CC BY
7Evelina LESNIC,
Catedra Pneumoftiziologie, IP USMF Nicolae Testemtfanu
Summary
Algorythm of antituberculosis treatment failure risk evaluation
R Moldova reports the highest incidence of tuberculosis (114,3/100.000) in European Regions, the lowest treatment succes rate (52,3%) and the highest treatment failure rate (2009-6,2%, 2010-19,6%, 20113,6%). Using, a study group of 201 new pulmonary TB cases with treatment failure and a control group of 105 new pulmonary TB cases cured, were evaluated risk factors for antituberculosis treatment failure and was performed an algorithm of risk estimation of treatment failure.
Keywords: tuberculosis, antituberculosis treatment failure, risk factors.
Резюме
Aлгоритм оценки риска неудачного лечения туберкулеза легких
Р. Молдова подтверждает самый высокий уровень заболеваемости туберкулезом (114,3/100.000), самый низкий уровень эффективности результата лечения (52,3%) и самый высокий уровень неудачного лечения туберкулеза легких (2009 -6,2%, 2010-19,6%, 2011 -3,6%) в Европейском Регионе. Были изучены причины неудачного лечения туберкулеза легких как факторов риска у основной группы, составленной из 201 ново-выявленных больных с неудачным лечением и соответственно у контрольной группы, составленной из 105 ново-выявленных больных с удачным лечение. Был составлен алгоритм оценки риска неудачного лечения для использования пневмофти-зиатрами.
Ключевые слова: туберкулез, неудачное лечение туберкулеза, факторы риска.
Introducere
Tuberculoza reprezintä cea mai gravä problemä de sänätäte pu-blicä, afectând populaba la vârsta de maximä activitate economicä. Obiectivele adoptate la cea de-a 44-a Adunare Mondialä privind Sänä-tatea din 1991 au fost depistarea a 70% de cazuri noi de tuberculozä prin microscopia sputei si atingerea ratei succesului terapeutic de 85% în cazurile noi. În Regiunea Europeanä, rata medie a succesului terapeutic înregistrat în 2009 a fost de 66%, cea mai mica s-a înregistrat în Moldova (<52,3%) [3, 9, 10]. De asemenea, rata esecului în R. Moldova a fost raportatä la valori peste media europeanä de 5%: în 2006 - 10,9%, 2007 - 9,2%, 2008 - 7,4%, 2009 - 6,2% si în 2010 - 19,6% [1].
Cauzele eçecului terapeutic includ mai mul{i factori, clasifica{i în: 1. factori biologici; 2. factori imunogenetici; 3. factori clinici §i terapeutici; 5. factori social-epidemiologici; 6. factori administrativi.
Factorii biologici corela{i cu e§ecul, ce {in de macroorganism, sunt: vârsta cu risc ftiziogen maxim (18-45 ani), sexul masculin, sarcina/läuzia, comorbiditä{ile [8]. Factorii biologici ce {in de microorganism: populaba micobacterianä rezistentä la preparatele antituberculoase, anumite spoligotipuri de micobacterii (Beijing, Ural) [2].
Factorii imunogenetici corela{i cu e§ecul sunt comorbiditä{ile, ce provoacä diminuarea severä a imunitä{ii mediate celular (infec{ia HIV, neoplaziile sistemului limfo-ganglionar, tratamentul cu blocanti TNF-a, diabetul zaharat) si a imunitä{ii umorale [8]. Anumite haplotipuri pre-cum: HLA-DQB1*0502, HLA-DR2 induc un risc crescut pentru esec.
Factorii clinici corela{i cu esecul {in de particularitä{ile clinico-ra-diologice si severitatea tuberculozei, dar si de complica{iile asociate. Formele severe de tuberculozä (TB diseminatä, TB fibrocavitarä), acom-paniate de complica{ii cu caracter de urgen{ä (hemoptizii, pleurezie, pneumotorax, hidropneumotorax), au risc înalt de esec terapeutic.
Factorii terapeutici corela{i cu esecul sunt: asocierea redusä si nere-gularitatea administrärii preparatelor antituberculoase, individualizarea tratamentului standard, biovalabilitatea redusä a principiilor active (da-toratä co-morbiditä{ilor si calitä{ii suboptimale), calitatea negarantatä a preparatelor [2, 11].
Factorii sociali si epidemiologici corela{i cu esecul sunt: statutul social-economic jos, statutul educa{ional incomplet, apartenen{a la grupuri sociale/etnice/religioase extreme, consumul cronic/abuziv de alcool, utilizarea drogurilor, grupurile social-epidemiologice periclitante (migran{ii, de{inu{ii, persoanele färä loc de trai, bolnavii din focare epidemice) [5].
Factorii administrativi ce influen{eazä rata eçecului includ toate nivelele de management al Programului Na{ional de Control al Tuberculozei: asigurarea nesatisfäcätoare/cu întreruperi, re{inerea si întârzierea în distribuirea medicamentelor antituberculoase, procurarea preparatelor färä garan{ia calitä{ii, transportul si pästrarea lor defectuoasä, ceea ce conferä biovalabilitate redusä, utilizarea preparatelor antituberculoase (precum rifampicina, streptomicina, fluoroquinolonele) în afec{iuni nespecifice [7].
Este tngrijorätor faptul cä majoritatea bolnavilor (90%) au mai mult de 2 factori de risc pentru esec. lar asocierea lor creste riscul mai mult decât severitatea unui singur factor de risc [6, 8]. Evaluarea factorilor de risc pentru esecul tratamentului tuberculozei este importantä înaintea imperii tratamentului, pentru a aplica mäsurile de reducere a intensitä^ii riscurilor si cresterea eficacitä^ii terapeutice.
Scopul studiului a fost evaluarea cauzelor esecului tratamentului bolnavilor de tuberculozä pulmonarä, pentru elaborarea algoritmului de estimare a riscului esecului terapeutic. Au fost formulate urmätoarele obiective: 1). studierea caracteristicilor generale, factorilor de risc sociali, economici si epidemiologic ai bolnavilor de tuberculozä pulmonarä cu esec terapeutic; 2). evaluarea particularitä^ilor de depistare, a manifestärilor clinice, a aspectelor radiologice, caracteristicilor microbiologice si particula-ritä^ilor de tratament ale bolnavilor de tuberculozä pulmonarä cu esec terapeutic; 3). elaborarea algoritmului de estimare a riscului esecului tratamentului tuberculozei.
Material si metode
t
Studiul este unul selectiv, descriptiv si retros-pectiv de tip caz-control. Au fost incluse în studiu 306 cazuri noi de tuberculozä pulmonarä, distribuite în 2 esantioane: esantionul de studiu (ES) - 201 bolnavi de TB pulmonarä, care au dezvoltat esec terapeutic, si esantionul de control (EC) - 105 bolnavi de TB pulmonarä, care au finisat cu succes tratamentul. Esec a fost considerat pacientul la care frotiul sputei la coloraba Ziehl-Neelson a fost pozitiv dupä cinci sau mai multe luni de tratament. Succes terapeutic a fost considerat bolnavul vindecat sau cu tratament încheiat. For^a de asociere epidemiologicä dintre factorul de risc si esec a fost mäsuratä prin raportul probabilitä^ilor (RP) în baza tabelului de contingen-^ä 2x2. Semnifica^ia statisticä a fost determinatä în baza testului de semnifica^ie X2(chi2). Factorul a fost considerat cu risc redus dacä s-a inclus în intervalul valoric RP=1,2-1,6; cu risc moderat - RP=1,7-2,5; cu risc mare - RP >2,5.
Rezultate si discufii
Studiul factorilor de risc ai esecului terapeutic, asocial caracteristicilor generale ale bolnavilor, a determinat predominarea nesemnificativä a bärba^ilor în esantionul de studiu (71,14% vs. 62,86%). Sexul masculin a fost evaluat prin coeficientul RP=1,457 (IÎ 95%: 0.884-2,402), apreciat cu risc redus. Conform distributiei pacien^ilor în douä grupuri de värstä -18-44 ani si peste 44 ani, am ob^inut predominarea bolnavilor din grupul de värstä de 18-44 ani, confe-rindu-i-se vârstei tinere risc redus, RP=1,321 (IÎ 95%: 0.814-2,142).
Fiecare al doilea bolnav evaluat avea studii medii complete (55,22% vs. 60,0% pacienti), totusi studiile incomplete (studiile primare si medii incomplete) au predominat in esantionul de studiu (34,16% vs.12,52%; p<0,05), fiind evaluate ca factor de risc moderat, RP=2,363 (IÍ 95%: 1.314-4,249). Matrimonial, statutul civil de persoaná solitará (celibatar, divor^at, váduv) a predominat in esantionul de studiu (67,23% vs. 38,23%; p<0,05), evaluat ca factor de risc moderat, RP=2,174 (IÍ 95%:1.011-3.089). Majoritatea bolnavilor din ambele esantioane nu erau angajati in campul de muncá (76,62% vs. 71,43%), statutul de neangajat a fost evaluat ca factor de risc redus, RP=1,311 (IÍ 95%: 0.768-2.237).
Condi^iile de via^á nesatisfácátoare (absenta domiciliului stabil, condp igienice insalubre, condp de muncá precare) au predominat in esantionul de studiu (61,19% vs. 35,25%, p<0,01), conferindu-i-se RP=2,898 (IÍ 95%: 1,774-4,73), factor de risc inalt. Viciile sociale au predominat la fel in esantionul de studiu: 48,25% bolnavi care au dezvoltat esec au fost „consumatori cronici/abuzivi de alcool" vs. 12,38% (p<0,01), RP=6,601 (IÍ 95% 3,469-12,559), deci alco-olismul a fost evaluat ca factor de risc foarte inalt. Fumátori activi au fost 81,59% vs. 64,35% (p<0,05), fumatul fiind apreciat ca factor de risc mediu, RP=1,857 (IÍ 95% 1.071-3,221).
Factorul epidemiologic al esecului terapeutic a fost contactul tuberculos (39,31% vs. 22,64%, p<0,05), apreciat ca factor de risc mediu, RP=1,72 (IÍ 95%1.163-2,543). Factori de risc medico-biolo-gici au fost considerate bolile cu risc major pentru dezvoltarea tuberculozei (infecta HIV, patologiile gastrointestinale, bolile cronice respiratorii nespe-cifice, diabetul zaharat, patologiile psihiatrice si neurologice, patologiile neoplazice si tratamentul imunomodulator). Bolile asociate au predominat in esantionul de studiu: 143 (71,14%) vs. 51 (48,71%) (p<0,05), apreciate ca factor cu risc inalt, RP=2,611 (IÍ 95%: 1.611-4.259), majoritatea celor care au dezvoltat esec fiind pluripatologici (78,57% vs. 23,63%, p<0,05).
Factorii de risc asocia^ particularitá^ilor clinice, radiologice si de tratament studua^i au fost: calea de depistare, oportunitatea depistárii, formele cli-nico-radiologice ale tuberculozei si complicarle, sensibilitatea micobacteriilor, regimurile terapeutice, reactiile adverse, aderen^a terapeuticá. Prin examenul simptomaticului (calea pasivá), au fost depista^i majoritatea bolnavilor din ambele esantioane (77,61% vs. 69,52%), cáii pasive i s-a conferit RP=1,521 (IÍ 95%. 0.893-2,586), factor cu risc redus. Durata simptomatologiei paná la adresarea la medic a fost strans corelatá cu oportunitatea depistárii.
Am stabilit câ bolnavii depis-ta{i tardiv au prédominât în esantionul de studiu (56,22% vs. 32,38%, RP=1.747 (II 85%: 1.124-2,751) (p<0,05), factor de risc moderat. Localizarea bilateralâ a tuberculozei pul-monare a prevalat în esantionul de studiu (71,10% vs. 34,29%, p<0,01), conferindu-i-se RP=6,221 ( IÎ 95%: 3.8118,148), valoare cu risc foarte înalt.
Procese extinse, cu afec-tarea a mai mult de 3 segmente pulmonare, au prevalat în esantionul de studiu (93,01% vs 55,24%, p<0,01), confe-rindu-i-se RP=6,326 (IÎ 95%: 4,564-9,058), cu valoare de risc foarte înalt. Complicarle asociate evolu^iei procesului tuberculos, la depistare, au prevalat la fel în esantionul de studiu (23,38% vs. 8,57%, p<0,05), fiind apreciate ca factor de risc înalt, RP=3,077 (IÎ 95% 1.441-5,576). Caracteristica bacteriologicâ care conferâ cel mai mare risc pentru esecul tratamentului standard cu preparate anti-tuberculoase de linia 1 este rezisten^a la aceste medicamente. Conform rezultatelor testelor de sensibilitate a culturilor, s-a stabilit predo-minarea rezisten^ei în esantionul de studiu (22,86% vs. 37,39%, p<0,05), RP=2,016 (IÎ: 95%: 1.027-3,951), apre-ciat ca factor de risc mediu. Men^ionâm faptul de mul-tidrogrezisten^â (rezisten^â la cel pu{in rifampicinâ si izoniazidâ), care s-a constatat doar în esantionul de studiu (18,96% vs. 0%).
Faza intensivâ a tratamentului, realizatâ în condp de ambulatoriu, s-a constatat la 4,47% din bolnavii esan-tionului de studiu, compa-rativ cu spitalizarea tuturor pacien^ilor din esantionul
de control in primele doua luni de tratament (p=0), conferindu-i-se tratamentului in conditii de ambulator RP=1,547 (lI 95%: 1.422-1.683), valoare cu risc redus. Tratament antituberculos individualizat au urmat 9,45% din bolnavii esantionului de studiu, comparativ cu tratamentul-standard al tuturor bolnavilor esantionului de control (p=0) , evaluat ca factor de risc redus, RP=1,58 (lI 95%: 1.447-1.726).
Reactiile adverse la tratamentul antituberculos au predominat in esantionul de studiu (11,94% vs. 0,95%, p<0,05), conferindu-i-se valoare cu risc redus, RP=1,59 (lI 95%: 1.449-1.728). Nonaderenta la regimul-standard de tratament s-a caracterizat prin neregularitatea prizei medicamentelor antituberculoase atat in faza intensiva, cat si in faza ambulatorie. S-a stabilit ca 82,59% pacienti au luat neregulat tratamentul, comparativ cu aderenta totala a bolnavilor EC (p=0), nonaderenta fiind apreciata cu risc foarte inalt, RR= 4,18 (II 95%: 3.105- 5.631).
lerarhia valorilor raportului probabilitatilor a stabilit urmatoarea ordine descendenta a factorilor de risc in functie de forta lor de asociere epidemiologica cu esecul terapeutic.
Tabelul 1
lerarhia factorilor de risc ai esecului tratamentului tuberculozei
Factor de risc Raportul probabilitatilor
Localizare bilaterala 6,221 (IÎ 95%: 3.811-8,148)
Tuberculoza extinsa 6,326 ( IÎ 95%: 4,564-9,058)
Consum cronic de alcool 6,601 (IÎ 95% 3,469-12,559)
Nonaderenta terapeutica 4,18 (IÎ 95%: 3.105- 5.631)
Complicatii 3,077 ( IÎ 95% 1.441-5,576)
Conditii de viata nesatisf. 2,898 (IÎ 95%: 1,774-4,731)
Comorbiditati 2,611 (IÎ 95%: 1.611-4.259)
Studii incomplete 2,363 (IÎ 95%: 1.314-4,249)
Persoana solitara 2,174 (IÎ 95%:1.011-3.089)
Rezistenta medicamentoasa 2,016 (IÎ: 95%: 1.027-3,951)
Fumat 1,857 (IÎ 95% 1.071-3,221)
Depistare tardiva 1.747 (II 85%: 1.124-2,751)
Reactii adverse 1,591 (IÎ 95%: 1.449-1.728)
Tratament individualizat 1,581 (IÎ 95%: 1.447-1.726)
Tratament ambulatoriu 1,547 (IÎ 95%: 1.422-1.683)
Cale pasiva de depistare 1,521 (IÎ 95%. 0.893-2,586)
Sex masculin 1,457 (IÎ 95%: 0.884-2,402)
Varsta tanara (18-44 ani) 1,321 (IÎ 95%: 0.814-2,142).
Neangajare in campul muncii 1,311 (IÎ 95%: 0.768-2.237).
Sinteza factorilor de risc ne-a permis clasarea lor conform categoriilor: factori cu risc înalt - proces tuberculos extins, localizat bilateral, cu complica^ asociate, pe fundal de comorbidity consum de alcool si nonaderen^â la tratament; factori cu risc mediu - statut civil defavorizat, studii incomplete, depistarea pe cale pasivâ si tardivâ, fumatul, tratamentul individualizat; în condi^ii de ambulatoriu, contact tuberculos, rezisten^â medicamentoasâ. Factori cu risc mic - vârsta tânârâ (18-44 ani); sexul masculin, neangajarea în câmpul de muncâ. Aceastâ ierarhie ne-a permis sâ elaborâm algoritmul de estimare a riscului esecului terapeutic. Dupâ informarea pacientului, explicare si discu^ii interactive, urmate de semnarea consim^âmântului informat, medicul-pneumoftiziolog pune întrebâri pacientului si bifeazâ râspunsurile corespunzâtoare. Completând algoritmul, sumeazâ punctele ob^inute.
Tabelul 2
Algoritmul de evaluare a riscului esecului tratamentului tuberculozei
Factor de risc Factor UC Factor de risc Factor UC
Sex Masculin 1 Depistare Oportuná 0
Feminin 0 Tardivá 1
Studii Primare/Medii incompl. 1 Localizare Bilateralá 1
Med./Spec./Superioare 0 Unilateralá 0
Statut civil Cásátorit/concubinaj 0 Extensie >3 segmente 1
Celibatar/divortat/váduv 1 1-2 segmente 0
Ocupatia Angajat 0 Complicatii Da 1
Neang./Pens./Stud./Invalid 1 Nu 0
Conditii viatá Satisfacátoare 0 Boli asociate Da 1
Nesatisfácátoare 1 Nu 0
Consumator alcool Cronic/abuziv 1 Rezistentá Da 1
Ocazional/absent 0 Nu 0
Fumátor Da 1 Tratament Standard 0
Nu 0 Individualizat 1
Narcoman Da 1 Reactii adverse Da 1
Nu 0 Nu 0
Contact TB Da 1 Aderentá Da 0
Nu 0 Nu 1
Calea depistárii Pasivá 1 DOT Da 0
Activá 0 Nu 0
Dacá suma este inclusá În intervalul 1В-22 u.c., pacientul are risc Înalt pentru esec terapeutic; 10-17 u.c. constituie un risc moderat; <10 u.c. - risc mic pentru esec.
Concluzii
1. Esecul terapeutic a predominat la bárba^i de vârstá tânárá (1В-44 ani), cu studii incomplete, neantrena^i În câmpul de muncá, cu statul matrimonial defavorizat, cu condple de via^á nesatisfácátoare si cu viciile sociale (consumatori de alcool sau/si fumátori), cu contact tuberculos, depistaÇi pe calea pasivá, tardiv, cu forme severe si extinse, cu complica^ de debut, pluripatologici. Antibiograma a determinat multidorgrezisten^á doar la bolnavii cu esec. Majoritatea pacientilor au urmat tratament stan-dardidazat, totusi tratamentul individualizat, administrat În ambulatoriu, cu reactii adverse a predominat În esantionul cu esec. Nonaderen^i la tratament au fost В2,59% din bolnavii care au dezvoltat esec, comparativ cu aderen^a completá a Întregului esantionul de control.
2. Prin evaluarea raportului probabilitá^ilor am determinat factorii cu risc Înalt pentru esec: tuberculoza extinsá, localizatá bilateral, acom-paniatá de complica^ii, evoluând pe fundal tarat de comorbiditá^i si vicii sociale, nonaderen^a terapeuticá.
3. Aprecierea riscului esecului terapeutic constituie un reper pentru instituirea másurilor de intervenue de reducere a riscului.
Bibliografie
1. Bivol S., Scutelniciuc O., Soltan V. Raport de studiu: Factorii de riscasociap cu situapile de abandon §i e§ec al tratamentului strict supravegheat al tuberculozei în Republica Moldova. Chijináu, 2009, 37 p.
2. Capcelea L. Tuberculoza §i factorii ce influenÇeazà rata de succes. În: Curier Medical, nr. 3 (327), 2012, p. В5-В7.
3. Ciobanu A. j.a. Raport de studiu: Evaluarea factorilor de risc asocia^i aderen¡ei la tratament a pacientilor cu tuberculozà multidorgrezistentà înrolaÇi în tratamentul DOTS PLUS. Chijináu, 2010, 7В p.
4. Ciobanu S., Kavtaradze M. Raport de studiu: Analiza comunà a Programului Naponal de Profi-laxie§i Combatere a Tuberculozei din Republica Moldova. Chijináu: lmprintstar, 2010, 4б p.
5. Etco C., Morojanu M., Capcelea L. Medicina Socialà. Îndrumàri metodice. Chijináu: Editura poligraficá: Medicina, 2010, 302 p.
6. Matcovschi S., Ustian A., Niko-lenko l. Tuberculoza §i sàràcia. În: Buletinul Academiei de Çtiinfe a Moldovei, nr. 2(б), 200б, p. 37-40.
7. Nalivaico N. Concep¡ia internaponalà în managemen-tul tuberculozei în condi¡iile epidemiologiei contempora-ne. În: Bul. Acad. de Çtiinfe a Moldovei, nr. 4(32), 2011, p. 20б-211.
В. Pisarenco S., Gerbâj T. Característica tuberculozei pulmo-nare la pacienpi cu divers risc de îmbolnàvire. În: Bul. Acad. de ÇtiinÇe a Moldovei, nr. 2(б), 200б, p. 40-43.
9. Manissero D. Analysis of tuberculosis treatment outcomes in the European Union and European Economic Area. ln: Euro Surveillance, 2010, v. 1В, p. 19S-199.
10. WHO. Global tuberculosis control. Epidemiology, strategy, finances. Report. Geneva, 2011, 113 p.
1 1 . WHO. Treatment of tuberculosis. Guidelines for national program. 4th ed., Geneva, 2010, p. 147.
Prezentat la 4.07.2013
Evelina Lesnic, asis. univ.,
USMF N. Testemitanu
e-mail: [email protected]
tel.: 0б9ВВ3302
