CC BY
33УДК 582.282123.4: 616.248
АЛЛЕРГИЧЕСКИМ
БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ
АСПЕРГИЛЛЕЗ: ОПИСАНИЕ
КЛИНИЧЕСКОГО
СЛУЧАЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ
ПРОСПЕКТИВНОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ
1 Козлова Я.И. (доцент кафедры)*, 2Митрофанов В.С. (зав. отд.), 1Никитин О.А. (студент), 2Аак О.В. (в.н.с.), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: 1 кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии; 2 НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2017
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) - возникающее у больных бронхиальной астмой или муковисцидозом заболевание легких, вызванное гиперчувствительностью к антигенам Aspergillus spp. АБЛА характеризуется плохо контролируемым течением фоновой патологии и развитием дыхательной недостаточности. В настоящее время врачи разных специальностей недостаточно информированы о диагностике и лечении АБЛА. Известно, что период между появлением первых симптомов и постановкой диагноза АБЛА может составлять до 10 лет. В статье представлены результаты проспективного исследования 205 больных бронхиальной астмой (БА); частота микогенной сенсибилизации составила 35,6%, основными грибковыми аллергенами были Aspergillus и Alternaria. У больных бронхиальной астмой частота развития АБЛА - 5,3%, тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией - 9,2°%. Описан клинический случай позднего установления диагноза АБЛА у пациентки 78 лет. Всем больным тяжелой бронхиальной астмой показано дополнительное аллергологическое и микологическое обследование для своевременного выявления АБЛА.
Ключевые слова: аллергический бронхолегочный аспергиллез, Aspergillus spp., бронхиальная астма
ALLERGIC
BRONCHOPULMONARY ASPERGILLOSIS: CASE REPORT AND RESULTS OF PROSPECTIVE STUDY
1Kozlova Y.I. (associate professor of the chair), 2Mitrofanov V.S. (head of the department), 1 Nikitin O.A. (student), 2 Aak O.V. (leading scientific collaborator), 1Klimko N.N. (head of the chair)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: 1Chair of Clinical Mycology, Allergy and Immunology; 2 Kashkin Research Institute of Medical Mycology, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2017
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) - caused by hypersensitivity to antigens of Aspergillus spp. lung disease in patients with asthma or cystic fibrosis. ABPA is characterized by poorly controlled asthma or cystic fibrosis and development of respiratory failure. Currently physicians of different specialties are not sufficiently informed about the methods of diagnosis and treatment of ABPA. It is known that the period between the appearance of the first symptoms and diagnosis of ABPA can be up to 10
* Контактное лицо: Козлова Яна Игоревна, тел.: (812) 303-51-46
years. The article presents the results of a prospective study of205 patients with asthma. Frequency of fungal sensitization in patients with asthma was 35,6%; the main fungal allergens were Aspergillus and Alternaria. In patients with asthma incidence of ABPA was 5,3%, severe asthma with fungal sensitization (SAFS) - 9,2%. A clinical case of the late establishment of ABPA diagnosis in a 78-year-old patient was described. For all patients with severe asthma are indicated additional allergy and mycology testing for early detection of ABPA.
Key words: allergic bronchopulmonary aspergillosis, Aspergillus spp., asthma
ВВЕДЕНИЕ
Aspergillus spp. - один из наиболее распространенных плесневых грибов в окружающей среде, который может быть источником аллергенов как в открытом воздухе современных городов, так и внутри жилых и производственных помещений. Сенсибилизация к Aspergillus spp. - важный патогенетический этап в развитии АБЛА. Это тяжелое хроническое заболевание легких осложняет течение бронхиальной астмы и му-ковисцидоза [1, 2], для которых характерны нарушения защитных механизмов слизистых оболочек дыхательных путей, в том числе дефекты мукоцилиарного клиренса и функции эпителиальных клеток [3]. Все это облегчает колонизацию дыхательных путей Aspergillus spp., что приводит к иммунному ответу по Тх2-типу к аллергенам Aspergillus, повышению уровня общего сывороточного IgE и эозинофилии. Без лечения у больных АБЛА возникают бронхоэктазы, фиброз легких и дыхательная недостаточность [4].
Больные АБЛА обращаются за медицинской помощью к врачам разных специальностей - терапевтам, пульмонологам, аллергологам-иммунологам и др. К сожалению, врачи недостаточно информированы о диагностике и лечении этого заболевания. Во многих странах, в том числе и в России, АБЛА часто не распознают вовремя. Следует помнить, что раннее выявление АБЛА в группах риска очень важно, так как это меняет терапевтическую тактику ведения этих больных и предотвращает прогрессирование развития бронхоэктазов и дыхательной недостаточности.
Цель исследования - представление клинического случая позднего выявления АБЛА, результатов проспективного исследования и анализ литературы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Мы провели проспективное исследование, в которое включили 205 больных бронхиальной астмой в возрасте от 23 до 78 лет, медиана - 32 года. Обследование пациентов состояло из сбора анамнестических данных (первые симптомы заболевания и время их появления, динамика развития, возможный контакт с плесневыми грибами дома или на работе, наличие аллергических реакций, наследственность по атопии, предшествующая терапия и ее эффективность, и т.д.), а также оценки результатов общеклинических, лабораторных, инструментальных методов диагностики. Для выявления АБЛА всем больным бронхиальной астмой проводили специфическое аллергологическое обследование, которое включало кожное тестирование с 6 грибковыми аллергенами: Alternaria, Aspergillus, Cladosporium, Penicillium, Rhizopus, Candida («Allergopharma», Германия, разрешение этического комитета СЗГМУ им. И. И. Мечникова от 24.06.2014). Методом иммунофермент-ного анализа определяли уровень общего IgE (ООО «Полигност», Россия) и специфических IgE (sIgE) к
грибковым аллергенам (панель биотинилированных аллергенов «Алкор Био», Россия) в сыворотке крови. В микологическое исследование входили микроскопия и посев мокроты и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). При подозрении на АБЛА выполняли компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки.
Уровень контроля симптомов и степень тяжести БА определяли в соответствии с критериями «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA, 2014). Критерием микогенной сенсибилизации считали положительный результат кожных prick-тестов и/или выявление в сыворотке крови уровня sIgE к грибковому аллергену, соответствующему классу 1 и выше [2]. Диагноз АБЛА устанавливали на основании критериев R. Agarwal et al., 2013 г. [1].
Полученные данные обрабатывали с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 10). Также были проанализированы данные из научной литературы в базе PubMed и www.aspergillus.org. uk. При поиске информации использовали следующие ключевые слова: allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA, bronchiectasis, Aspergillus spp.
Описание клинического случая.
В ноябре 2016 г. 78-летняя пациентка поступила в микологическую клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова с жалобами на приступы затрудненного дыхания, кашель и общую слабость.
Анамнез заболевания: считает себя больной с 2000 г., когда впервые отметила сухой кашель, слабость, повышение температуры тела до субфебрильных значений. При обследовании в отделении пульмонологии ГБ № 32 в клиническом анализе крови выявили лейкоцитоз (10-109/л), эозинофилы 18% (абс. - 1,8-109/л). На рентгенограмме - в правом легком обнаружены инфильтративные изменения. Был установлен диагноз «верхнедолевая правосторонняя пневмония» и назначен цефтриаксон 2000 мг/сутки в течение 10 дней. С тех пор больная несколько раз в год отмечала приступообразный кашель, подъемы температуры до субфебрильных значений, на рентгенограмме легких выявляли инфильтративные изменения и госпитализировали в различные стационары Санкт-Петербурга с диагнозом «пневмония». С 2014 г. при первых проявлениях заболевания пациентка самостоятельно принимала амоксиклав (амоксицилин 875 мг/клавулановая кислота 125 мг) в течение семи дней. Таким образом, в период с 2000 по 2016 гг. больная получила 18 курсов антибактериальных препаратов различных фармакологических групп, продолжительностью от 5 до 10 дней. Анализируя данные выписных эпикризов, мы обратили внимание на наличие рецидивирующей эо-зинофилии периферической крови: от 0,85 до 1,8-109/л.
Кроме того, пациентка состояла на учете в туберкулезном диспансере, в возрасте 4 лет перенесла туберкулез внутригрудных лимфатических узлов. В октябре 2016 г. была выполнена плановая КТ органов грудной клетки, заключение: при спиральной компьютерной томографии органов грудной клетки в легких слева частичное рассасывание очаговых изменений в Cax и C4. Справа - в апикальном отделе С2 сохраняются очаги на фоне усиленного легочного рисунка, на границе с С6 - нарастание очаговых изменений; в нижней доле нарастание инфильтративных изменений в
С8 с увеличением размеров ретенционных кист соответствующих ветвей В8. Увеличенных лимфоузлов не определяется. Множественные обызвествления в бронхопульмональных правых лимфоузлах. Просвет трахеи и крупных бронхов не сужен, не деформирован. Жидкость в плевральных полостях и полости перикарда не определяется (Рис. 1).
Рис. 1. КТ органов грудной полости (октябрь 2016 г.)
По данным диагностической фибробронхоскопии: правый нижнедолевой бронх обтурирован гнилостно-фибринозным образованием. Лимфангоит распространяется на устье среднедолевого бронха и дисталь-ный отдел промежуточного. Предварительное заключение: центральный рак правого нижнедолевого бронха. При цитологическом исследовании бронхоальвеолярного лаважа опухолевые элементы не обнаружены, эозинофильный детрит, кристаллы Шарко-Лейдена в большом количестве. При посевах БАЛ и мокроты ми-кобактерий туберкулеза не выявили, получен рост Aspergillus fumigatus. Таким образом, при обследовании в городском противотуберкулезном диспансере данных за неопластический процесс, активный туберкулез легких не установлено. Больная направлена в микологическую клинику для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики лечения.
Результаты обследования в микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Клинический анализ крови: лейкоциты - 10-109/л, абсолютное количество эозинофилов - 1200 кл/мкл. Кожная проба с A. fumigatus - положительная. Уровень специфических IgE к 10 ингаляционным аллергенам: Alternaria - 0,2 МЕ/мл, Aspergillus - 2,50 МЕ/мл, береза - 0,02 МЕ/мл, тимофеевка - 0,01 МЕ/мл, полынь - 0,35 МЕ/мл, собака - 0,30 МЕ/мл, кошка - 0,50 МЕ/мл, домашняя пыль - 0,03 МЕ/мл, клещ птерониссинус- 0,04 МЕ/мл, клещ фари-на - 0,40 МЕ/мл (норма < 0,35 МЕ/мл). Уровень общего IgE в сыворотке крови - 866 МЕ/мл (норма - до 100 МЕ/мл). Титр IgG к A. fumigatus 1:400 (норма < 1:100). По данным функции внешнего дыхания: ЖЕЛ в пределах нормы, умеренные нарушения бронхиальной проходимости, проба с бронхолитиком положительная.
Таким образом, у больной выявлен бронхооб-структивный синдром, подтверждена сенсибилизация к Aspergillus spp., обнаружен повышенный уровень общего IgE и повышенный титр IgG к A. fumigatus, на КТ органов грудной клетки - характерные инфильтра-тивные изменения, а также при посеве респираторных биосубстратов получен рост плесневых грибов A. fumigates. Согласно рекомендациям международной
группы экспертов ISHAM 2013 г., у пациентки есть все обязательные и все дополнительные критерии диагностики АБЛА.
Известно, что многие исследователи связывают обострения АБЛА с воздействием окружающей среды. Поэтому очень важны анамнестические данные, указывающие на деятельность, которая может привести к вдыханию большого количества спор Aspergillus spp. Например, садоводство, сельскохозяйственная или фермерская работа, строительно-ремонтные работы и уборка пыльных помещений (подвалов, чердаков, старинных книг и архивов). На основании данных анамнеза можно предположить, что фактором риска развития микогенной сенсибилизации в описанном нами клиническом случае, вероятно, стало большое количество комнатных растений.
После установления диагноза больной был назначен итраконазол в дозе 400 мг/сут., начальный курс -6 недель, после которого рекомендовано контрольное обследование (клинический анализ крови, монитори-рование уровня общего IgE в сыворотке крови). Обязательным условием эффективного лечения АБЛА, наряду с рациональной фармакотерапией, является проведение профилактических мероприятий. Пациентке даны рекомендации по устранению факторов риска развития микогенной сенсибилизации и соблюдению гипоаллергенного быта.
Анализ данных регистра.
В микологической клинике СЗГМУ им. И.И. Мечникова в Санкт-Петербурге обследовано 205 больных БА, из которых тяжелое течение установили у 65 человек (31,7%), среднюю степень тяжести - у 94 (45,9%), легкую степень - у 46 (22,4%). Микогенную сенсибилизацию выявили у 73 пациентов с БА, что составило 35,6% от общего числа обследованных. Тяжелое течение БА с микогенной сенсибилизацией определили у 19 человек (9,2%), среднюю степень тяжести - у 46 (22,4%), легкую степень - у 8 (4%). Спектр микогенной сенсибилизации у лиц с бронхиальной астмой различной степени тяжести представлен в таблице.
По результатам аллергологического обследования in vivo и in vitro у больных бронхиальной астмой с тяжелым течением основными аллергенами были Alternaria spp. (73%) и Aspergillus spp. (63%), с легким и среднетяжелым течением - Aspergillus spp. (64%) и Penicillium spp. (44%).
Таблица.
Особенности микогенной сенсибилизации больных
бронхиальной астмой различной степени тяжести
Аллергены Бронхиальная астма, тяжелое течение (n=19) Бронхиальная астма легкой и средней степени тяжести (n=54)
Aspergillus spp. 12 (63%) 34 (64%)
Penicillium spp. 9 (47%) 24 (44%)
Alternaria spp. 14 (73%) 13 (24%)
Mucor spp. 4 (21%) 11 (20%)
Cladosporium spp. 5 (26%) 10 (18%)
Rhizopus spp. 2 (10%) 5 (9%)
Далее у пациентов БА с микогенной сенсибилизацией проанализировали уровень общего ^Е, который является важным показателем для диагностики и мониторирования течения АБЛА. Были выделены больные БА с микогенной сенсибилизацией, высоким общим ^Е (>1000 МЕ/мл) и характерной клинической
картиной заболевания, которые, несмотря на проведение стандартной противоастматической терапии, предъявляли жалобы на приступообразный кашель с отделением желто-коричневой мокроты, одышку, суб-фебрильную температуру. Именно эти особенности течения заболевания могут свидетельствовать о наличии АБЛА, который должен быть подтвержден результатами дальнейшего обследования. Провели посев респираторных биосубстратов и выполнили КТ органов грудной клетки. На основании данных углубленного микологического и рентгенологического обследования выявили 11 больных АБЛА (медиана возраста- 38 лет, мужчин - 2, женщин - 9). Таким образом, частота развития АБЛА у больных БА в нашем исследовании составила 5,3%. С момента установления диагноза средняя продолжительность АБЛА у обследованных нами больных -4,7 лет.
В группе АБЛА у всех больных кожная проба с аллергеном A. fumigatus была положительная, уровни sIgE к Aspergillus spp. (Ме 4,59 (0,48 + 13,1) МЕ/мл) и общего ^Е(Ме 963 (954 + 1691) МЕ/мл) в сыворотке крови повышены.
Важным дополнительным диагностическим критерием АБЛА, доступным к исследованию в рутинной практике врачам разных специальностей, является количество эозинофилов в периферической крови [1, 2]. И, хотя выраженная эозинофилия характерна для многих других заболеваний, следует помнить, что у больных БА она может свидетельствовать о развитии АБЛА. Количество эозинофилов в периферической крови >500 кл/мкл у пациентов, не получающих системные стероиды, должно привлечь внимание врача и послужить поводом для дальнейшего углубленного обследования. В проведенном исследовании у больных АБЛА абсолютное количество эозинофилов колебалось от 0,51-109/л до 1,0-109/л.
Рост грибов рода Aspergillus при посеве мокроты и БАЛ является вспомогательным, но не диагностическим маркером АБЛА. Это связано с тем, что Aspergillus spp. выявляют в биосубстратах паицентов и при других легочных заболеваниях в связи с широким распространением плесневых микромицетов в окружающей среде [5]. Из обследованных лиц при посеве мокроты и/или БАЛ у 9 (81%) выявляли рост A. fumigatus, у 2 (18%) - A. niger. Рентгенологические признаки являются важным диагностическим критерием АБЛА. На КТ органов грудной клетки при АБЛА обычно наблюдают «летучие инфильтраты», бронхоэктазы, слизистые пробки, мозаичные изменения рисунка, центролобу-лярные узелки, помутнения в виде «дерева в почках» и плевролегочный фиброз [1, 4]. В анализируемых случаях, по данным КТ органов грудной клетки, у 6 (55%) пациентов обнаружили очаговую и сегментарную инфильтрацию легких, у 5 (45%) - бронхоэктазы. Всем больным АБЛА была назначена комплексная терапия, которая включала базовое противовоспалительное лечение БА и антимикотические препараты.
ОБСУЖДЕНИЕ
Попадая в бронхиальное дерево, конидии грибов активируют иммунный ответ и вызывают воспалительное повреждение тканей, в результате чего могут формироваться бронхоэктазы и фиброз. Клинические проявления гиперчувствительности к Aspergillus spp. у
больных с атопией могут варьировать от обострений бронхиальной астмы (БА) до развития тяжелой БА с микогенной сенсибилизацией и аллергического брон-холегочного аспергиллеза (АБЛА) [6-9].
Истинную распространенность сенсибилизации к Aspergillus spp. /АБЛА среди пациентов с бронхиальной астмой оценить сложно, поскольку данные крупных популяционных исследований среди населения отсутствуют. По оценкам экспертов, количество больных АБЛА в мире составляет около четырех миллионов человек, а в Российской Федерации - 175 тысяч [2, 10]. Распространенность АБЛА может варьировать в зависимости от этнической принадлежности и концентрации грибковых спор в воздухе. По данным Agarwal R. и соавт., которые провели мета-анализ 21 исследования, у больных БА частота сенсибилизации к Aspergillus spp. составила 28%, а развитие АБЛА - 12,9% [5]. У пациентов с муковисцидозом при аналогичном мета-анализе 64 исследований установили, что частота сенсибилизации к Aspergillus spp. в этой группе больных составляет 39,1%, а развитие АБЛА - 8,9% [11]. Данные о частоте микогенной сенсибилизации и развитии АБЛА у больных БА, полученные при анализе нашего регистра, совпадают с результатами других исследователей.
АБЛА был впервые описан K. Hinson и соавторами в 1952 г. С тех пор выявление случаев этого заболевания возрастает с каждым годом во всех странах. Для него, как правило, характерна плохо контролируемая бронхиальная астма, хрипы, кровохарканье и продуктивный кашель. Больные также могут отмечать небольшое повышение температуры тела, потерю веса, недомогание, усталость. У 31-69% пациентов наблюдают отделение мокроты, содержащей коричневато-черные включения. При физикальном осмотре может быть выявлено осложнение АБЛА - легочная гипер-тензия [1, 2, 4].
Долгое время основой для постановки диагноза АБЛА было сочетание клинических, рентгенологических и иммунологических данных в соответствии с критериями Паттерсона (Patterson R., Greenberger P.A., Radin 1982). Группа экспертов ISHAM посчитала, что данные критерии требуют пересмотра, так как они придают одинаковую важность для всех параметров, в то время как отдельные критерии являются более значимыми, чем остальные. В 2013 г. были сформулированы и предложены новые диагностические критерии с целью улучшения диагностики и оптимизации тактики ведения пациентов с АБЛА. Однако, несмотря на возрастающий интерес клиницистов к проблеме микозов органов дыхания, диагноз АБЛА часто устанавливают на поздних стадиях заболевания, когда у больного уже развились бронхоэктазы и легочный фиброз. В развивающихся странах, по данным Chakrabarti A., Sethi S. и соавторов (2002 г.), в 30% случаев ставят неправильный диагноз туберкулеза легких.
Результаты исследований Kirsten D. и Nowak D. (1993 г.) свидетельствуют, что период между появлением первых симптомов и постановкой диагноза АБЛА может составлять до 10 лет. В представленном нами клиническом случае с момента заболевания до постановки правильного диагноза прошло 16 лет, в течение которых больная необоснованно получала длительные курсы антибактериальных препаратов. Развитие АБЛА у лиц старшего возраста описано в единичных публикациях. Нами впервые представлен случай выявления АБЛА в возрасте 78 лет. Кроме того, у данной пациентки АБЛА развился без предшествующей бронхиальной астмы, что встречается достаточно редко.
В 1981 г. австралийские ученые Glancy J.J. и соавт. опубликовали данные о 42 больных АБЛА, 11 из которых не имели в анамнезе клинических признаков БА. В связи с отсутствием БА эти случаи часто ошибочно принимают за другие бронхолегочные заболевания, такие как бронхогенная карцинома или туберкулез легких [12]. Интересен случай, опубликованный в 2016 г. испанскими исследователями Moreno-Ancillo A. и соавт., о развитии АБЛА у саксофониста [13]. Больной не курил, в течение пяти лет отмечал кашель, одышку. Ошибочно был установлен диагноз «хроническая об-структивная болезнь легких с бронхоэктазами», лечение бронхолитиками и муколитиками было неэффективным. Только когда врачи обратили внимание на выраженную эозинофилию периферической крови, было проведено специфическое аллергологическое обследование. Выявлена сенсибилизация к Aspergillus spp., кроме того, сам саксофон был колонизирован грибами рода Aspergillus. Таким образом, больные с атопией, но без клинически выраженной бронхиальной астмы, при контакте с большим количеством спор плесневых грибов также могут быть группой риска развития АБЛА.
В учреждениях практического здравоохранения часто отсутствует возможность специфического ал-лергологического обследования. Поэтому очень важно, чтобы врачи разных специальностей помнили о возможности развития АБЛА и направляли больных в специализированные клиники. Своевременная диагностика АБЛА очень важна, поскольку помогает предотвратить прогрессирование этого хронического ин-валидизирующего заболевания легких и начать специфическую антимикотическую терапию.
ВЫВОДЫ
1. Частота микогенной сенсибилизации у больных бронхиальной астмой составила 35,6%, основные грибковые аллергены - Aspergillus и Alternaria.
2. У пациентов с бронхиальной астмой частота развития АБЛА - 5,3%, тяжелой бронхиальной астмы с микогенной сенсибилизацией - 9,2%.
3. Всем больным бронхиальной астмой показано дополнительное аллергологическое и микологическое обследование для своевременного выявления АБЛА.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Agarwal R.A., Chakrabarti A., Shah D., et al. For the ABPA complicating asthma ISHAM working group 2013. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria// Clinical & Experimental Allergy. - 2013. - Vol. 43. - P. 850-873.
2. DenningD.W., Pleuvry A., Cole D.C. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults// Med. Mycol. - 2013. - Vol. 51. - Р. 361-370.
3. Chaudhary N., Datta K., Askin F.B., et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator regulates epithelial cell response to Aspergillus and resultant pulmonary inflammation// J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 185. - P. 301-310.
4. Hogan C., Denning D.W. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and related allergic syndromes// Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 32. - P. 682-692.
5. Agarwal R., Aggarwal A.N., Gupta, D., Jindal S.K. Aspergillus hypersensitivity and allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with bronchial asthma: Systematic review and meta-analysis// Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2009. - Vol. 13. - P. 936-944.
6. Denning, D.W., O'Driscoll B.R., Hogaboam C.M., et al. The link between fungi and asthma: A summary of the evidence// Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 615-626.
7. Agarwal R. Severe asthma with fungal sensitization// J. Fungi - 2016. - Vol. 2. - P. 13-18.
8. Knutsen A.P., Bush R.K., Demain J.G., et al. Fungi and allergic lower respiratory tract diseases// J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129. - P. 280-291.
9. Козлова Я.И., Соболев А.В., Фролова Е.В. и др. Аллергический бронхолегочный аспергиллез у больных бронхиальной астмой// Российский аллергологический журнал. - 2015. - №2. - С. 37-46.
10. Климко Н.Н., Козлова Я.И., Хостелиди С.Н. и др. Распространенность тяжелых и хронических микотических заболеваний в Российской Федерации по модели LIFE program// Проблемы медицинской микологии. - 2014. - №1. - С. 3-9.
11. Maturu V.N., Agarwal R. Prevalence of Aspergillus sensitization and allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: Systematic review and meta-analysis// Clin. Exp. Allergy. - 2015. - Vol. 45. - P. 1765-1778.
12. Agarwal R., Aggarwal A.N., Gupta D., et al. Case report: a rare cause of miliary nodules - allergic bronchopulmonary aspergillosis// Br. J. Radiol. - 2009. - Vol. 82. - P. 151-154.
13. Moreno-Ancillo A., Gil-Adrados A.C., Pineda F. Fungal allergens in a saxophonist who had never smoked with allergic bronchopulmonary aspergillosis previously diagnosed as COPD //J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.- 2016. - Vol. 26. - P. 386-388.
Поступила в редакцию журнала 10.03.2017
Рецензент: М.А. Шевяков
