются кожное тестирование с антигеном и определение уровней общего IgE и специфических IgG антител. В 1996 году Hutcheson и соавт. опубликовали результаты исследования 118 больных с муковисцидозом, которое проводили в течение 12 лет. Положительные кожные тесты с A. fumigatus выявили у 42%, преципитирующие антитела - у 42%, IgE антитела к A. fumigatus - у 54%, уровень общего IgE превышал 500 МЕ/мл у 23% обследованных лиц. В настоящее время кожное тестирование и определение уровня IgE и преципитирующих антител к A. fumigatus остаются лучшими скрининговыми тестами для выявления АБЛА [6].
Диагностика АБЛА при муковисцидозе сложна и нередко может быть поздней, поскольку многие диагностические критерии пересекаются с типичными проявлениями муковисцидоза. В отличие от бронхиальной астмы, легочные инфильтраты, бронхоэктазы являются обычными проявлениями поражения легких у пациентов с муковисцидозом с или без АБЛА вследствие рецидивирующей или хронической бактериальной инфекции. Атопия, как и возникновение в ранних периодах жизни пациентов с муковисцидозом разнообразных иммунных ответов на антигены A. fumigatus, осложняет интерпретацию различных серологических показателей для диагностики АБЛА [19]. Ранняя диагностика и лечение, направленные на подавление воспалительного процесса, являются важными факторами предотвращения необратимого повреждения легочной ткани [6]. В 2003 году были предложены критерии диагностики АБЛА у больных муковисцидозом, которые эксперты-микологи используют до настоящего времени [20].
Уровень общего IgE считают важным критерием диагностики АБЛА при муковисцидозе [20] и при бронхиальной астме [6]. Но, следует учитывать, что этот показатель зависит от возраста. Предложены различные пороговые значения. В качестве диагностического критерия Stevens и соавт. (2003) рекомендуют ис-
пользовать уровень общего IgE более 500 МЕ/мл (1000 нг/мл). В нашей работе уровень общего IgE составил от 1 до 3250 МЕ/мл, у 5 (11%) пациентов он превышал 500 МЕ/мл.
Данные о частоте микогенной сенсибилизации у больных муковисцидозом варьируют в широких пределах. По результатам различных исследований, 2741% больных муковисцидозом имеют сенсибилизацию к Aspergillus spp. [1, 2]. Сложность оценки состоит в том, что иммунологические параметры меняются со временем, уровни показателей могут уменьшаться, и эти изменения могут происходить независимо от проводимого лечения. Однако в большинстве исследований показано, что лечение кортикостероидами или азола-ми ассоциировано с тенденцией к снижению уровня общего IgE и уменьшению признаков сенсибилизации к A. fumigatus. В исследовании Капранова Н.И. (1999 г.) участвовали 112 детей с муковисцидозом. Установили повышение уровня общего IgE у 40% пациентов, IgG к A. fumigatus обнаружили у 36%, IgE к A. fumigatus - у 18%, АБЛА выявили у 5,4%. В результате обследования 52 детей с муковисцидозом в Санкт-Петербурге (Старовойтова Э.В., 2000) отмечали высокий риск развития пневмомикозов у данной категории больных. Определена высокая частота сенсибилизации к Candida spp., Aspergillus spp., Pеnicillium spp., установлена корреляция со степенью тяжести муковисцидоза. Микогенную сенсибилизацию выявили у всех больных с тяжелым течением муковисцидоза, у 75% - со среднетяжелым и у 25% - с легким.
По данным нашего исследования, микогенную сенсибилизацию по положительным результатам кожных прик-тестов и/или обнаружению специфических IgE к грибковым аллергенам в сыворотке крови отмечали у 29 больных (66%), наиболее часто - к Candida spp. (48%), к Aspergillus spp. (25%) и Alternaria spp. (25%). Частота сенсибилизации к другим микромицетам составила: Rhizopus spp. - 20%, Penicillium spp. - 13%, Cladosporium spp. - 8%.
Сывороточные преципитины (IgG) против A. fumigatus выявляют у 69-90% пациентов с АБЛА [18]. Это чувствительный диагностический маркер как при муковисцидозе, так и при бронхиальной астме [6, 20]. Тем не менее, обнаружение IgG к Aspergillus spp. не является специфичным только для АБЛА, так как их высокий уровень наблюдают и при других формах аспергиллеза, особенно - при хроническом аспергил-лезе легких. Высокие титры этих антител при АБЛА с наличием фиброза плевры и персистирующих полостей могут быть показателем развития хронического аспергиллеза легких [21]. Кроме того, уровень данных антител колеблется с течением времени. В группе обследованных нами больных IgG к A. fumigatus отмечали у 10 (23%).
Увеличение частоты и тяжести бактериальных инфекций легких у пациентов с муковисцидозом, как правило, приводит к частому использованию антибиотиков, что способствует пролиферации дрожжевых микромицетов. У 50% пациентов при микроскопии респираторных субстратов выявили почкующиеся дрожжевые клетки, псевдомицелий. При культураль-ном исследовании у 62% больных получен рост C. albi-cans более 1000 КОЕ/мл. Колонизация слизистых оболочек дрожжевыми микромицетами способствовала
увеличению уровня специфических IgE к Candida в сыворотке крови. Вероятно, это стало причиной высокой частоты микогенной сенсибилизации, которую установили в группе пациентов с муковисцидозом.
Рост A. fumigatus, полученный при исследовании респираторных биосубстратов, рассматривают в качестве чувствительного диагностического маркера АБЛА, в то время как другие исследователи учитывают его только в качестве вспомогательного критерия [6]. В связи с широким распространением плесневых микро-мицетов в природе рост Aspergillus spp. наблюдают и при других заболеваниях легких. В работах Chakrabarti A., Sethi S. (2002) рост культуры получили в 39-60% случаев АБЛА в зависимости от количества исследованных образцов. Так как зарегистрирована возможная резистентность A. fumigatus к азолам [22], выделение культуры грибов и определение чувствительности к антимикотикам может быть ценным перед началом противогрибковой терапии [23]. При культуральном исследовании мокроты и бронхоальвеолярного лаважа у больных муковисцидозом Северо-Западного региона рост A. fumigatus выявили у 9 (20%), A. niger - у 2 (5%).
В научной литературе не существует единой схемы постановки диагноза АБЛА при муковисцидозе. Многие исследователи, как и мы в данной работе, используют критерии Stevens et al (2003 г). Оценка распространенности заболевания в крупномасштабных эпидемиологических исследованиях зависит от того, проводят ли центры муковисцидоза систематический скрининг пациентов на наличие АБЛА и имеют ли для этого соответствующее клинико-лабораторное оборудование. В исследовании 14 210 пациентов с муковисцидозом старше 4 лет (1993-1996 г.г.), АБЛА отмечали у 281 (2%). В Европейском эпидемиологическом регистре были собраны данные о 12447 больных с муковис-цидозом из 224 центров муковисцидоза 9 европейских стран (2000 г). Средняя распространенность АБЛА составила 7,8% с минимальным показателем (2%) в Швеции и максимальным (14%) - в Бельгии. Учитывая результаты ранее проведенных и современных исследований, распространенность АБЛА в мире среди больных муковисцидозом варьирует от 2 до 25% [1, 2]. По данным регистра больных муковисцидозом в Российской Федерации, в 2013 г. частота АБЛА составила 1,6% [24]. По данным нашего регистра больных Северо-Западного региона, АБЛА выявлен у двух человек (5%), у одной пациентки (2%) установлена аспергилле-ма S1 левого легкого. Больным с муковисцидозом, осложненным АБЛА, проведены курсы специфической антимикотической терапии.
Лечение, как и диагностика АБЛА у больных муковисцидозом, сопровождается определенными трудностями. В качестве базовой противовоспалительной терапии используют системные глюкокортикостероиды, а для уменьшения грибковой нагрузки в дыхательных путях - антимикотические препараты [25]. Глюкокорти-костероиды обладают побочными эффектами, которые имеют особое значение у пациентов с муковисцидозом и так предрасположенным к развитию диабета, остеопе-нии, а также инфекций. Кроме того, у лиц с муковисцидозом, получающих кортикостероиды до достижения полового зрелости, может возникнуть задержка роста. Антимикотическая терапия подавляет колонизацию бронхиального дерева плесневыми микромицетами,
уменьшает воспалительный ответ, ослабляет симптомы заболевания. Своевременная диагностика АБЛА, а также мониторирование пациентов с микогенной сенсибилизацией является важной задачей современной микологии. Выявление групп риска развития микотического поражения легких среди больных муковисцидозом поможет предупредить прогрессирование заболевания и начать рациональную противовоспалительную и анти-микотическую терапию.
выводы
1. В Северо-Западном регионе частота микогенной
сенсибилизации у больных муковисцидозом составила 66%.
2. Наибольшая частота микогенной сенсибилизации выявлена к дрожжевым микромицетам Candida spp. - 48%. Из плесневых микромицетов основными грибковыми аллергенами были Aspergillus spp. - 25% и Alternaria spp. - 25%.
3. Развитие АБЛА отмечали 5% пациентов с муковисцидозом. В одном случае был установлен диагноз «аспергиллема легкого».
4. Больным муковисцидозом показано проведение скринингового обследования для своевременного выявления и лечения микозов органов дыхания.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis// Chest. - 2009. - Vol. 135. - P. 805-826.
2. Moss R.B. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and Aspergillus infection in cystic fibrosis// Curr. Opin. Pulm. Med. - 2010.
- Vol. 16. - P. 598-603.
3. Hogan C., Denning D.W. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and related allergic syndromes// Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 32. - P. 682-692.
4. DenningD.W., Pleuvry A., Cole D.C. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults// Med. Mycol. - 2013. - Vol. 51. - P. 361-70.
5. Климко Н.Н., Козлова Я.И., Хостелиди С.Н. и др. Распространенность тяжелых и хронических микотических заболеваний в Российской Федерации по модели LIFE program// Проблемы медицинской микологии. - 2014. - №1. - С. 3-9.
6. Agarwal R., Chakrabarti A., Shah A., et al. For the ABPA complicating asthma ISHAM working group Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria// Clin. & Experim. Allergy. - 2013.
- Vol. 43. - P. 850-873.
7. Taniguchi H., Abo H., Miyazawa H., et al. A case of allergic bronchopulmonary aspergillosis triggered by moving house// Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. - 2005. - Vol. 43, №2. - P. 108-111.
8. Hafen G.M., Hartl D., Regamey N., et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: the hunt for a diagnostic serological marker in cystic fibrosis patients// Expert Rev. of Molec. Diagn. - 2009. - Vol. 9, №2. - P. 157-164.
9. Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: lessons learnt from genetics// Indian J. Chest Dis. Allied Sci. - 2011. - Vol. 53. - P. 137-140.
10. Knutsen A.P. Genetic and respiratory tract risk factors for aspergillosis: ABPA and asthma with fungal sensitization// Med. Mycol. - 2006. - Vol. 44. - P. 61-70.
11. Knutsen A.P., Kariuki B., Consolino J.D., Warrier M.R. IL-4 alpha chain receptor (IL-4Ralpha) polymorphisms in allergic bronchopulmonary aspergillosis// Clin. Mol. Allergy. - 2006. - Vol. 4. - P. 3.
12. Agarwal R., Khan A., Agarwal A.N., Gupta D. Link between CFTR mutations and ABPA: a systematic review and meta-analysis// Mycoses. - 2012. - Vol. 55. - P. 357-365.
13. Vicencio A.G., Chupp G.L., Tsirilakis K., et al. CHIT1 mutations: genetic risk factor for severe asthma with fungal sensitization? //Pediatrics. - 2010. - Vol. 126. - P. 982-985.
14. Muro M., Mondejar-Lopez P., Moya-Quiles M.R., et al. HLA-DRB1 and HLADQB1genes on susceptibility to and protection from allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis// Microbiol. Immunol. - 2013. - Vol. 57. - P. 193-197.
15. Park S.J., Mehrad B. Innate immunity to Aspergillus species// Clin. Microbiol. Rev. - 2009. - Vol. 22. - P. 535-51.
16. Denning D.W., Pashley C., Hartl D., et al. Fungal allergy in asthma-state of the art and research needs// Clin. Transl. Allergy. -2014. - Vol. 4. - P. 14. doi: 10.1186/2045-7022-4-14
17. Agarwal R., Chakrabarti A. Clinical manifestations and natural history of allergic bronchopulmonary aspergillosis// Springer.
- 2010. - P. 707-724.
18. Agarwal R., Gupta D., Aggarwal A.N., et al Clinical significance of hyperattenuating mucoid impaction in allergic bronchopulmonary aspergillosis: an analysis of 155 patients// Chest. - 2007. - Vol. 132. - P. 1183-1190.
19. Kraemer R., Delosea N., Ballinari P., et al. Effect of allergic bronchopulmonary aspergillosis on lung function in children with cystic fibrosis// Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174. - P. 1211-20.
20. Stevens D.A., Moss R.B., Kurup V.P., et al. Participants in the cystic fibrosis foundation consensus C. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference// Clin. Infect. Dis. - 2003. -Vol. 37. - P. 225-264.
21. Guazzelli L.S., Xavier M.O., Oliveira F.D., Severo L.C. Chronic cavitary pulmonary aspergillosis and fungal balls// Springer. -2009. - P. 585-620.
22. Denning D.W., Park S., Lass-Florl C., et al. High-frequency triazole resistance found in nonculturable Aspergillus fumigatus from lungs of patients with chronic fungal disease// Clin. Infect. Dis -2011. - Vol. 52. - P. 1123-9
23. Klaassen C.H., de Valk H.A., Curfs-Breuker I.M., Meis J.F. Novel mixed-format real-time PCR assay to detect mutations conferring resistance to triazoles in Aspergillus fumigatus and prevalence of multi-triazole resistance among clinical isolates in the Netherlands// J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - Vol. 65. - P. 901-5.
24. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2013 год. - М.: ИД «Медпрактика-М», 2015. - 64 с.
25. Moss R.B. Critique of trials in allergic bronchopulmonary aspergillosis and fungal allergy// Med. Mycol. -2006. - Vol. 44. - P. 269-272.
Поступила в редакцию журнала 24.11.2015 Рецензент: В.С. Митрофанов
