CC BY
16
А. И. Штенберг и Ю. И. Шиллингер
Алиментарный гелиотропный токсикоз (токсический гепатит с асцитом)
Из токсикологической лаборатории отдела пищевой гигиены Института питания АМН СССР
В 1938 г. Мирочник, в 1941 г. Ценнер, в 1945 г. Дубровинский и в 1946 г. мы высказали 'предположение о том, что заболевание алиментарным гелиотропным токсикозом возникает от употребления в пищу злаков {пшеницы, ячменя, проса) с примесью семян сорного растения — гелиотропа опушенноплодного (НеНо^оршт '1авюсагрит). Однако предположение это в то время было основано главным образом на материалах эпидемиологического обследования. Отсутствие экспериментальных данных, подтверждающих этиологию алиментарного гелиотропного токсикоза, а также стремление изучить патогенез этого заболевания в эксперименте на животных побудило нас провести в этом направлении ряд исследований.
Еще в 1946 г. мы поставили опыты на кошках, позднее эта работа была нами значительно расширена. В период проведения нами исследований были опубликованы работы ряда авторов показавшие, что при кормлении семенами гелиотропа кур, петухов (Ценнер, Бурксер), телят (Дубровинский), голубей (Компанцев), собак {Сахибов, Исмаилов, Ха-ннн), свиней, кроликов, морских свинок, баранов, белых мышей (Бурксер), белых крыс (Ханин) и кошек (Штенберг и Шиллингер) у животных, как сообщают авторы, возникало заболевание, подобное токсическому гепатиту с асцитом. Доказательством в пользу этого заключения служили только данные патологоанатомического и патологогистологи-чеокого исследования тканей экспериментальных животных.
При проведении эксперимента мы стремились установить не только клиническое проявление за!болевания, но и изменения в функциональном состоянии организма и в морфологии тканей.
Как мы уже сообщали (1947), кошки оказались весьма чувствительными к алкалоидам семян гелиотропа. Исходя из этого, мы решили провести1 разносторонние исследования на этих животных. Острые опыты на кошках были проведены с полученными из разных мест Средней Азии двумя разновидностями семян гелиотропа — с более крупными, коричневыми, и более мелкими, зелеными семенами.
В острых опытах кошки получали перорально ежедневно по 6 г семян гелиотропа. Обычно уже на четвертый день опыта появлялись первые симптомы заболевания: рвота, жидкий стул, понижение аппетита. Затем явления нарастали — отмечалась сонливость, мышечная слабость, шерсть становилась матовой и взъерошенной. Потеря в весе за период опыта достигала 600 г; на 5—14-й день от начала опыта кошки погибали. Количество введенных за время опыта семян гелиотропа равнялось 18—35 г (на 1 кг живого веса).
Сахибов, проводивший опыты на собаках, пришел к заключению, что животное погибает, когда общее количество вещества, введенного в организм, достигает 50—60 г на 1 кг живого веса. Из наших опытов следует, что кошки более чувствительны к гелиотропному токсикозу.
1 А. И. Штен берг и Ю. И. Шиллингер, Гигиена и санитария, № 6, 1947.
Г. В. Бурксер, Гигиена и санитария, № 6, 1947.
С. Б. Дубровинский, Советское здравоохранение, № 6, 1947.
А. Я. К а>р а сев и П. К. А г гее в, Советское здравоохранение, № 6, 1947.
М. Н. Ханин, Архив патологии, № 1, 1948.
С. М. Миленков, Архив патологии, № 1, 1948.
Н. Исмаилов, Клиническая медицина, № 6, 1948.
Н. Исмаилов, Гелиотропный токсикоз, Ташкент, 1948.
Биохимические исследования выявили серьезны© нарушения в азотистом, углеводном и пигментном обмене. В большинстве случаев в крови животных увеличивалось содержание остаточного азота и мочевины. Это обстоятельство в первый период заболевания можно объяснить резкой возбудимостью печеночной паренхимы, отвечающей на раздражение интенсивной реакцией. В тяжелых случаях, наоборот, содержание мо-чезины в крови уменьшилось (несмотря на значительное истощение кошек и, очевидно, имевший место распад белка в организме), что, по-видимому, зависит от нарушения мочевинообразовательной функции печени. Низкое содержание мочевины в крови особенно характерно для кошек № 52 и 54 (табл. 1), получавших зелены© семена гелиотропа. В крови кошек увеличилось количество билирубина, которое в некоторых случаях доходило до 5 мг% при 1 мг% у контрольных животных. В моче обнаруживался уробилин и в ряде случаев желчные пигменты и белок (до 0,033%о). Наличие желчных пигментов в моче, повидимому, связано с гиперемией печени, вызывавшей затрудненность оттока желчи по сдавленному желчному протоку (при патологоанатомическом вскрытии обнаруживался резко переполненный желчью пузырь). Наличие уробилинурии — явление патологическое, которое объясняется нарушением уробилинозадерживающей функции печени. Это вполне закономерно, так как обычно при гипербилирубинемии часто отмечается уробилин-урия. Многочисленными работами клиницистов и патологов (Кончалов-ский, Мясников, Поспелов, Канторович, Звягин, Сперанский, Эппингер и др.) установлено, что уробилину{эия является существенным признаком функциональных или анатомических нарушений печени.
Содержание гликогена в печени резко уменьшилось и доходило в некоторых случаях до 0,14—0,15%. Содержание жира в печени, наборот, значительно увеличилось и у некоторых кошек равнялось 44—56% (на сухое вещество). У контрольных кошек количество жира не превышало 5—15%.
Известно, что обеднение печени гликогеном вызывает мобилизацию жира из депо и поступление его в избыточном количестве в печень (Лейтес, Якушева) при относительно недостаточном выведении его из этого органа. Указанное обстоятельство объясняется нарушением окисления жирных кислот из-за тяжелого поражения печеночных клеток вследствие токсикоза. Жировая инфильтрация является существенным патогенетическим фактором в развитии поражения печени. Она ведет к понижению основных функций печени и при бурном развитии может привести к острой желтой атрофии; хроническое состояние жировой инфильтрации при этом заболевании может закончиться, как теперь уже доказано, атрофическим циррозом {Терехов, Миленков, Исмаилов).
На вскрытии у кошек, участвовавших в остром опыте, наблюдалось пониженное питание. Подкожножировой слой, как правило, отсутствовал. Печень в ряде случаев имела желтоглинистый цвет и дряблую консистенцию. При патогистологическом исследовании установлена картина, характерная для алиментарного гелиотропного токсикоза: в печени застойное полнокровие, расширение капилляров, скопление в них лейкоцитов и набухание эндотелия. В паренхиме печени наблюдались явления дегенерации — мутное набухание, некробиоз и значительное крупнокапельное ожирение. В головном и спинном мозгу установлены дегенерация ганглиозных клеток (пикноз, стушеванность) серого вещества и особенно задних рогов, пролиферация глиозных клеток и вакуолизация глии.
Подострые опыты были проведены на кошках с целью выявления механизма действия гелиотропа на протяжении длительного периода. Кошки ежедневно в течение 20, 30, 45 дней получали перорально по 1,5 г семян гелиотропа. Заболевание развивалось постепенно. Преобладали диспептические явления. Вес кошек прогрессивно падал.
Таблица 1. Результаты биохимических исследований крови, печени и мочи подопытных кошек
Подопытные кошки под номерами Острые опыты Опыты с содовыми вытяжками Опыты с гелио-
с коричневыми семенами гелиотропа с зелеными семенами гелиотропа из семян гелиотропа трином
Название анализа ^^^ № 26 № 31 № 32 № 52 № 54 56 № 57 № 44 № 45 № 49 № 50
Билирубин в крови в конце опыта в мг°/о............. 1,64 0,98 0,38 1,31 3,72 4,42 4,9 0,0 0,0 0,2 0,0
Мочевина в крови в конце опыта в мг°/о ............. 40,0 66,2 32,0 0,8 0,4 4,6 14,0 24,0 25,6 21,6 34,0
Остаточный азот в крови в конце опыта в мг%.......... — 61,6 45,4 39,6 16,8 37,8 51,7 26,1 14,9 54,5 50,0
Сухое вещество печени в % . . • 26,2 25,6 30,2 29,1 30,3 23,5 31,4 27,2 25,0 24,5 25,9
Гликоген печени в % ....... 0,44 0,30 0,14 0,67 0,51 0,15 0,58 0,23 0,16 0,18 0,21
Жир в сухом веществе печени в % 17,0 19,5 34,0 34,5 44,5 37,0 56,5 15,5 13,0 16,0 17,0
Общий азот печени в °/о..... 3,0 2,8 2,7 — - — — 2,9 2,9 2,5 2,2
Остаточный азот печени в мг% . . 226 259 181 , — — — 164 194 179 104
Уробилин в моче . ........ — — — Положительная реакция — — — —
Желчные пигменты в моче .... То же
Картина крови оставалась без изменений, если не считать некоторого повышения содержания сегментированных лейкоцитов. Нарушения в азотистом и пигментном обмене оказались аналогичными (табл. 2) наблюдаемым у кошек, участвовавших в остром опыте. У кошек, находившихся под опытом 30 и 45 дней, отмечено уменьшение диуреза, что связано, повидимому, с нарушением водного обмена. У некоторых кошек в конце опытного периода в моче появился белок (до 0,066%о)- Содержание гликогена в печени уменьшилось и равнялось 0,13—0,30%. У контрольных животных содержание гликогена составляло 1,8—6%. Содержание жира в печени, как и в предыдущих опытах, возросло и достигало 50—62% к сухому веществу.
При систологическом исследовании органов животных, кроме дегенеративных изменений печеночной ткани — дискомплексации клеток и балок, некробиоза и ожирения печеночных клеток, наблюдались продуктивные процессы — разрастание соединительной ткани, разделяющей печеночные дольки друг от друга. В почках наблюдался некробиоз, ожирение эпителия канальцев и мелкие кровоизлияния под капсулой. У отдельных кошек в желудке отмечена картина хронического гастрита с атрофией желез. В толстой кишке обнаруживалась деструкция либер-кюновых желез и легкий катарральный колит. В поджелудочной железе наблюдалась атрофия железистой паренхимы. В головном и спинном мозгу установлены дегенеративные изменения ганглиозных клеток и пролиферация и вакуолизация глии.
Нарушения пигментного и азотистого обмена, наблюдаемые нами у кошек, характерны для алиментарного гелиотропного токсикоза и описаны также и у больных людей.
Исмаилов и Мнушкин отмечают, что высокое содержание уробилина в кале и моче людей наблюдалось только в тяжелых случаях. В наших опытах на кошках, получавших значительные количества семян гелиотропа, в моче обнаруживалось высокое содержание уробилина. У этих кошек клиническая картина заболевания развивалась быстро и состояние было тяжелым.
По данным Исмаилова, при алиментарном гелиотропном токсикозе у людей нередко встречается гепато-ренальный синдром. Содержание белка в моче в этих случаях доходит до 0,53%0- Тот же автор указывает, что при заболевании имеет место нарушение водного баланса и ритма диуреза. У наших подопытных кошек в моче также обнаруживался белок и уменьшался диурез.
Представляло интерес изучить действие на животных алкалоидов семян гелиотропа. Мы располагали гелиотрином (из лаборатории Юну-сова, Институт химии Академии наук Узбекской ССР). С этим алкалоидом были проведены опыты на кошках. Гелиотрин при ежедневной дозе в 26 мг, вводимый перорально в виде спиртового раствора, в течение 5—11 дней вызывал гибель животных. За весь опытный период было введено от 60 до 150 мг гелиотрина на 1 кг живого веса. Клиническая, биохимическая и патогистологическая картина (табл. 1) соответствовала изменениям, наблюдаемым при непосредственном скармливании кошкам семян гелиотропа.
Большой интерес с точки зрения установления этиологии и патогенеза представляло воспроизвести данное заболевание на высокоорганизованных животных, обезьянах.
Опыты на обезьянах были проведены весной 1948 г. на Сухумской биостанции Академии медицинских наук СССР сотрудниками нашей лаборатории Шиллингер и Орловой. Для опыта были отобраны молодые самцы павиана-гамадрила в возрасте от одного года до 2 лет. За 36 опытных дней животным перорально было введено 260 г семян гелиотропа. До опыта медицинский осмотр обезьян, рентгеноскопия легких и сердца, анализ крови и мочи не выявили никаких отклонений от нормы.
Таблица 2. Результаты биохимических исследований крови и печени подопытных и контрольных кошек
Подопытные кошки под номерами На 20-дневном опыте На 30-дневном опыте На 45-дневном опыте Контролбные
Название анализа № 13 № 25 № 30 № 18 № 20 № 22 № 6 № 7 № 12 № 21 № 23 № 27
Билирубин в крови в мг%:
до опыта....... 0.1 — — о,о 0,0 — 0,0 0,0 — 0,0 0,6 0,3
в конце опыта .... 1,09 0,8 0,3 0,6 0,6 0,7 0,6 1,0 1,3 0,8 — 0,0
Мочевина в крови в мг%:
до опыта....... 13,6 — 4,2 6,4 21,6 — 3,6 4,4 — 4,6 3,6 7,3
в конце опыта .... 5,6 11,0 32,0 — 24,8 14,0 24,8 13,6 7,2 п,о 2,0 —
Остаточный азот в крови в мг%:
до опыта....... 19 — 15 36 34 — 19 22 — 28 — 26
в конце опыта .... 43 48 45 47 42 39 39 31 42 29 22 —
Сухое вещество печени в %.......... 21,2 35,4 26,2 24,8 30,1 37,2 25,9 24,4 29,0 25,5 28,3 25,8
Гликоген печени в % . . 0,25 0,39 1,02 0,60 0,25 1,16 3,67 0,28 0,19 1,79 6,04 2,66
Жир в сухом веществе печени в %....... 14,0 62,0 13,0 10,5 50,5 27,5 24,0 16,0 42,0 5,0 13,0 15,5
Общий азот печени в мг°/о 2,5 2,2 3,4 2,8 2,5 2,3 2,8 2,7 2,6 2,9 2,4 2,6
Остаточный азот печени в мг %......... 188 220 65 142 — 227 292 91 227 162 162 130
На 11 — 14-й день от начала опыта у животных начали появляться первые признаки заболевания. Обезьяны стали менее подвижны и имели скучный вид. Появился жидкий кал. Обезьяны начали терять в весе. К 20-му дню опыта появилась рвота, ухудшился аппетит. Обезьяны ежедневно-после введения гелиотропа долгое время не подходили к пище. Наблюдалась апатия, сонливость. Печень у животных при пальпации оказалась увеличенной и болезненной. Как известно, этот печеночный синдром в первом периоде является одним из главных признаков алиментарного гелиотропного токсикоза у людей. Обезьяны часто сидели в необычной позе, оттягивая задней лапой кожу на голове, что, повадимому, указывало на головную боль. К концу опытного периода состояние животных резко ухудшилось. Шерсть свалялась, уши обвисли, тургор ткани сильно понизился. Обезьяны выглядели осунувшимися, похудевшими. Потеря в весе составляла от 10 до 30% от первоначального. Обезьяны сидели, прижавшись друг к другу, и не реагировали на окрик, ходили с трудом, шаткой походкой. По окончании опыта обезьяны были убиты.
Анализ крови показал, что в конце опытного периода появился значительный лейкоцитоз (14 000—25 000) с преобладанием сегментированных нейтрофилов. В норме кровь обезьяны павиана-гамадрила отличается от крови человека лимфоцитозом и нейтропенией (Григорова и Нестурх Фридман2). Нейтрофильный гиперлейкоцитоз наблюдается и у людей при гелиотропном токсикозе и объясняется Алексеевым9 токсическим раздражением костного мозга. У обезьян отмечалось также увеличение моноцитов, что является признаком активной реакции!.
Нарушение пигментного и азотистого обмена (табл. 3) было аналогично наблюдаемому у кошек: в крови возросло содержание остаточного азота и у одной обезьяны мочевины, в моче появился уробилин. При патологоанатомическом вскрытии у обезьян было установлено общее сильное истощение, застойные явления в печени, твердой и мягкой оболочках мозга и паренхиматозное перерождение печени и надпочечников. Гистологическое исследование печени, головного и спинного мозга установило дегенеративные изменения, идентичные изменениям, наблюдавшимся у кошек. Кроме того, у одной обезьяны отмечена инфильтрация слизистой, стромы и желез желудка и толстой кишки. Подобные поражения наблюдались на секционном материале Тереховым у людей, погибших от токсического гепатита с асцитом.
Таким образом, проведенные нами экспериментальные исследования дают основание утверждать, что так называемый «токсический гепатит с асцитом» вызывается семенами сорного растения гелиотропа опушен-ноплодного. Клиническая картина заболевания у наших подопытных кошек и особенно обезьян оказалась почти аналогичной картине, наблюдаемой у людей. Отсутствие асцита у подопытных животных не является существенным, поскольку в настоящее время известно, что у больных людей процесс может не доходить до образования асцита и ограничиваться глубоким поражением печени со значительным нарушением обмена веществ.
По нашим представлениям, развитие процесса сводится к следующему: всосавшиеся из кишечника алкалоиды гелиотропа действуют на сосудистую систему и паренхиму печени. Появляются гиперемия, кровоизлияния, дегенеративные изменения, некроз, и при длительном воздействии яда развивается цирроз. Нарушается обмен веществ. Поражаются мочевинообразовательная, уробилинозадерживающая, пигмент ная и другие функции печени. В ряде случаев серьезные изменения наступают и в центральной нервной системе. Повидимому, гелиотропный
1 О. П. Григорова и М. Ф. Нестурх, Труды Московского зоопарка, т. III, 1946.
2 Л. М. Фридман, Русский журнал тропической медицины, т. VII, 1929.
• Г. А. Алексеев, Труды Ташкентского медицинского института, т. II, 1939.
Таблица 3. Результаты биохимических исследований крови, печени и мочи
обезьян
Название анализа Подопытные обезьяны Контрольная1 обезьяна «Ратник»
«Мотылек» «Граб»
до опыта в середине опыта в конце опыта до опыта в середине опыта в конце опыта
Билирубин в
крови . . . — Слабо по- Положи- — — — —
ложитель- тельная
Мочевина в ная реакция реакция
крови в мг% 17,1 28,5 45,7 15,7 17,1 17,1 18,0
Остаточный
азот в крови
в МГ°/о . . . 41,7 39,5 84,9 28,2 33,5 42,1 30,5
Сухое вещест-
во печени
в % ... . — — 27,1 — — 27,7 —
Жир в сухом
веществе пе-
чени В о/о _ _ 20,5 _ — 23,0 —
Гликоген в
печени в % _ _ 0,372 _ — 1,069 —
Уробилин в
моче . . . . — Положи- Положи- — — Положи- —
тельная тельная тельная
реакция реакция О" реакция
1 Контрольную обезьяну не умерщвляли.
яд является не только гепатотоксическим, но и нейротропным ядом. По мере развития заболевания и нарушения сосудисто-печеночного барьера в процесс вовлекается ряд жизненно важных органов — желудочно-кишечный тракт, сердце, почки, надпочечники и другие органы.
Профилактика данного заболевания должна быть направлена на проведение специальных агротехнических мероприятий по борьбе с этим сорняком на богарных полях, а также на тщательную очистку от него продовольственного зерна (пшеницы, ячменя, проса). В продовольственном зерне наличие семян гелиотропа не должно допускаться. Временно для мелкозерного проса содержание семян гелиотропа допущено в количестве не более 0,002%.
-А- -А- -й-
Л. С. Танатар
Характеристика витаминной ценности растительных продуктов Одесского района
Из кафедры общей гигиены Одесского медицинского института
Исследования растительных продуктов Одесского района, учитывая наличие в нем микроклиматических и гидрогеологических особенностей, должны выявить закономерности влияния условий выращивания на витаминную ценность растительных продуктов, а также пополнить данные о питательной ценности местной флоры.
Объектом нашего исследования были картофель и капуста.
Большую помощь в работе оказал нам Всесоюзный ордена Трудового Красного Знамени Институт селекции и генетики, дирекция которого
от
